Tratamiento del ependimoma infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del ependimoma infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el ependimoma infantil

Los tumores de encéfalo primarios, incluso los ependimomas, son un grupo diverso de enfermedades que, juntas, constituyen el tumor sólido más común de la niñez. Para el diagnóstico y la clasificación de los tumores, se usan cada vez más los análisis inmunohistoquímicos, los hallazgos citogenéticos y genético moleculares, y las mediciones de la actividad mitótica. Los tumores de encéfalo se clasifican según sus características histológicas, pero la ubicación del tumor y su grado de diseminación son factores importantes que afectan el tratamiento y el pronóstico.

Los ependimomas surgen de las células ependimarias que revisten los ventrículos y los pasajes en el encéfalo y el centro de la médula espinal. Las células ependimarias producen líquido cefalorraquídeo (LCR). Estos tumores se clasifican como supratentoriales o infratentoriales. En los niños, la mayoría de los ependimomas son tumores infratentoriales que surgen en el cuarto ventrículo o alrededor de este. De acuerdo con la revisión publicada en 2016 de la clasificación de tumores del sistema nervioso central de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los tumores ependimarios se clasifican en los siguientes cinco subtipos principales:[1]

Subependimoma (Grado I de la OMS).
Ependimoma mixopapilar (Grado I de la OMS).
Ependimoma (Grado II de la OMS).
Ependimoma con fusión RELA (Grado II o Grado III de la OMS).
Ependimoma anaplásico (Grado III de la OMS).

La ubicación del tumor determina las manifestaciones clínicas. El tratamiento comienza con cirugía. El tipo de terapia adyuvante que se administre, como una segunda cirugía, quimioterapia o radioterapia, depende de los siguientes aspectos:

Subtipo de ependimoma.
Si el tumor se extirpó completamente durante la cirugía inicial.
Si el tumor se diseminó por todo el sistema nervioso central.
La edad del niño.

Los sumarios de tratamiento del PDQ sobre los tumores de encéfalo infantiles se organizan principalmente de acuerdo con la clasificación de tumores del sistema nervioso establecida por la OMS.[1] Para obtener una descripción completa de la clasificación de los tumores del sistema nervioso y un enlace al sumario de tratamiento correspondiente a cada tipo de tumor de encéfalo, consultar el sumario del PDQ Descripción del tratamiento de tumores de encéfalo y de médula espinal infantiles.

Incidencia

El ependimoma infantil comprende cerca de 9 % de todos los tumores de encéfalo infantiles, lo que representa casi 200 casos por año en los Estados Unidos.[2,3]

Características anatómicas

Dibujo del interior del encéfalo que muestra la región supratentorial (la porción superior del encéfalo) y la fosa posterior o región infratentorial (la porción inferior y posterior del encéfalo). La región supratentorial contiene el cerebro, un ventrículo lateral, el tercer ventrículo, el plexo coroideo, el hipotálamo, la glándula pineal, la hipófisis y un nervio óptico. La fosa posterior o región infratentorial contiene el cerebelo, la tienda del cerebelo, el cuarto ventrículo y el tronco encefálico (protuberancia y bulbo raquídeo). También se muestra el techo del mesencéfalo y la médula espinal. — Figura 1. Anatomía del interior del encéfalo: se muestran la glándula pineal y la hipófisis, el nervio óptico, los ventrículos (con el líquido cefalorraquídeo en azul) y otras partes del encéfalo. La tienda del cerebelo separa el cerebro del cerebelo. La región infratentorial (fosa posterior) está debajo de la tienda del cerebelo y contiene el tronco encefálico, el cerebelo y el cuarto ventrículo. La región supratentorial está por encima de la tienda del cerebelo y señala la región que contiene el cerebro.

Características moleculares

En los estudios de caracterización molecular se identificaron varios subtipos biológicos de ependimoma a partir de sus perfiles de expresión génica y metilación de ADN característicos, así como de su gama de alteraciones genómicas inconfundibles (consultar la Figura 2).[4-6]

Tumores infratentoriales.
- Ependimoma de la fosa posterior A con fenotipo metilador de islas CpG (CIMP), denominado EPN-PFA.
- Ependimoma de la fosa posterior B sin CIMP, denominado EPN-PFB.
Tumores supratentoriales.
- Ependimoma con C11orf95-RELA.
- Ependimoma sin C11orf95-RELA y con fusión del gen YAP1.
Tumores espinales.

Gráfico en el que se muestran las características moleculares y clínicas clave de subgrupos de tumores ependimarios. — Figura 2. Resumen gráfico de las características moleculares y clínicas clave de subgrupos de tumores ependimarios. Representación esquemática de los datos genéticos y epigenéticos clave de los nueve subgrupos moleculares de tumores ependimarios identificados con la caracterización de metilación. CIN, inestabilidad cromosómica. Reproducción de Cancer Cell Notificación de salida, Volumen 27, Kristian W. Pajtler, Hendrik Witt, Martin Sill, David T.W. Jones, Volker Hovestadt, Fabian Kratochwil, Khalida Wani, Ruth Tatevossian, Chandanamali Punchihewa, Pascal Johann, Juri Reimand, Hans-Jorg Warnatz, Marina Ryzhova, Steve Mack, Vijay Ramaswamy, David Capper, Leonille Schweizer, Laura Sieber, Andrea Wittmann, Zhiqin Huang, Peter van Sluis, Richard Volckmann, Jan Koster, Rogier Versteeg, Daniel Fults, Helen Toledano, Smadar Avigad, Lindsey M. Hoffman, Andrew M. Donson, Nicholas Foreman, Ekkehard Hewer, Karel Zitterbart, Mark Gilbert, Terri S. Armstrong, Nalin Gupta, Jeffrey C. Allen, Matthias A. Karajannis, David Zagzag, Martin Hasselblatt, Andreas E. Kulozik, Olaf Witt, V. Peter Collins, Katja von Hoff, Stefan Rutkowski, Torsten Pietsch, Gary Bader, Marie-Laure Yaspo, Andreas von Deimling, Peter Lichter, Michael D. Taylor, Richard Gilbertson, David W. Ellison, Kenneth Aldape, Andrey Korshunov, Marcel Kool, and Stefan M. Pfister, Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups, Páginas 728–743, Derechos de autor (2015), con autorización de Elsevier. Anatomic Compartment: compartimiento anatómico; SPINE (SP-): columna vertebral; Posterior fossa (PF-): fosa posterior; Supratentorial (ST-): supratentorial; Molecular Subgroup: subgrupo molecular; Histopathology: histopatología; sub-ependymoma (SE): subependimoma; myxopapillary ependymoma (MPE): ependimoma mixopapilar; (anaplastic) ependymoma (EPN): ependimoma (anaplásico); Genetics: características genéticas; 6q del: deleción 6q; balanced: equilibrado; aberr. 11q: anomalía 11q; Oncogenic Driver: factor oncógeno; YAP1-fusion: fusión YAP1; Chromo-thripsis RELA-fusion: cromotripsis y fusión RELA; Tumor Location: ubicación del tumor: Age Distribution (years): distribución por edad (años); Gender Distribution: distribución por sexo: Patient Survival (OS; months): supervivencia del paciente (SG; meses).

Aproximadamente dos tercios de los ependimomas infantiles surgen en la fosa posterior, entre los que se reconocen dos subtipos principales definidos por sus características genómicas. De igual manera, la mayoría de los tumores supratentoriales en el ámbito pediátrico se pueden clasificar en dos subtipos según sus características genómicas. Estos subtipos y sus características clínicas se describen a continuación.[4] Entre estos subtipos, en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 se aceptó el ependimoma con fusión del gen RELA como una entidad diagnóstica diferente.[7]

El EPN-PFA es el subtipo de ependimoma de la fosa posterior más común que se caracteriza por lo siguiente:

Cuadro clínico inicial en niños pequeños (mediana de edad de 3 años).[4]
Tasas bajas de mutaciones que afectan estructuras proteicas (aproximadamente 5 por genoma), sin mutaciones recurrentes.[5]
Perfil cromosómico equilibrado (consultar la Figura 3) con pocas ganancias o pérdidas cromosómicas.[4,5]
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Figura 3. Identificación de subgrupos específicos de alteraciones del número de copias en el genoma del ependimoma de fosa posterior. A) En la caracterización del número de copias de 75 ependimomas de fosa posterior llevada a cabo con matrices de CGH 10 K se identificaron perfiles genéticos dispares en los tumores del grupo A y grupo B. Se combinaron los conjuntos de datos de números de copias de Toronto y Heidelberg y se resumen en un mapa de calor. En este mapa también se muestran las relaciones de los tumores con los grupos citogenéticos de riesgo 1, 2 y 3 (Korshunov et al., 2010). Además se muestran las anomalías cromosómicas estadísticamente significativas (recuadros negros) que se presentan en ambos subgrupos, según el cálculo de la prueba exacta de Fisher. Witt H, Mack SC, Ryzhova M, et al.: Delineation of two clinically and molecularly distinct subgroups of posterior fossa ependymoma. Cancer Cell 20 (2): 143-57, 2011, doi:10.1016/j.ccr.2011.07.007 Notificación de salida. Copyright © 2011 Elsevier Inc Notificación de salida. Derechos reservados. CGH: hibridación genómica comparada; Group: grupo; Gender: sexo; Age: edad; Cyto Risk Gr: grupo de riesgo citogenético, Loss: pérdida; Gain: ganancia; Female: femenino: Male: masculino; years: años; Aberration: anomalía, NA: no corresponde.
Ganancia del cromosoma 1q, un conocido factor de pronóstico precario para los ependimomas,[8] en cerca de 25 % de los casos.[4,6]
Presencia de CIMP (es decir, con resultado positivo para CIMP).[6]
Tasas elevadas de recidiva de la enfermedad (33 % de supervivencia sin progresión [SSP] a 5 años) y tasas bajas de supervivencia en comparación con otros subtipos (68 % a 5 años).[4]

En niños, el subtipo EPN-PFB es menos común que el subtipo EPN-PFA y se caracteriza por lo siguiente:

Cuadro clínico inicial que es predominante en adolescentes y adultos jóvenes (mediana de edad, 30 años).[4]
Tasas bajas de mutaciones que afectan estructuras proteicas (aproximadamente 5 por genoma) sin mutaciones recurrentes.[6]
Anormalidades citogenéticas numerosas (consultar la Figura 3), que consisten principalmente en ganancias o pérdidas de cromosomas enteros.[4,6]
Ausencia de CIMP (es decir, con resultado negativo para CIMP).[6]
Desenlaces favorables en comparación con el EPN-PFA: SSP a 5 años de 73 % y supervivencia general (SG) de 100 %.[4]

El subconjunto más numeroso de ependimomas supratentoriales (ST) en el ámbito pediátrico se caracteriza por fusiones génicas que abarcan el gen RELA,[9,10] un factor de transcripción importante para la actividad de la vía NF-κB. Este subtipo se denomina ST-EPN-RELA y se caracteriza por lo siguiente:

Representa aproximadamente 70 % de los ependimomas supratentoriales en niños [9,10] y se manifiesta a una mediana de edad de 8 años.[4]
Presencia de fusiones C11orf95-RELA que surgen por cromotripsis del cromosoma 11q13.1.[9]
Signos de activación de la vía NF-κB a nivel proteico o del ARN.[9]
Tasas bajas de mutaciones que afectan estructuras proteicas, sin mutaciones recurrentes además de las fusiones C11orf95-RELA.[9]
Presencia de deleciones homocigóticas del gen CDKN2A, un factor de pronóstico precario para los ependimomas,[8] en aproximadamente 15 % de los casos.[4]
Ganancia del cromosoma 1q, un factor de pronóstico precario para los ependimomas, en aproximadamente un cuarto de los casos.[4]
Desenlaces desfavorable en comparación con otros subtipos de ependimoma: la SSP a 5 años es de 29 % y la SG de 75 %.[4]
Ependimomas supratentoriales de células claras con ramificaciones de capilares que, por lo común, exhiben la fusión C11orf95-RELA;[11] en una serie de 20 pacientes con una mediana de edad de 10,4 años se observó un pronóstico relativamente favorable (SSP a 5 años de 68 % y SG de 72 %).[11]

Un subconjunto secundario, menos común, de ependimomas supratentoriales denominados ST-EPN-YAP1 tiene fusiones que comprometen el gen YAP1 y se caracterizan por lo siguiente:

Mediana de edad en el momento del diagnóstico de 1,4 años.[4]
Presencia de una fusión génica que afecta el gen YAP1; el MAMLD1 es el gen de fusión recíproca más común.[4,9]
Un genoma relativamente estable con pocos cambios cromosómicos además de la fusión del gen YAP1.[4]
Un pronóstico relativamente favorable (aunque se basa en pocos casos): SSP a 5 años de 66 % y SG de 100 %.[4]

Consecuencias clínicas de las alteraciones genómicas

En el momento del diagnóstico, la ausencia de mutaciones recurrentes en los subtipos EPN-PFA y EPN-PFB excluye el empleo de los perfiles genómicos como orientación para el tratamiento. En la práctica clínica no hay tratamientos dirigidos a la fusión de los genes RELA y YAP1 que exhiben los ependimomas supratentoriales, pero podrían proporcionar indicios para investigaciones futuras.

Características clínicas

Las manifestaciones clínicas del ependimoma dependen de la ubicación del tumor.

Ependimoma infratentorial (fosa posterior): en los niños, entre 65 y 75 % de los ependimomas surgen en la fosa posterior.[12] Los niños con ependimoma en la fosa posterior pueden presentar signos y síntomas de hidrocefalia obstructiva debidos a obstrucción a la altura del cuarto ventrículo. Es posible que también presenten ataxia, dolor de cuello o parálisis de los nervios craneales.
Ependimoma supratentorial: el ependimoma supratentorial puede producir cefalea, convulsiones o déficits neurológicos focales que dependen de su ubicación.
Ependimoma de la médula espinal: los ependimomas de la médula espinal, que son a menudo de variante mixopapilar, tienden a producir dorsalgia, debilidad en las extremidades inferiores o disfunción del intestino y de la vejiga.

Evaluación diagnóstica

Todo paciente con presunción de ependimoma se evalúa con imágenes de diagnóstico de todo el encéfalo y la médula espinal. El método más sensible disponible para evaluar las metástasis subaracnoideas en la médula espinal es la imaginología por resonancia magnética (IRM) espinal con gadolinio. En condiciones ideales, se realiza antes de la cirugía para evitar la confusión con sangre posoperatoria. Si se utiliza la IRM, por lo general se visualiza toda la columna al menos en dos planos con cortes contiguos en la IRM que se hacen después del realce con gadolinio.

Si es viable, se realiza una evaluación citológica del LCR.[13]

Factores pronósticos

Los factores desfavorables que afectan el desenlace (excepto cuando se indique) son los siguientes:

Características moleculares.
El ependimoma de la fosa posterior se subdivide en los siguientes dos grupos a partir de patrones distintivos de expresión génica.[4,5,14,15]
- El tipo EPN-PFA se presenta principalmente en los niños pequeños y se caracteriza por un perfil genómico que en gran parte está equilibrado, con un aumento en la frecuencia de ganancia del cromosoma 1q [8,16-18] y expresión de genes y proteínas que anteriormente se relacionaron con un pronóstico precario, tales como la tenascina C y el receptor del factor de crecimiento epidérmico.[16,19,20]
- En contraste, el EPN-PFB se presenta principalmente en niños mayores y adultos, y se caracteriza por un pronóstico más favorable y por numerosas anomalías citogenéticas que afectan cromosomas enteros o brazos cromosómicos.[14]
Se notificó que la ganancia del cromosoma 1q25, que se encuentra en cerca de 20 % de los casos de ependimoma,[8,17] es un factor pronóstico de desenlaces precarios para los ependimomas de la fosa posterior y supratentoriales.[20] Otros factores de los que se notificó su relación con un pronóstico precario del ependimoma infantil incluyen la expresión de la subunidad enzimática de la telomerasa (hTERT) [21-23] y la expresión del marcador de células madre neurales nestina.[24][Grado de comprobación: 3iiiA]
Localización del tumor. Las variantes craneales del ependimoma tienen un desenlace menos favorable que los ependimomas de la médula espinal primarios.[25,26] La localización dentro de la médula espinal también puede afectar el desenlace: los tumores en la parte inferior de la médula espinal tienen un pronóstico más precario.[27][Grado de comprobación: 3iiiA]
Edad menor en el momento del diagnóstico.[28][Grado de comprobación: 3iiiDii]
Características histológicas de anaplasia.[29][Grado de comprobación: 2A]; [28,30,31]; [32][Grado de comprobación: 3iA]; [33][Grado de comprobación: 3iiiDi]
Resección subtotal.[28]; [29][Grado de comprobación: 2A]
Dosis más bajas de radiación.[34]
En pruebas inmunohistoquímicas, se identificó un aumento de la expresión de marcadores de proliferación (por ejemplo, Ki-67 y MIB-1) [35,36] y un aumento de la expresión de EZH2, una proteína del complejo polycomb que participa en la regulación epigenética de la expresión génica como un factor pronóstico de mayor riesgo de fracaso terapéutico.[37]

Seguimiento posterior al tratamiento

Después del tratamiento del ependimoma, por lo general, se recomienda la vigilancia con neuroimaginología, junto con evaluaciones clínicas. La frecuencia y duración se han determinado de modo arbitrario y la utilidad es incierta.[38] La mayoría de los médicos obtienen imágenes por resonancia magnética del encéfalo o la médula espinal cada 3 meses durante los primeros 1 a 2 años posteriores al tratamiento. Después de 2 años, a menudo se obtienen imágenes cada 6 meses durante los 3 años siguientes.

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