Desarrollan una estrategia que detiene una forma agresiva y mortal de leucemia

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19/12/2013 - E.P.

Esta estrategia resulta de gran utilidad en el estudio de moléculas de bloqueo de los microARN para el tratamiento de la leucemia mielógena aguda

Investigadores han desarrollado, gracias a la información genética inicialmente descubierta en estudios de la mosca de la fruta, una estrategia terapéutica única que detiene una forma agresiva y mortal de leucemia en modelos experimentales de la enfermedad. Los resultados de su investigación, dirigida por científicos del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati, en Estados Unidos, aparecen publicados en Journal of Clinical Investigation

"Hemos demostrado por primera vez en modelos experimentales trasplantados con leucemia mielógena aguda (LMA) humana el potencial terapéutico de la focalización microARN para mejorar significativamente las terapias actuales", dijo H. Leighton Grimes, investigador principal y científico en las divisiones de Inmunobiología y Hematología Experimental/Biología del Cáncer en el Hospital de Niños de Cincinnati.

"Este trabajo proporciona una prueba de avance en el concepto de las terapias de ARN capaces de bloquear los microARN que desencadenan recaída de LMA", agrega. Alrededor del 70 por ciento de las personas con LMA responden inicialmente a la quimioterapia estándar, pero, desafortunadamente, las tasas de supervivencia de cinco años varían entre un 15 y un 70 por ciento, dependiendo del subtipo de LMA.

Grimes y su equipo de investigación se centran en nuevo enfoque terapéutico que podrían aumentar los tratamientos existentes. Un objetivo importante es ayudar a aumentar el número de pacientes con recaída de LMA agresivo que son elegibles para un trasplante de médula ósea, ya que en la actualidad el trasplante de médula ósea es la única terapia para la recaída de LMA, pero muchos pacientes no responde suficientemente bien a la quimioterapia para luego realizar ese procedimiento.

En modelos experimentales de LMA y en la recaída de LMA humano, los científicos y los médicos están preocupados por las llamadas células de leucemia de iniciación, un subconjunto de células de LMA humanas capaces de asentarse después de ser trasplantadas en modelos de experimentales de la enfermedad. Del mismo modo, se sospecha que un subconjunto de células de LMA en pacientes humanos puede reiniciar la enfermedad si la quimioterapia no elimina todas las células leucémicas y, cuando esto ocurre, se cree que estas células madre de cáncer son responsables de la recaída en personas con LMA.

En su estudio, los autores probaron una forma particularmente agresiva de recaída de LMA impulsada por lo que se llaman homeobox o genes Hox. Las proteínas del cáncer alimentadas por los genes HOX (en particular uno llamado Hoxa9, que se remonta a la mosca de la fruta Drosophila) dan lugar a un subtipo de LMA con muy mal pronóstico.

Los científicos se centraron en moléculas llamadas factores de transcripción que activan los genes, específicamente dos factores de transcripción de la mosca de la fruta que están relacionados con los que se encuentran en los mamíferos: Hoxa9 (que activa los genes) y Gfi1 (un represor transcripcional). Al competir uno contra el otro para controlar la expresión de genes, los factores de transcripción determinan el destino de las células.

Entonces, los científicos ampliaron este concepto a descubrir una lucha similar entre Hoxa9 y Gfi1 en el control de la transformación de las células de la sangre de mamíferos por las proteínas que causan leucemia. Se sabía antes de este estudio que Hoxa9 juega un papel importante en la transformación de las células para convertirse en leucémica, pero Grimes y sus colegas descubrieron que Gfi1 es capaz de cancelar este efecto y creen que Gfi1 lo hace mediante la represión de los genes diana clave que Hoxa9 debe activar para continuar con el proceso de la leucemia.

Específicamente, Gfi1 compite con Hoxa9 por el control de dos microARN (miR- 21 y miR-196b). Los microARN son pequeñas hebras de código genético que afinan la producción de proteínas a partir de ARN mensajero (ARNm), que transmiten información genética del ADN a las células. En el caso de miR-21 y miR-196b, los científicos encontraron que estos microARN alimentan la producción de células de iniciación de la leucemia que pueden desencadenar una recaída de LMA agresivo en los modelos experimentales.

Para traducir terapéuticamente el efecto de Gfi1 en la represión de los microARN dirigidos por Hoxa9, los científicos bloquearon miR-21 y miR-196b y su producción de células iniciadoras de leucemia mediante el uso de hebras sintéticas cortas de ARN llamadas 'antagomirs', cuya estructura les permite bloquear la función de microARN específicos dentro de un organismo vivo.

Grimes y sus colegas probaron los 'antagomirs' en varios experimentos diferentes que involucran células de LMA y en modelos experimentales de LMA y vieron que los 'antagomirs' detuvieron el crecimiento de células de leucemia, incluyendo una forma típicamente fatal de la leucemia multilinaje causada por un reordenamiento anormal de cromosomas (llamado translocaciones cromosómicas) que implican la banda cromosómica humana 11q23. Los investigadores dicen que terapia 'antagomir' elimina estas células leucémicas.

En una prueba, los científicos trataron modelos experimentales humanizados (transplantados con leucemia de translocación humana 11q23) con una combinación de 'antagomirs' que bloquean miR -21 y miR- 196b y quimioterapia. Los sujetos tratados con quimioterapia sola o quimioterapia con 'antagomir' de control murieron, en promedio, en unos 62 días, mientras que la supervivencia los tratados con quimioterapia y 'antagomirs' específicos de miR-21 y miR-196B se extendieron de manera significativa a un promedio de unos 80 días.