"Estamos empezando a entender cómo usar los inhibidores de mTOR"

El profesor Randall Morris fue el primero en publicar sobre los beneficios inmunosupresores de los inhibidores de mTOR. El uso de estos fármacos en trasplantes ha sido muy limitado porque se desconocían los niveles en sangre necesarios para mantener sus beneficios evitando sus efectos adversos. El experto anuncia que se sabrá en los próximos dos años.

María Sánchez-Monge | 21/03/2012 00:00

Randall Morris considera que se necesitan test para medir la actividad del sistema inmune. (Mauricio Skrycky)

El descubrimiento que hizo el equipo de Randall Morris en los años 90 estaba llamado a revolucionar la inmunosupresión en los pacientes trasplantados pero, finalmente, tuvo un mayor impacto en cardiología. Este profesor emérito de Cirugía Cardiotorácica en la Universidad de Stanford (Estados Unidos) comprobó que la rapamicina (sirolimus) evitaba el rechazo crónico en monos a los que se les había realizado un trasplante de aorta. El fármaco, además de inhibir el sistema inmune, evitaba la estenosis de los vasos sanguíneos que, con el tiempo, acaba causando el fracaso del injerto.
Más de quince años después, los inhibidores de mTOR (en inglés, diana de rapamicina en mamíferos) siguen considerándose una familia terapéutica novedosa porque muchas de sus propiedades todavía son un misterio.

Randall Morris ha participado en la séptima edición del ISP (Inhibidores de la Señal de Proliferación) Forum, organizado por la compañía Novartis en Madrid. "Todavía estamos empezando a entender cómo utilizar los inhibidores de mTOR", ha declarado. "Estos fármacos son totalmente diferentes al resto de los inmunosupresores, pero esto no se tuvo en cuenta al hacer los primeros ensayos clínicos. Los utilizábamos de la misma forma que los otros fármacos para evitar el rechazo, y eso no era una buena idea", ha puntualizado.

Estos fármacos se han utilizado muchísimo más para prevenir la reestenosis de las arterias coronarias que en el área de los trasplantes

Pronto quedó patente que los inhibidores de mTOR, además de evitar que el sistema inmune del paciente rechace el injerto, también ofrecían otros beneficios terapéuticos para el receptor del órgano. Básicamente, se vio que tenían efectos anticancerígenos y antivirales, así como propiedades terapéuticas sobre los vasos sanguíneos.

Efectos adversos

Pero, tal y como señala el investigador, "todo tiene un precio". Los nuevos fármacos también presentaban efectos secundarios que han hecho que "sean muy difíciles de utilizar porque está llevando muchos años determinar qué nivel en sangre es el más adecuado para conseguir un efecto antirrechazo con los mejores efectos sobre el receptor y los menores efectos secundarios posibles".
Randall ha avanzado que, gracias a los esfuerzos realizados en los últimos años, ese nivel ideal está casi al alcance de la mano. "Hay varios estudios en marcha y en los dos próximos años sabremos cómo usar estos fármacos de la mejor forma posible", ha anunciado.

Uno de los problemas que planteaban estos productos es que, debido a su efecto antiproliferativo, una alta concentración en sangre impedía la correcta cicatrización de la incisión quirúrgica. Esta característica, que limitaba su uso en trasplantes, ha hecho que los inhibidores de mTOR sean usados para prevenir la reestenosis en las arterias coronarias. "Por esta razón, se han utilizado muchísimo más para prevenir la restenosis que en trasplantes", según Morris.

También se ha observado que, cuando alcanzan niveles elevados en sangre, pueden producir anemia, úlceras en la boca, dolor óseo y toxicidad renal en pacientes con problemas renales previos. En todo caso, estos medicamentos carecen de la nefrotoxicidad de los anticalcineurínicos.

Hace 20 años no sabíamos que hay dos complejos distintos, mTOR 1 y mTOR 2, que interaccionan con muchas otras moléculas

El profesor de la Universidad de Stanford ha recalcado uno de los efectos beneficiosos más notables de esta familia farmacológica: "las bases de datos de pacientes trasplantados muestran que, en comparación con los que han sido tratados con inmunosupresores convencionales, entre los pacientes que han recibido inhibidores de mTOR se registran muchos menos casos de cáncer".
Actualmente se usan frente al rechazo agudo en trasplantados renales y hepáticos. En corazón se emplean tanto para evitar el rechazo agudo como el crónico. Asimismo, cada vez hay más evidencias de sus potenciales beneficios en otros ámbitos terapéuticos, especialmente en oncología. "Hace veinte años teníamos muy pocos datos sobre su funcionamiento. Sólo conocíamos algunas partes. Ahora sabemos mucho más. Entre otras cosas, que hay dos complejos, el mTOR 1 y el mTOR 2, y estos complejos interaccionan con muchas otras moléculas", ha resumido Morris.

Próximos retos
Desde que este médico decidiera, en torno a 1969, dedicar su carrera profesional a un campo que aúna la cirugía y la inmunología, se han producido numerosos avances farmacológicos. Aun así, Morris cree que todavía queda la mayor parte del camino por recorrer. "Necesitamos fármacos inmunosupresores que sean todavía más efectivos, sobre todo a largo plazo, y con pocos efectos secundarios", ha indicado.

También se precisan, en su opinión, mejores métodos diagnósticos para saber, por ejemplo, cuándo se está produciendo un rechazo renal. "Actualmente, para cuando se detecta, el 60 por ciento del riñón ya ha dejado de funcionar".

Finalmente, ha comentado la conveniencia de hacer hincapié en el desarrollo de herramientas para conocer el efecto exacto de los inmunosupresores. "Administramos los fármacos, pero no podemos medir exactamente cómo están actuando. Esto hace que no estemos siendo proactivos, sino reactivos", ha recalcado. De ahí que considere especialmente deseable la obtención de test que midan la actividad del sistema inmune. De esa manera se podrán ajustar mejor las dosis a los niveles de fármaco en sangre que sean precisos en cada caso concreto.

"LOS ESTUDIOS DE QUIMERISMO SON ENGAÑOSOS"

Randall Morris considera que la mejor prueba de que aún queda mucho por hacer en materia de trasplantes es que, aunque los resultados al cabo de un año han mejorado de forma espectacular, "la tasa de muerte a los cinco años no es mejor que la de los pacientes diagnosticados de cáncer de mama, colon, ovario o melanoma". La principal razón, ha apuntado, son las enfermedades de base de los afectados, principalmente las patologías cardiovasculares. Por eso, este experto insiste, sobre todo, en la prevención. A largo plazo, cree que el desarrollo de órganos a partir de las células del propio paciente puede ser factible, sobre todo en el caso del hígado. "En corazón y riñón será mucho más difícil", ha resaltado. En cuanto a la posibilidad de lograr la tolerancia mediante quimerismo, ha señalado que las investigaciones al respecto constituyen "los estudios más engañosos y desafortunados en este campo". En este sentido, ha sido rotundo: "No creo que se vaya a conseguir la tolerancia en todos los trasplantes".