martes, 26 de febrero de 2019

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®) 7/8 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute



National Cancer Institute



Histiocitosis de células de Langerhans

En estudios publicados en 1994 se observó la clonalidad en la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) mediante polimorfismos de sitios enzimáticos de restricción específica de la metilación en las regiones del cromosoma X que codifican el receptor de andrógeno humano, DXS255, PGK y HPRT.[1,2] En los resultados de las biopsias de las lesiones de pacientes con enfermedad monosistémica o multisistémica se observó proliferación de células de HCL de un solo clon. El descubrimiento de anomalías genómicas recurrentes (principalmente BRAF V600E) en la HCL (ver más adelante) confirmó la clonalidad de la HCL en niños.
En un comienzo, se notificó que la HCL pulmonar en adultos no presentaba clonalidad en alrededor de 75 % de los casos,[3] mientras que en un análisis de mutaciones en BRAF se observó que 25 a 50 % de los pacientes adultos de HCL pulmonar exhibían mutaciones BRAF V600E.[3,4] En otro estudio de 26 casos de HCL pulmonar, se encontró que 50 % tenían mutaciones BRAF V600E y 40 % tenían mutaciones en NRAS.[5] Un número casi idéntico de mutaciones son policlonales, en vez de monoclonales. Aún no se ha investigado si hay concordancia entre la clonalidad y las mutaciones en la vía BRAF en los mismos pacientes, lo cual podría indicar un trastorno reactivo en lugar de una neoplasia en la HCL con pulmón de fumador y una neoplasia clonal en otros tipos de HCL.
AMPLIARVía de BRAF-RAS.
Figura 11. Cortesía de Rikhia Chakraborty, Ph.D. El permiso para reutilizar la figura se debe solicitar directamente a la Dra. Chakraborty.
El fundamento genómico de la HCL evolucionó gracias a un informe de 2010 sobre una mutación activadora del oncogén BRAF (V600E) que se detectó en 35 de 61 casos (57 %).[6] En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de mutaciones BRAF V600E en 50 % o más casos de HCL en niños.[7-9] Se han descrito otras mutaciones en BRAF que activan la señalización.[8,10] Las mutaciones en ARAF son poco frecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también pueden producir la activación de la vía RAS-MAPK.[11]
La vía de señalización RAS-MAPK (consultar la Figura 11) transmite señales de un receptor de superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) para fosforilar a MEK y luego, a la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que produce señales nucleares que afectan la regulación del ciclo celular y la transcripción. La mutación V600E en BRAF produce fosforilación continua y, por lo tanto, activación de MEK y ERK sin necesidad de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, y se puede detectar ERK fosforilada en casi todas las lesiones de HCL.[6,12]
Debido a que es posible detectar la activación de la vía RAS-MAPK en todos los casos de HCL, pero no todos los casos tienen mutaciones en BRAF, se sospecha que hay anomalías genómicas en otros componentes de la vía. Se identificaron las alteraciones genómicas siguientes:
  • En las piezas de tejido biópsico de HCL, la secuenciación del exoma completo de BRAFmutado versus BRAF de tipo natural reveló que 7 de 21 muestras de BRAF de tipo natural tenían mutaciones en MAP2K1; aunque ninguna de las muestras con BRAFmutado tenía mutaciones en MAP2K1.[12] Las mutaciones en MAP2K1 (que codifica la MEK) eran activadoras, según lo indicó la inducción de la fosforilación de ERK.[12]
  • En otro estudio se observaron mutaciones en MAP2K1 de forma exclusiva en 11 de 22 casos con BRAF de tipo natural.[13]
  • Por último, las deleciones en el marco de lectura de BRAF y las fusiones FAM73A-BRAF en el marco de lectura se produjeron en un grupo de casos sin mutaciones BRAF V600E y sin mutaciones en MAP2K1.[14]
Los estudios corroboran la activación universal de ERK en la HCL, y en la mayoría de los casos las anomalías en BRAF y MAP2K1 explican esta activación.[6,12,14] En conjunto, estas mutaciones en la vía de la cinasa MAP representan casi 90 % de las causas de la activación universal de ERK en la HCL.[6,12,14]
En una serie de 100 pacientes, se estudió la presencia de la mutación BRAF V600E en la sangre y la médula ósea mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible: 65 % tuvieron un resultado positivo para la mutación BRAF V600E.[7] Se pudieron identificar células circulantes con la mutación BRAF V600E en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. La presencia de células circulantes con la mutación confiere el doble de riesgo de recidiva. En un estudio similar de 48 pacientes de HCL con la mutación BRAF V600E, se detectó el alelo BRAF V600E en el ADN libre circulante en 100 % de los pacientes de HCL multisistémica con compromiso de órganos de riesgo, en 42 % de los pacientes de HCL sin compromiso de órganos de riesgo y en 14 % de los pacientes con enfermedad monosistémica.[15]
Se confirmó que la HCL tiene origen en células dendríticas mieloides por el hallazgo de células madre que expresan CD34 y la mutación en la médula ósea de pacientes de riesgo alto. En aquellos con enfermedad de riesgo bajo, se encontró la mutación en las células dendríticas mieloides más maduras, lo que sugiere que el estadio del desarrollo celular es crítico para definir el grado de enfermedad de la HCL. En la actualidad, la HCL se considera una neoplasia mieloide.

Consecuencias clínicas

Las consecuencias clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:
  • La HCL se incorpora a un grupo de otras entidades pediátricas con mutaciones activadoras en BRAF, que incluyen afecciones benignas seleccionadas (por ejemplo, nevo benigno) [16] y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[17,18] Por lo general, todas estas afecciones tienen una evolución poco activa y se presenta resolución espontánea en algunos casos. El curso clínico distintivo puede ser una manifestación de un envejecimiento inducido por oncogenes.[16,19]
  • Las mutaciones BRAF V600E pueden ser el blanco de acción de los inhibidores de BRAF (por ejemplo, vemurafenib y dabrafenib) o de la combinación de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK (por ejemplo, dabrafenib/trametinib y vemurafenib/cobimetinib). Estos fármacos y sus combinaciones están aprobados para adultos con melanoma. En adultos, el tratamiento con combinaciones de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK produjo mejora significativa del desenlace de supervivencia sin progresión, en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[20,21] El efecto secundario más grave de la terapia con inhibidores de BRAF es la inducción de carcinomas cutáneos de células escamosas,[20,21] y la incidencia de estos cánceres secundarios aumenta con la edad;[22] es posible disminuir este efecto mediante el tratamiento simultáneo con inhibidores de BRAF y MEK.[20,21]
    En los informes de casos se ha descrito la actividad de los inhibidores de BRAF contra la HCL en adultos [23-27] y niños,[28] pero no hay suficientes datos para evaluar la función de estos fármacos en el tratamiento de la HCL infantil.
  • Con más estudios de investigación, la observación de BRAF V600E (o una posible mutación en MAP2K1) en células circulantes o ADN libre circulante se podría convertir en una herramienta diagnóstica útil para diferenciar la enfermedad de riesgo alto de la de riesgo bajo.[7] Además, en pacientes que tienen una mutación somática, es posible que la persistencia de las células circulantes con la mutación sea útil como marcador de enfermedad residual.[7]
(Para obtener más información sobre el tratamiento de la HCL, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans).
Bibliografía
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  3. Dacic S, Trusky C, Bakker A, et al.: Genotypic analysis of pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Hum Pathol 34 (12): 1345-9, 2003. [PUBMED Abstract]
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  9. Sahm F, Capper D, Preusser M, et al.: BRAFV600E mutant protein is expressed in cells of variable maturation in Langerhans cell histiocytosis. Blood 120 (12): e28-34, 2012. [PUBMED Abstract]
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  12. Chakraborty R, Hampton OA, Shen X, et al.: Mutually exclusive recurrent somatic mutations in MAP2K1 and BRAF support a central role for ERK activation in LCH pathogenesis. Blood 124 (19): 3007-15, 2014. [PUBMED Abstract]
  13. Brown NA, Furtado LV, Betz BL, et al.: High prevalence of somatic MAP2K1 mutations in BRAF V600E-negative Langerhans cell histiocytosis. Blood 124 (10): 1655-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  14. Chakraborty R, Burke TM, Hampton OA, et al.: Alternative genetic mechanisms of BRAF activation in Langerhans cell histiocytosis. Blood 128 (21): 2533-2537, 2016. [PUBMED Abstract]
  15. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Lapillonne H, et al.: Circulating cell-free BRAF(V600E) as a biomarker in children with Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 178 (3): 457-467, 2017. [PUBMED Abstract]
  16. Michaloglou C, Vredeveld LC, Soengas MS, et al.: BRAFE600-associated senescence-like cell cycle arrest of human naevi. Nature 436 (7051): 720-4, 2005. [PUBMED Abstract]
  17. Jones DT, Kocialkowski S, Liu L, et al.: Tandem duplication producing a novel oncogenic BRAF fusion gene defines the majority of pilocytic astrocytomas. Cancer Res 68 (21): 8673-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  18. Pfister S, Janzarik WG, Remke M, et al.: BRAF gene duplication constitutes a mechanism of MAPK pathway activation in low-grade astrocytomas. J Clin Invest 118 (5): 1739-49, 2008. [PUBMED Abstract]
  19. Jacob K, Quang-Khuong DA, Jones DT, et al.: Genetic aberrations leading to MAPK pathway activation mediate oncogene-induced senescence in sporadic pilocytic astrocytomas. Clin Cancer Res 17 (14): 4650-60, 2011. [PUBMED Abstract]
  20. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al.: Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 371 (20): 1867-76, 2014. [PUBMED Abstract]
  21. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al.: Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 386 (9992): 444-51, 2015. [PUBMED Abstract]
  22. Anforth R, Menzies A, Byth K, et al.: Factors influencing the development of cutaneous squamous cell carcinoma in patients on BRAF inhibitor therapy. J Am Acad Dermatol 72 (5): 809-15.e1, 2015. [PUBMED Abstract]
  23. Haroche J, Cohen-Aubart F, Emile JF, et al.: Reproducible and sustained efficacy of targeted therapy with vemurafenib in patients with BRAF(V600E)-mutated Erdheim-Chester disease. J Clin Oncol 33 (5): 411-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  24. Charles J, Beani JC, Fiandrino G, et al.: Major response to vemurafenib in patient with severe cutaneous Langerhans cell histiocytosis harboring BRAF V600E mutation. J Am Acad Dermatol 71 (3): e97-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  25. Gandolfi L, Adamo S, Pileri A, et al.: Multisystemic and Multiresistant Langerhans Cell Histiocytosis: A Case Treated With BRAF Inhibitor. J Natl Compr Canc Netw 13 (6): 715-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  26. Euskirchen P, Haroche J, Emile JF, et al.: Complete remission of critical neurohistiocytosis by vemurafenib. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2 (2): e78, 2015. [PUBMED Abstract]
  27. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, et al.: Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med 373 (8): 726-36, 2015. [PUBMED Abstract]
  28. Héritier S, Jehanne M, Leverger G, et al.: Vemurafenib Use in an Infant for High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis. JAMA Oncol 1 (6): 836-8, 2015. [PUBMED Abstract]

Neuroblastoma

El neuroblastoma se puede subdividir en un subconjunto definido biológicamente que tiene un pronóstico muy favorable (es decir, neuroblastoma de riesgo bajo) y otro grupo que tiene un pronóstico reservado (es decir, neuroblastoma de riesgo alto). Mientras que el neuroblastoma en lactantes con tumores de características biológicas favorables es muy curable, solo 50 % de los niños con neuroblastoma de riesgo alto permanecen vivos 5 años después del diagnóstico, en el mejor de los casos.
El neuroblastoma de riesgo bajo se suele encontrar en niños menores de 18 meses como una enfermedad de grado limitado; el tumor tiene cambios, habitualmente aumentos en el número de cromosomas enteros en las células del neuroblastoma. Cuando se examinan mediante citometría de flujo, los tumores de riesgo bajo son hiperdiploides.[1,2] En contraste, el neuroblastoma de riesgo alto se presenta por lo general en niños mayores de 18 meses y, a menudo, con metástasis óseas; además, suele exhibir anomalías cromosómicas segmentarias. Mediante la medición con citometría de flujo, son casi diploides o casi tetraploides.[1-7] Los tumores de riesgo alto muestran asimismo mutaciones exónicas (para obtener más información, consultar la sección Mutaciones exónicas de este sumario). Sin embargo, la mayoría de los tumores de riesgo alto carecen de mutaciones en genes que están mutados de forma recurrente. En comparación con los cánceres en adultos, los neuroblastomas exhiben un número bajo de mutaciones por genoma que afectan la secuencia de proteínas (10–20 por genoma).[8]
Las características genómicas clave del neuroblastoma de riesgo alto se describen a continuación:
  • Anomalías cromosómicas segmentarias que incluyen la amplificación del gen MYCN.
  • Tasas bajas de mutaciones exónicas; las alteraciones recurrentes más comunes son las mutaciones activadoras en ALK.
  • Anomalías genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros.

Anomalías cromosómicas segmentarias (incluso la amplificación del gen MYCN)

Las anomalías cromosómicas segmentarias que se encuentran con mayor frecuencia en 1p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p (incluso la amplificación de MYCN [definida por la presencia de más de 10 copias por genoma diploide]), se detectan mejor mediante hibridación genómica comparativa y se observan en casi todos los neuroblastomas de riesgo alto o en estadio 4.[3-7] En todos los pacientes de neuroblastoma, un mayor número de puntos de rotura de cromosomas se correlacionó con lo siguiente, ya sea que se considerara o no la amplificación de MYCN:[3-7][Grado de comprobación: 3iiD]
  • Edad avanzada en el momento del diagnóstico.
  • Estadio avanzado de la enfermedad.
  • Riesgo más alto de recaída.
  • Desenlace más precario.
En un estudio de colaboración internacional sobre 556 pacientes de neuroblastoma de riesgo alto se identificaron dos tipos de anomalías segmentarias en el número de copias que se relacionan con desenlaces sumamente desfavorables. Se encontraron pérdidas distales de 6q en 6 % de los pacientes que se relacionaron con una supervivencia a 10 años de solo 3,4 %; además de la amplificación de MYCN, se detectaron amplificaciones de regiones fuera del locus de MYCN en 18 % de los pacientes y se relacionaron con una supervivencia a 10 años de 5,8 %.[9]
En un estudio de neuroblastomas primarios inoperables sin metástasis en niños mayores de 12 meses, se encontraron anomalías cromosómicas segmentarias en la mayoría de los niños; los niños mayores fueron más propensos a presentarlas y tener más de estas anomalías en cada célula tumoral. En los niños de 12 a 18 meses, la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias tuvo un efecto importante en la supervivencia sin complicaciones (SSC), pero no en la supervivencia general (SG). Sin embargo, en los niños mayores de 18 meses, hubo una diferencia significativa en la SG de los niños con anomalías cromosómicas segmentarias versus los niños sin anomalías cromosómicas segmentarias (67 vs. 100 %), con independencia del pronóstico histológico.[7]
Las anomalías cromosómicas segmentarias también permiten pronosticar la recidiva en lactantes con neuroblastoma metastásico localizado irresecable sin amplificación del gen MYCN.[1,2]
La amplificación de MYCN es una de las anomalías cromosómicas segmentarias más frecuentes: se detecta en 16 a 25 % de los tumores.[10] De 40 a 50 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto exhiben la amplificación de MYCN.[11] En casi todos los análisis multivariantes de regresión de factores pronósticos y en todos los estadios de la enfermedad, la amplificación del gen MYCN permite predecir claramente un pronóstico más precario, tanto del tiempo transcurrido hasta la progresión tumoral como para la SG.[1,2] En la cohorte de MYCN amplificado localizado, el estado de la ploidía pronostica aún más el desenlace.[12] Sin embargo, los pacientes con tumores hiperdiploides y cualquier anomalía cromosómica segmentaria evolucionan relativamente mal.[3]
En un estudio del Children’s Oncology Group sobre el número de copias de MYCN en 4672 pacientes de neuroblastoma, se encontró que 79 % tenía tumores con MYCN de tipo natural, 3 % tenía tumores con ganancia de MYCN (definida por el incremento doble o cuádruple en la señal de la hibridación fluorescente in situ), y 18 % tenía tumores con amplificación de MYCN. Cuando se examinaron las características clínicas o biológicas individuales, el porcentaje de pacientes con una característica desfavorable fue más bajo en la categoría de MYCN natural, fue intermedio en la categoría de ganancia de MYCN, y fue más alto en la categoría de amplificación de MYCN (P < 0,0001), excepto en presencia de la anomalía 11q, caso en el que las tasas más altas se presentaron en la categoría con ganancia de MYCN. Los pacientes con una enfermedad de estadio diferente al 4 y los pacientes con enfermedad sin riesgo alto y ganancia de MYCN tuvieron un aumento significativo en el riesgo de muerte en comparación con los pacientes con MYCN natural.[13]
Las características clínicas y biopatológicas más desfavorables se relacionan en cierta medida con la amplificación de MYCN; en un análisis multivariante de regresión logística de 7102 pacientes del Internacional Neuroblastoma Group, las anomalías cromosómicas segmentarias agrupadas y la ganancia de 17q fueron las únicas características de pronóstico precario que no se relacionaban con la amplificación de MYCN. No obstante, las anomalías cromosómicas segmentarias en 11q son casi mutuamente excluyentes de la amplificación difusa de MYCN.

Mutaciones exónicas en el neuroblastoma

En múltiples informes, se documentó que una minoría de neuroblastomas de riesgo alto tiene un número pequeño de genes mutados de forma recurrente con incidencia baja. El gen mutado con más frecuencia es ALK, que está mutado en cerca de 10 % de los pacientes (ver más abajo). Otros genes con frecuencias incluso más bajas de mutación son ATRX, PTPN11, ARID1A y ARID1B.[14-20] Como se muestra en la Figura 12, la mayoría de los neuroblastomas carecen de mutaciones en genes alterados de modo recurrente.
AMPLIAREn el diagrama se muestra el panorama de las variaciones genéticas del neuroblastoma.
Figura 12. Los datos en posición horizontal (filas) facilitan la comparación de la información clínica y genómica en los casos de neuroblastoma (columnas). Los siguientes tipos de tecnologías de secuenciación se usaron como fuente de datos: secuenciación de exoma completo (WES) de la amplificación del genoma completo (WGA) (morado claro), WES del ADN natural (morado oscuro), secuenciación del genoma completo (WGS) de Illumina (verde) y WGS de Complete Genomics (amarillo). Los bloques con bandas señalan casos analizados con dos métodos. Las variables clínicas fueron sexo (masculino, azul; femenino, rosado) y edad (espectro en color marrón). Las alteraciones en el número de copias indican ploidía medida mediante citometría de flujo (hiperdiploidía que indica un índice de ADN >1) y alteraciones en el número de copias de importancia clínica derivadas de los datos de secuenciación. Los genes con mutaciones importantes son los que tienen recuentos de mutaciones estadísticamente significativos en relación con la tasa de mutación histórica, el tamaño del gen y la expresión en el neuroblastoma. La línea germinal indica los genes con números significativos de variantes ClinVar de líneas germinales o variantes génicas de cáncer con pérdida de función en nuestra cohorte. La reparación de ADN indica genes que se podrían relacionar con un aumento de la frecuencia de mutaciones en dos tumores aparentemente hipermutados. Los efectos previstos de las mutaciones somáticas se codifican según el color descrito en la leyenda. Reproducción autorizada por Macmillan Publishers Ltd: Nature Genetics (Pugh TJ, Morozova O, Attiyeh EF, et al.: The genetic landscape of high-risk neuroblastoma. Nat Genet 45 (3): 279-84, 2013), derechos de autor (2013). Mutations per Mb: mutaciones por Mb; Mb: mil bases; data source: origen de los datos; exome: exoma; genome: genoma; clinical variables: variables clínicas, gender: sexo; age: edad; copy-number alterations: alteraciones en el número de copias; hyperdiploid: hiperdiploidia; amp: amplificación; significantly mutated: número significativo de mutaciones; germline: línea germinal, DNA repair: reparación del ADN; silent: silenciosa; nonsilent: expresiva; native DNA: ADN natural; male: masculino; female: femenino; age 0–5 years: edad 0–5 años; unknown ploidy or MYCM status: ploidía o estado de MYCM desconocidos; hyperdiploid: hiperdiploidia; not hyperdiploid: sin hiperdiploidia; copy-number gain: ganancia en número de copias; copy-number loss: pérdida en número de copias; missense: mutación de aminoácido; nonsense, splice site or frameshit: mutación de terminación, sitio de empalme o marco de lectura.
La mutación exónica en ALK, que se encuentra con más frecuencia en el neuroblastoma, es de un receptor tipo tirosina cinasa de la superficie celular que se expresa en grados importantes solo en los encéfalos embrionarios y neonatales en desarrollo. Las mutaciones de la línea germinal en ALK se identificaron como la causa principal del neuroblastoma hereditario. Se encontró que las mutaciones activadoras en ALKsomáticamente adquiridas también son mutaciones oncoiniciadoras del neuroblastoma.[19]
La presencia de una mutación en ALK se correlaciona con una supervivencia significativamente más precaria de los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto e intermedio. Se examinaron mutaciones en ALK en 1596 muestras diagnósticas de neuroblastoma.[19] Las mutaciones en ALK en el dominio de tirosina cinasa se presentaron en 8 % de las muestras —en 3 puntos de gran actividad y en 13 sitios menos activos—, y se correlacionaron significativamente con una supervivencia más precaria en pacientes de neuroblastoma de riesgo alto y riesgo intermedio. Se encontraron mutaciones en ALK en 10,9 % de los tumores con amplificación de MYCN en comparación con 7,2 % de aquellos sin amplificación de MYCN. Las mutaciones en ALK fueron las más frecuentes (11 %) en los pacientes de más de 10 años de edad.[19] La frecuencia de anomalías en ALK fue de 14 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo alto, de 6 % en el grupo del neuroblastoma de riesgo intermedio y de 8 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo.
Los inhibidores micromoleculares de la cinasa ALK, como el crizotinib, están en desarrollo y se prueban en pacientes de neuroblastoma recidivante y resistente al tratamiento.[19] (Para obtener más información sobre ensayos clínicos con crizotinib, consultar la sección sobre Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el neuroblastoma recidivante y resistente al tratamiento en el sumario del PDQ Tratamiento del neuroblastoma).
Evolución genómica de las mutaciones exónicas
Hay pocos datos sobre la evolución genómica de las mutaciones exónicas desde el diagnóstico hasta la recaída del neuroblastoma. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 23 muestras de neuroblastoma de diagnóstico y recaída emparejadas con el fin de definir las alteraciones genéticas somáticas relacionadas con la recaída;[21] en un segundo estudio se evaluaron 16 muestras de diagnóstico y recaída emparejadas.[22] En ambos estudios se identificó un aumento del número de mutaciones en las muestras de recaída en comparación con las muestras de diagnóstico; lo anterior se confirmó en un estudio de muestras tumorales enviadas a secuenciación de última generación.[23]
  • En el primer estudio se encontró una mayor incidencia de mutaciones en los genes relacionados con la señalización de RAS-MAPK en el momento de la recaída que en el momento del diagnóstico: 15 de 23 muestras de recaída contenían mutaciones somáticas en los genes involucrados en esta vía; además, cada mutación fue compatible con la activación de la vía.[21]
    Asimismo, 3 muestras de recaída exhibieron alteraciones estructurales que comprometían genes de la vía MAPK compatibles con activación de la vía: las anomalías en esta vía se detectaron en 18 de 23 muestras de recaída (78 %). Se encontraron anomalías en ALK (n = 10), NF1 (n = 2) y una en cada uno de los siguientes genes: NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11 y FGFR1. Como incluso con una secuenciación extensa, 7 de las 18 alteraciones no fueron detectables en el tumor primario, esto subraya la evolución de mutaciones que presumiblemente conducen a la recaída y la importancia de las evaluaciones genómicas de los tejidos obtenidos en el momento de la recaída.
  • En el segundo estudio, no se observaron mutaciones en ALK ni en el momento del diagnóstico ni en el de recaída, pero se observaron variantes de un solo nucleótido recurrentes específicas de la recaída en 11 genes, incluso el supuesto gen supresor tumoral del neuroblastoma CHD5 localizado en el cromosoma 1p36.[22]
En un estudio de 276 muestras de neuroblastoma de pacientes de todas las edades y todos los estadios, la secuenciación muy extensa (33 000X) de 2 puntos calientes mutacionales de amplificación de ALK permitió identificar 4,8 % de mutaciones clonales y 5 % de mutaciones subclonales adicionales; esto sugiere que las mutaciones subclonales son comunes.[24] Con la secuenciación extensa se pueden descubrir mutaciones de subpoblaciones diminutas de células tumorales que es posible que logren sobrevivir durante el tratamiento y proliferar para provocar una recaída.

Alteraciones genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros

El alargamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, promueve la supervivencia celular. Por otra parte, los telómeros se acortan con cada multiplicación celular, lo que resulta finalmente en la incapacidad de replicarse de una célula. Los neuroblastomas de riesgo bajo exhiben poca actividad de alargamiento de los telómeros. Se identificaron mecanismos genéticos aberrantes para el alargamiento de los telómeros en el neuroblastoma de riesgo alto.[14,15,25] Hasta el momento, se describieron los tres mecanismos siguientes, que parecen ser mutuamente excluyentes:
  • Los reordenamientos cromosómicos que comprometen una región cromosómica en 5p15.33 próxima al gen TERT, que codifica la unidad catalítica de la telomerasa, se presentan en casi 25 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto y son mutuamente excluyentes con las amplificaciones de MYCN y las mutaciones en ATRX.[14,15] Los reordenamientos inducen el aumento regulado de la transcripción de TERTal yuxtaponer la secuencia codificante de TERT con fuertes elementos potenciadores.
  • Otro mecanismo que promueve la sobrexpresión de TERT es la amplificación de MYCN,[26] que se relaciona con cerca de 40 a 50 % de los neuroblastomas de riesgo alto.
  • La mutación o deleción en ATRX se encuentra en 10 a 20 % de los neuroblastomas de riesgo alto, casi exclusivamente en niños mayores,[16] y se relaciona con el alargamiento de los telómeros por un mecanismo diferente, denominado alargamiento alternativo de los telómeros.[16,25]

Factores biológicos adicionales relacionados con el pronóstico

Expresión de MYC y MYCN
Con la inmunotinción de las proteínas MYC y MYCN en 357 neuroblastomas indiferenciados o pobremente diferenciados, se demostró que la expresión elevada de las proteínas MYC o MYCN es un factor pronóstico importante.[27] De ellos, 68 tumores exhibían una expresión alta de la proteína MYCN y 81 tenían amplificación de MYCN. Entre los tumores, 39 exhibían expresión alta de MYC y eran mutuamente excluyentes de la expresión alta de MYCN. En este estudio, no se examinaron las anomalías cromosómicas segmentarias, excepto para la amplificación de MYCN.[27]
  • Los pacientes con tumores con características histológicas favorables (HF) sin expresión alta de MYCN o MYC tuvieron una supervivencia favorable (SSC a 3 años, 89,7 ± 5,5 %; SG a 3 años, 97 ± 3,2 %).
  • Los pacientes con tumores con características histológicas indiferenciadas o pobremente diferenciadas sin expresión de MYCN o MYC tuvieron una tasa de SSC a 3 años de 63,1 ± 13,6 % y una tasa de SG a 3 años de 83,5 ± 9,4 %.
  • Las tasas de SSC a 3 años en pacientes con amplificación de MYCN, expresión alta de MYCN y expresión alta de MYC fueron de 48,1 ± 11,5 %, 46,2 ± 12 % y 43,4 ± 23,1 %, respectivamente; las tasas de SG fueron de 65,8 ± 11,1 %, 63,2 ± 12,1 % y 63,5 ± 19,2 %, respectivamente.
  • Además, cuando se analizó la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN con otros factores pronósticos, incluso la amplificación génica MYC/MYCN, la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN fue independiente de otros marcadores pronósticos.
La mayoría de los neuroblastomas con amplificación de MYCN en el sistema de la International Neuroblastoma Pathology Classification tienen características histológicas desfavorables, pero alrededor de 7 % exhiben HF. De los neuroblastomas con amplificación de MYCN e HF, la mayoría no expresan MYCN, a pesar de que el gen esté amplificado, y tienen un pronóstico más favorable que los que expresan MYCN.[28] La anomalía cromosómica segmentaria en 11q es casi mutuamente excluyente de la amplificación difusa de MYCN. Con muy poca frecuencia, es posible detectar la amplificación de MYCNcon hibridación fluorescente in situ en solo un subclón de las células tumorales. En estos casos, el desenlace clínico refleja los antecedentes pronósticos (es decir, edad, estadio, ploidía y anomalías cromosómicas segmentarias) del tumor en el que se encuentra una amplificación heterogénea.[29,30]
Cinasas receptoras de neurotrofina
La expresión de cinasas receptoras de neurotrofina y sus ligandos varía entre los tumores de riesgo alto y de riesgo bajo. El receptor TrkA se encuentra en tumores de riesgo bajo y se postula que la ausencia de su ligando NGF produce la remisión espontánea del tumor. En contraste, el receptor TrkB se encuentra en los tumores de riesgo alto que también expresan su ligando, BDNF, que promueve el crecimiento y la supervivencia celular del neuroblastoma.[31]
Inhibición del sistema inmunitario
Para tratar el neuroblastoma, es frecuente el uso de los anticuerpos anti-GD2 junto con la modulación del sistema inmunitario a fin de reforzar la actividad antineoplásica. El anticuerpo anti-GD2 (3F8), de uso exclusivo para el tratamiento del neuroblastoma en una institución, emplea linfocitos citolíticos naturales para destruir las células de neuroblastoma. Sin embargo, es posible inhibir los linfocitos citolíticos naturales mediante la interacción de antígenos leucocitarios humanos (HLA) y los subtipos de receptores de inmunoglobulina de los linfocitos citolíticos naturales. Por ende, los genes del sistema inmunitario del paciente ayudan a determinar la respuesta a la inmunoterapia para el neuroblastoma.[32,33] Se aguarda la publicación de un informe sobre los efectos de los genes del sistema inmunitario en la respuesta al dinutuximab, un anticuerpo anti-GD2 que ya se comercializa.
(Para obtener más información sobre el tratamiento del neuroblastoma, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del neuroblastoma).
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