Las mutaciones genéticas también alteran la naturaleza de los ensayos clínicos
Clínicos y gestores sanitarios se preparan para encauzar lo que supondrá una nueva oleada de innovación terapéutica fundamentada en la inmunología de enfermedades tan prevalentes como los tumores o las enfermedades raras. Con puntas de lanza como el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona o la propia Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), y nuevos ensayos clínicos Umbrella (paraguas) y Basket (cesta).
Las nuevas formas de investigar y de desarrollar fármacos, en su vertiente oncológica más adelantada, instan a que las administraciones sanitarias, los hospitales, los pacientes y sus organizaciones, los Comités de Ética de la Investigación (CEIm), las Organizaciones de Investigación por Contrato (CRO) y las compañías nacionales y transnacionales arbitren sistemas que pongan al alcance de los pacientes que lo precisan las terapias más innovadoras.
En la actualidad, la investigación para el desarrollo y lanzamiento comercial de nuevos fármacos vive la paradoja de que el 87% de los poseedores de autorizaciones de fármacos siguen siendo grandes compañías farmacéuticas, mientras que el 62% de las moléculas innovadoras se deben, inicialmente, a pequeñas empresas biotecnológicas.
Como experto en ensayos clínicos, el jefe de Oncología Médica del Hospital Vall d´Hebron, el oncólogo médico Josep Tabernero, afirmó que "investigar en cáncer supone determinar el clon dominante en cada fase de la enfermedad tumoral". En una trayectoria de éxito progresivo que, según sus palabras, permitió reducir el fracaso de 800 moléculas de inhibidores de quinasa, por ejemplo, del 95% al 75% y, posteriormente, al 45% de la tasa actual. De ahí que el oncólogo considerase que "es prioritario aumentar el uso de biomarcadores, dado que de esta forma se ha conseguido incrementar la participación de pacientes en ensayos fase I, en un 30%". Razón que no le impidió reconocer que, "a pesar de que hay 2.400 ensayos en el mundo focalizados en inmunoterapia, aún se carece del suficiente número de marcadores". Por lo que consideró necesario aumentar la participación de pacientes en ensayos preliminares de investigación, especialmente en las fases I, II y sus escalones intermedios, cada vez más frecuentes.
En BRAF y melanoma
El estudio del Hospital Vall d´Hebron sobre melanoma centrado en BRAF se fi en los problemas que plantean la heterogeneidad del tumor y su resistencia natural a las terapias. Aspecto que ha mejorado en términos de supervivencia con el uso de los inhibidores de BRAF y la inmunoterapia, aunque estos resultados no eximan de la obligación de desarrollar nuevas alternativas terapéuticas de efecto más duradero. Para ello, el equipo de Investigación Biomédica en Melanoma del hospital publicó en la revista Oncogene un trabajo sobre una terapia dirigida al metabolismo celular de este tipo de tumor de piel. En el mismo, el análisis de 13 tipos tumorales distintos mostró niveles altos de ROS en las células malignas. Niveles proporcionales a mayores actividades del aldehído deshidrogenasa (ALDH1A3), enzima detoxificante de aldehídos. Algo que no ocurre en los melanocitos normales, que no expresan dicha enzima, según refirió el doctor Juan Ángel Recio, jefe del citado Grupo de Investigación Biomédica en Melanoma. Para quien "el fármaco Dimate, inhibidor de actividad de la ALDH1A3, produce la muerte celular, o apoptosis, de las células neoplásicas. Lo que a un tiempo detiene la proliferación tumoral y abre una nueva línea terapéutica".
También en cáncer de mama
Sin salir del hospital del doctor Tabernero, su Grupo de Cáncer de Mama del Instituto de Oncología (VHIO) también realiza interesantes estudios en pacientes con mutaciones de HER2, con potencial de llevar a alternativas terapéuticas a los actuales tratamientos. Como explicó en la revista Nature su investigadora principal, la doctora Cristina Saura, estudios basket como el SUMMIT permiten localizar mutaciones muy raras mediante prescreening molecular realizado en tejido tumoral y plasma de paciente.
Hasta ahora, la identificación de mutaciones de HER2 en tumores orienta hacia el uso de un inhibidor de HER1/HER2 y HER4: Nerlynx (neratinib) de Menarini. A partir de un estudio cesta que incluye tumores de pulmón y biliares, además de mama, con rápida traslación de las determinaciones moleculares al uso clínico en pacientes, bajo criterio de mayor beneficio terapéutico.
Participan en el estudio SUMMIT 141 pacientes, de los cuales 125 de ellos son pacientes con mutaciones de HER2 y 16 con mutaciones de HER3. Personas ya tratadas previamente en primera, segunda y hasta tercera línea. Con la conclusión de que HER3 ofrece buen pronóstico tras recibir tratamiento con neratinib. Además de haber observado que un mayor grado de mutación en los receptores de la membrana celular es responsable de señal oncogénica, antes que la sobreexpresión del gen HER2+. "Lo que abre la puerta a una gran diversidad de mutaciones y la generación de un modelo preclínico que reproduzca de manera práctica la biología de cada tumor", tal como refirió la doctora Saura.
Actualmente, la sobreexposición de HER2 representa hasta un 20% del total de los casos analizados, mientras que entre un 2% y un 4% de tumores sin sobreexpresión de este gen también proliferan debido a las mutaciones superficiales descritas.
Experiencias como las explicadas, llevaron a que el doctor Tabernero se mostrara partidario de utilizar datos de la vida real (Real World Data, RWD) y participar en programas como Morpheus para seguir avanzando en el abordaje del cáncer, de cara a progresar más rápido en investigación clínica.
Apostó igualmente el oncólogo clínico por lograr entre todos los agentes del sector salud un nuevo modelo de financiación de la innovación. Dado que la investigación en hospitales ahorra hasta un 45% del gasto sanitario de un servicio de Oncología. Ahorro que en el caso del Hospital Vall d´Hebron es de 26 millones de euros al año.
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por IM Médico Publimas Digital s.l.
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