Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®) 5/8 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Ependimomas

En los estudios de caracterización molecular se identificaron varios subtipos biológicos de ependimoma a partir de sus perfiles de expresión génica y metilación de ADN característicos, así como de su gama de alteraciones genómicas inconfundibles (consultar la Figura 6).[113-115]

• Tumores infratentoriales.
  • Ependimoma de la fosa posterior A con fenotipo metilador de islas CpG (CIMP), denominado EPN-PFA.
  • Ependimoma de la fosa posterior B sin CIMP, denominado EPN-PFB.
• Tumores supratentoriales.
  • Ependimoma con C11orf95-RELA.
  • Ependimoma sin C11orf95-RELA y con fusión del gen YAP1.
• Tumores espinales.

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Figura 6. Resumen gráfico de las características moleculares y clínicas clave de subgrupos de tumores ependimarios. Representación esquemática de los datos genéticos y epigenéticos clave de los nueve subgrupos moleculares de tumores ependimarios identificados con la caracterización de metilación. CIN, inestabilidad cromosómica. Reproducción de Cancer CellNotificación de salida, Volumen 27, Kristian W. Pajtler, Hendrik Witt, Martin Sill, David T.W. Jones, Volker Hovestadt, Fabian Kratochwil, Khalida Wani, Ruth Tatevossian, Chandanamali Punchihewa, Pascal Johann, Juri Reimand, Hans-Jorg Warnatz, Marina Ryzhova, Steve Mack, Vijay Ramaswamy, David Capper, Leonille Schweizer, Laura Sieber, Andrea Wittmann, Zhiqin Huang, Peter van Sluis, Richard Volckmann, Jan Koster, Rogier Versteeg, Daniel Fults, Helen Toledano, Smadar Avigad, Lindsey M. Hoffman, Andrew M. Donson, Nicholas Foreman, Ekkehard Hewer, Karel Zitterbart, Mark Gilbert, Terri S. Armstrong, Nalin Gupta, Jeffrey C. Allen, Matthias A. Karajannis, David Zagzag, Martin Hasselblatt, Andreas E. Kulozik, Olaf Witt, V. Peter Collins, Katja von Hoff, Stefan Rutkowski, Torsten Pietsch, Gary Bader, Marie-Laure Yaspo, Andreas von Deimling, Peter Lichter, Michael D. Taylor, Richard Gilbertson, David W. Ellison, Kenneth Aldape, Andrey Korshunov, Marcel Kool, and Stefan M. Pfister, Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups, Páginas 728–743, Derechos de autor (2015), con autorización de Elsevier. Anatomic Compartment: compartimiento anatómico; SPINE (SP-): columna vertebral; Posterior fossa (PF-): fosa posterior; Supratentorial (ST-): supratentorial; Molecular Subgroup: subgrupo molecular; Histopathology: histopatología; sub-ependymoma (SE): subependimoma; myxopapillary ependymoma (MPE): ependimoma mixopapilar; (anaplastic) ependymoma (EPN): ependimoma (anaplásico); Genetics: características genéticas; 6q del: deleción 6q; balanced: equilibrado; aberr. 11q: anomalía 11q; Oncogenic Driver: factor oncógeno; YAP1-fusion: fusión YAP1; Chromo-thripsis RELA-fusion: cromotripsis y fusión RELA; Tumor Location: ubicación del tumor: Age Distribution (years): distribución por edad (años); Gender Distribution: distribución por sexo: Patient Survival (OS; months): supervivencia del paciente (SG; meses).

Aproximadamente dos tercios de los ependimomas infantiles surgen en la fosa posterior, entre los que se reconocen dos subtipos principales definidos por sus características genómicas. De igual manera, la mayoría de los tumores supratentoriales en el ámbito pediátrico se pueden clasificar en dos subtipos según sus características genómicas. Estos subtipos y sus características clínicas se describen a continuación.[113] Entre estos subtipos, en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 se aceptó el ependimoma con fusión del gen RELA como una entidad diagnóstica diferente.[1]

El EPN-PFA es el subtipo de ependimoma de la fosa posterior más común que se caracteriza por lo siguiente:

• Cuadro clínico inicial en niños pequeños (mediana de edad de 3 años).[113]
• Tasas bajas de mutaciones que afectan estructuras proteicas (aproximadamente 5 por genoma), sin mutaciones recurrentes.[114]
• Perfil cromosómico equilibrado (consultar la Figura 7) con pocas ganancias o pérdidas cromosómicas.[113,114]

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  Figura 7. Identificación de subgrupos específicos de alteraciones del número de copias en el genoma del ependimoma de fosa posterior. A) En la caracterización del número de copias de 75 ependimomas de fosa posterior llevada a cabo con matrices de CGH 10 K se identificaron perfiles genéticos dispares en los tumores del grupo A y grupo B. Se combinaron los conjuntos de datos de números de copias de Toronto y Heidelberg y se resumen en un mapa de calor. En este mapa también se muestran las relaciones de los tumores con los grupos citogenéticos de riesgo 1, 2 y 3 (Korshunov et al., 2010). Además se muestran las anomalías cromosómicas estadísticamente significativas (recuadros negros) que se presentan en ambos subgrupos, según el cálculo de la prueba exacta de Fisher. Witt H, Mack SC, Ryzhova M, et al.: Delineation of two clinically and molecularly distinct subgroups of posterior fossa ependymoma. Cancer Cell 20 (2): 143-57, 2011, doi:10.1016/j.ccr.2011.07.007Notificación de salida. Copyright © 2011 Elsevier IncNotificación de salida. Derechos reservados. CGH: hibridación genómica comparada; Group: grupo; Gender: sexo; Age: edad; Cyto Risk Gr: grupo de riesgo citogenético, Loss: pérdida; Gain: ganancia; Female: femenino: Male: masculino; years: años; Aberration: anomalía, NA: no corresponde.
• Ganancia del cromosoma 1q, un conocido factor de pronóstico precario para los ependimomas,[116] en cerca de 25 % de los casos.[113,115]
• Presencia de CIMP (es decir, con resultado positivo para CIMP).[115]
• Tasas elevadas de recidiva de la enfermedad (33 % de supervivencia sin progresión [SSP] a 5 años) y tasas bajas de supervivencia en comparación con otros subtipos (68 % a 5 años).[113]

En niños, el subtipo EPN-PFB es menos común que el subtipo EPN-PFA y se caracteriza por lo siguiente:

• Cuadro clínico inicial que es predominante en adolescentes y adultos jóvenes (mediana de edad, 30 años).[113]
• Tasas bajas de mutaciones que afectan estructuras proteicas (aproximadamente 5 por genoma) sin mutaciones recurrentes.[115]
• Anormalidades citogenéticas numerosas (consultar la Figura 7), que consisten principalmente en ganancias o pérdidas de cromosomas enteros.[113,115]
• Ausencia de CIMP (es decir, con resultado negativo para CIMP).[115]
• Desenlaces favorables en comparación con el EPN-PFA: SSP a 5 años de 73 % y supervivencia general (SG) de 100 %.[113]

El subconjunto más numeroso de ependimomas supratentoriales (ST) en el ámbito pediátrico se caracteriza por fusiones génicas que abarcan el gen RELA,[117,118] un factor de transcripción importante para la actividad de la vía NF-κB. Este subtipo se denomina ST-EPN-RELA y se caracteriza por lo siguiente:

• Representa aproximadamente 70 % de los ependimomas supratentoriales en niños [117,118] y se manifiesta a una mediana de edad de 8 años.[113]
• Presencia de fusiones C11orf95-RELA que surgen por cromotripsis del cromosoma 11q13.1.[117]
• Signos de activación de la vía NF-κB a nivel proteico o del ARN.[117]
• Tasas bajas de mutaciones que afectan estructuras proteicas, sin mutaciones recurrentes además de las fusiones C11orf95-RELA.[117]
• Presencia de deleciones homocigóticas del gen CDKN2A, un factor de pronóstico precario para los ependimomas,[116] en aproximadamente 15 % de los casos.[113]
• Ganancia del cromosoma 1q, un factor de pronóstico precario para los ependimomas, en aproximadamente un cuarto de los casos.[113]
• Desenlaces desfavorable en comparación con otros subtipos de ependimoma: la SSP a 5 años es de 29 % y la SG de 75 %.[113]
• Ependimomas supratentoriales de células claras con ramificaciones de capilares que, por lo común, exhiben la fusión C11orf95-RELA;[119] en una serie de 20 pacientes con una mediana de edad de 10,4 años se observó un pronóstico relativamente favorable (SSP a 5 años de 68 % y SG de 72 %).[119]

Un subconjunto secundario, menos común, de ependimomas supratentoriales denominados ST-EPN-YAP1 tiene fusiones que comprometen el gen YAP1 y se caracterizan por lo siguiente:

• Mediana de edad en el momento del diagnóstico de 1,4 años.[113]
• Presencia de una fusión génica que afecta el gen YAP1; el MAMLD1 es el gen de fusión recíproca más común.[113,117]
• Un genoma relativamente estable con pocos cambios cromosómicos además de la fusión del gen YAP1.[113]
• Un pronóstico relativamente favorable (aunque se basa en pocos casos): SSP a 5 años de 66 % y SG de 100 %.[113]

Consecuencias clínicas de las alteraciones genómicas

En el momento del diagnóstico, la ausencia de mutaciones recurrentes en los subtipos EPN-PFA y EPN-PFB excluye el empleo de los perfiles genómicos como orientación para el tratamiento. En la práctica clínica no hay tratamientos dirigidos a la fusión de los genes RELA y YAP1 que exhiben los ependimomas supratentoriales, pero podrían proporcionar indicios para investigaciones futuras.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del ependimoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del ependimoma infantil).

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Hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular

Las anomalías genómicas relacionadas con el hepatoblastoma son las siguientes:

• La frecuencia de mutaciones en el hepatoblastoma, según lo determinaron tres grupos mediante secuenciación del exoma completo, fue muy baja (cerca de tres variantes por tumor) en niños menores de 5 años.[1-3]
• El hepatoblastoma es principalmente una enfermedad debido a la activación de la vía WNT. El mecanismo principal de activación de la vía WNT son las mutaciones activadoras y deleciones en el CTNNB1 que comprometen el exón 3. Se han notificado mutaciones en CTNNB1 en 70 % de los casos.[1] Entre las causas poco comunes de la activación de la vía WNT, están las mutaciones en AXIN1, AXIN2 y APC (APC solo se observa en los casos con poliposis adenomatosa familiar).[4]
• En un estudio se informó que la frecuencia de las mutaciones en NFE2L2 en las muestras de hepatoblastoma fue de 4 en 62 tumores (7 %),[2] y, en otro estudio, de 5 en 51 muestras (10 %).[1]
  Se han encontrado mutaciones similares en muchos tipos de cáncer, como el carcinoma hepatocelular. Estas mutaciones hacen que NFE2L2 sea insensible a la degradación mediada por KEAP1, lo que lleva a la activación de la vía NFE2L2-KEAP1, que activa la resistencia al estrés oxidativo; se cree que esto confiere resistencia a la quimioterapia.
• Se identificaron mutaciones somáticas en otros genes relacionados con la regulación del estrés oxidativo, como las mutaciones inactivadoras en los genes que contienen el dominio de tiorredoxina, TXNDC15 y TXNDC16.[2]
• En la Figura 8 se observa la distribución de las mutaciones en CTNNB1, NFE2L2 y TERT en el hepatoblastoma.[1]

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  Figura 8. Estado mutacional y relevancia funcional del gen NFE2L2 en el hepatoblastoma. Las características clínicopatológicas y el estado mutacional de los genes CTNNB1, APC y NFE2L2, así como de la región promotora TERT están codificadas por colores y representadas en filas para cada tumor de nuestra cohorte de 43 pacientes con hepatoblastoma (HB), 4 pacientes con tumor de hígado de células de transición (TLCT) y 4 líneas celulares de HB. Reproducción de Journal of HepatologyNotificación de salida, Volume 61 (Issue 6), Melanie Eichenmüller, Franziska Trippel, Michaela Kreuder, Alexander Beck, Thomas Schwarzmayr, Beate Häberle, Stefano Cairo, Ivo Leuschner, Dietrich von Schweinitz, Tim M. Strom, Roland Kappler, The genomic landscape of hepatoblastoma and their progenies with HCC-like features, páginas 1312–1320, Derechos de autor 2014, autorizada por Elsevier. Transitional: transicional; mutation: mutación; germ line mutation: mutación de la línea germinal; subtype: subtipo; female: mujer; onset >24 mo: inicio >24 meses; died of disease: muerte por la enfermedad; mixed differentiation: diferenciación mixta; fetal histology: características histológicas fetales; portal vein: vena porta; extrahepatic: extrahepático; multifocal growth: crecimiento multifocal; not defined: sin definir.

Hasta la fecha, estas mutaciones genéticas no se han utilizado para seleccionar sustancias de tratamiento que se deben estudiar en ensayos clínicos.

Las anomalías genómicas relacionadas con el carcinoma hepatocelular son las siguientes:

• En el primer caso de carcinoma hepatocelular pediátrico analizado mediante una secuenciación de exoma completo, se observó una tasa de mutación más alta (53 variantes) y la coexistencia de mutaciones en CTNNB1 y NFE2L2.[5]
• El carcinoma hepatocelular fibrolamelar es un subtipo poco común de carcinoma hepatocelular que se observa en niños de más edad. Se caracteriza por una deleción de aproximadamente 400 kB en el cromosoma 19 que resulta en la producción de un código de ARN híbrido para una proteína que contiene el dominio aminoterminal de DNAJB1, un homólogo de la carabina molecular DNAJ, fundida en marco con PRKACA, el dominio catalítico de la proteína cinasa A.[6]
• Un subtipo de cáncer de hígado infantil que es poco común y de mayor malignidad (neoplasia hepatocelular sin otra indicación, que también se llama tumor de células de transición de hígado) se presenta en niños mayores y tiene características clínicas e histopatológicas de hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular.
  Se observaron mutaciones en TERT en 2 de los 4 casos analizados.[1] Las mutaciones en TERT también se observaron con frecuencia en adultos con carcinoma hepatocelular.[7]

Hasta la fecha, no se utilizan estas mutaciones genéticas en la selección de fármacos para ensayos clínicos de investigación.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del cáncer de hígado, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de hígado infantil).

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