lunes, 8 de abril de 2019

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®) 4/4 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud


Terapia dirigida al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil

En el momento del diagnóstico, aproximadamente 3 % de los pacientes tienen enfermedad 3 en el sistema nervioso central (SNC3) (muestra de líquido cefalorraquídeo [LCR] con ≥5 glóbulos blancos [GB]/μl con linfoblastos o parálisis de pares craneales). Sin embargo, a menos que se dirija una terapia específica al SNC, la mayoría de niños presentará con el tiempo leucemia manifiesta en el SNC ya sea que se detectaran o no linfoblastos en el líquido cefalorraquídeo en el momento del diagnóstico inicial. Por consiguiente, todos los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) deben recibir una quimioterapia combinada sistémica junto con alguna forma de profilaxis del SNC.
Debido a que el SNC es un sitio santuario (es decir, un espacio anatómico al que casi no penetran muchos de los fármacos quimioterapéuticos sistémicos que se suelen usar para tratar la LLA), las terapias específicas dirigidas al SNC se deben instituir temprano en el tratamiento para eliminar la enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico y para prevenir la recaída en el SNC de todos los pacientes. Tradicionalmente, las tasas de supervivencia de los niños con LLA mejoraron de manera notable después de que se añadieron terapias dirigidas al SNC a los regímenes de tratamiento.
Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la terapia dirigida al SNC:
  1. Quimioterapia intratecal.
  2. Quimioterapia sistémica dirigida al SNC.
  3. Radiación craneal.
Todas estas modalidades terapéuticas tienen una función en el tratamiento y la prevención de la leucemia del SNC. La combinación de quimioterapia intratecal más quimioterapia sistémica dirigida al SNC es estándar; la radiación craneal se reserva para determinadas situaciones.[1]
El tipo de terapia dirigida al SNC que se use se basa en el riesgo del paciente de recaída en el SNC; los pacientes de riesgo más alto reciben tratamientos más intensivos. Los datos indican que los siguientes grupos de pacientes tienen un aumento de riesgo de recaída en el SNC:
  • Pacientes con 5 GB/µl o más y blastocitos en el LCR (SNC3) en el momento del diagnóstico.
  • Los pacientes con blastocitos en el LCR, pero menos de 5 GB/µl (SNC2) tienen aumento de riesgo de recaída en el SNC,[2] aunque parece que este riesgo se elimina casi por completo cuando reciben más dosis de quimioterapia intratecal, en especial, durante la fase de inducción.[3]
  • Los pacientes con LLA de células T, en particular, aquellos que presentan recuentos leucocitarios altos en la sangre periférica.
  • Los pacientes con una punción lumbar traumática en la que se observan blastocitos en el momento del diagnóstico tienen aumento de riesgo de recaída en el SNC. En algunos protocolos de tratamiento, estos pacientes reciben terapia dirigida al SNC más intensiva.[3,4]
Los regímenes terapia dirigida al SNC para la LLA infantil recién diagnosticada se presentan en el Cuadro 4:
Cuadro 4. Regímenes de terapias dirigidas al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil recién diagnosticada
Estado de la enfermedadOpciones de tratamiento estándar
LLA = leucemia linfoblástica aguda; SNC = sistema nervioso central; SNC3 = líquido cefalorraquídeo con 5 o más glóbulos blancos/µl, con blastocitos en la citocentrífuga o parálisis de los nervios craneales.
aEl fármaco solo no puede penetrar el SNC, pero lleva a la disminución de la asparagina en el líquido cefalorraquídeo.
LLA de riesgo estándarQuimioterapia intratecal
 Metotrexato solo
 Metotrexato con citarabina e hidrocortisona
Quimioterapia sistémica dirigida al SNC
 Dexametasona
 L-asparaginasaa
 Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina
 Metotrexato intravenoso de dosis aumentadas de modo gradual (sin rescate de leucovorina)
LLA de riesgo alto y riesgo muy altoQuimioterapia intratecal
 Metotrexato solo
 Metotrexato con citarabina e hidrocortisona
Quimioterapia sistémica dirigida al SNC
 Dexametasona
 L-asparaginasaa
 Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina
Radiación craneal
Un objetivo principal de los ensayos clínicos actuales de LLA es administrar una terapia eficaz al SNC y, al mismo tiempo, reducir al mínimo los efectos tóxicos neurológicos así como otros efectos tardíos.

Quimioterapia intratecal

Todos los regímenes terapéuticos para la LLA infantil incluyen quimioterapia intratecal. La quimioterapia intratecal se suele iniciar al principio de la inducción, se intensifica durante la consolidación y, en muchos protocolos, continúa en la fase de mantenimiento.
La quimioterapia intratecal suele incluir uno de las siguientes opciones:[5]
  1. Metotrexato solo.
  2. Metotrexato con citarabina e hidrocortisona (quimioterapia intratecal triple).
A diferencia de la citarabina intratecal, el metotrexato intratecal tiene un efecto sistémico importante, que puede contribuir a la prevención de la recaída en la médula.[6]

Quimioterapia sistémica dirigida al sistema nervioso central

Además de la terapia dirigida directamente al encéfalo y el líquido cefalorraquídeo, los fármacos administrados de forma sistémica también son un componente importante de una profilaxis eficaz del SNC. Los siguientes fármacos, administrados de forma sistémica, proporcionan algún grado de profilaxis del SNC:
  • Dexametasona.
  • L-asparaginasa (no penetra el LCR por sí sola, pero produce la disminución de la asparagina en el LCR).
  • Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina.
  • Dosis intravenosa (IV) aumentada de modo gradual de metotrexato sin rescate de leucovorina.
Datos probatorios (quimioterapia sistémica dirigida al sistema nervioso central):
  1. En un estudio aleatorizado del Children's Cancer Group (CCG) de pacientes con riesgo estándar que recibieron la misma dosis y un plan de metotrexato intratecal sin radiación craneal, la dexametasona oral se relacionó con una disminución de 50 % de la tasa de recaída en el SNC en comparación con la prednisona oral.[7]
  2. En otro ensayo de LLA de riesgo estándar (COG-1991), el aumento gradual de las dosis de metotrexato IV sin rescate de leucovorina redujo de forma significativa la recaída en el SNC en comparación con las dosis bajas estándar de metotrexato oral administradas durante cada una de las fases de mantenimiento intermedio.[8]
  3. En un ensayo clínico aleatorizado realizado por el antiguo Pediatric Oncology Group, los pacientes con LLA de células T que recibieron dosis altas de metotrexato tuvieron una tasa de recaída en el SNC significativamente más bajas que aquellos que no las recibieron.[9]

Radiación craneal

La proporción de pacientes que reciben radiación craneal ha disminuido de manera significativa con el tiempo. En el presente, la mayoría de niños con LLA recién diagnosticada se trata sin radiación craneal. Muchos grupos administran radiación craneal solo a aquellos pacientes que se consideran con el riesgo más alto de recaída posterior en el SNC, como aquellos con leucemia en el SNC documentada en el momento del diagnóstico (como se define más arriba) (≥5 GB/μl con blastocitos; SNC3) o fenotipo de células T con recuento de GB alto en el momento de la presentación.[10] En los pacientes que reciben radiación, la dosis de radiación craneal se ha reducido de forma significativa y la administración de irradiación espinal no es estándar.
En los ensayos en curso se busca determinar si se puede eliminar la radiación del tratamiento de todos los niños con LLA sin comprometer la supervivencia o aumentar la tasa de efectos tóxicos de las terapias iniciales y de rescate.[11,12] En un metanálisis de ensayos aleatorizados de terapia dirigida al SNC, se confirmó que la radioterapia se puede reemplazar con quimioterapia intratecal en la mayoría de los pacientes con LLA. Es posible que se necesite terapia sistémica adicional según los fármacos usados y su intensidad.[13]; [1][Grado de comprobación: 1iDi]

Terapia dirigida al sistema nervioso central para pacientes de riesgo estándar

La quimioterapia intratecal sin radiación craneal administrada en el contexto de la quimioterapia sistémica adecuada produce tasas de recaída del SNC menores de 5 % en los niños con LLA de riesgo estándar.[11,12,14-17]
El uso de radiación craneal no es un componente necesario de la terapia dirigida al SNC para estos pacientes.[18,19] En algunos regímenes se utiliza quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona), mientras que en otros se usa metotrexato intratecal solo durante toda la terapia.
Datos probatorios (quimioterapia intratecal triple vs. metotrexato intratecal):
  1. En el estudio CCG-1952 de pacientes de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), se comparó la eficacia y la toxicidad relativas de la quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con el metotrexato como único fármaco intratecal en los pacientes que no se sometieron a radiación.[20]
    1. No hubo diferencia significativa en los efectos tóxicos en el SNC o fuera de este.
    2. Aunque la quimioterapia intratecal triple se relacionó con una tasa más baja de recaída aislada del SNC (3,4 ± 1,0 % en comparación con 5,9 ± 1,2 % para el metotrexato intratecal; P = 0,004), no hubo ninguna diferencia en la supervivencia sin complicaciones (SSC).
      • La reducción de la tasa de recaída en el SNC fue particularmente notable en los pacientes con estado SNC2 en el momento del diagnóstico (presencia de linfoblastos en la citocentrífuga del LCR, pero con <5 GB/campo de gran aumento [CGA] en el recuento de células del LCR); la tasa de recaída aislada del SNC fue de 7,7 ± 5,3 % para los pacientes con SNC2 que recibieron quimioterapia intratecal triple en comparación con 23,0 ± 9,5 % para aquellos que recibieron metotrexato intratecal solo (P = 0,04).
      • Hubo más recaídas en la médula ósea en el grupo que recibió quimioterapia intratecal triple, lo que produjo una supervivencia general (SG) más precaria (90,3 ± 1,5 %) en comparación con el grupo de metotrexato intratecal (94,4 ± 1,1 %; P = 0,01).
      • Cuando el análisis se limitó a los pacientes con LLA de células B precursoras y respuesta temprana rápida (médula M1 el día 14), no hubo ninguna diferencia entre la quimioterapia intratecal triple y sola en términos de tasas de recaída en el SNC, SG o SSC.
      • Es necesario interpretar los hallazgos de este ensayo en el contexto de otras terapias que se administran a los pacientes. La dexametasona, que se relaciona con tasas más bajas de recaída en el SNC y mejor SSC en los pacientes de riesgo estándar en otros ensayos,[7,21] no se usó en el CCG-1952 (la prednisona fue el único corticoesteroide que se administró a los pacientes).[22] No está claro si los resultados del ensayo CCG-1952 se pueden generalizar a los protocolos que incluyen el uso de dexametasona u otras terapias sistémicas dirigidas al SNC.
    3. En un estudio de seguimiento de la función neurocognitiva en los dos grupos, no se encontraron diferencias significativas desde el punto de vista clínico.[23][Grado de comprobación: 1iiC]

Terapia dirigida al sistema nervioso central para pacientes de riesgo alto y riesgo muy alto

Hay polémica sobre cuáles pacientes de riesgo alto y riesgo muy alto se deben tratar con radiación craneal. Según el protocolo, hasta 20 % de los niños con LLA reciben radiación craneal como parte de la terapia dirigida al SNC, incluso si no presentan compromiso del SNC en el momento del diagnóstico. Los siguientes son los pacientes que reciben radiación craneal en muchos regímenes de tratamiento:[10]
  • Pacientes con fenotipo de células T y recuento inicial alto de GB.
  • Pacientes con LLA de células B precursoras (por ejemplo, recuentos leucocitarios extremadamente altos en el momento de la presentación o anomalías citogenéticas adversas, o enfermedad SNC3).
Tanto la proporción de pacientes que reciben radiación como la dosis de radiación que se les administra han disminuido en las últimas dos décadas.
Datos probatorios (radiación craneal):
  1. En un ensayo realizado entre 1990 y 1995, el grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) demostró que una dosis reducida de radiación profiláctica (12 en lugar de 18 Gy) ofrecía profilaxis eficaz del SNC a los pacientes de riesgo alto.[24]
  2. En el ensayo de seguimiento realizado por el grupo BFM entre 1995 y 2000 (BFM-95), se administró radiación craneal a cerca de 20 % de los pacientes (en comparación con 70 % en el ensayo anterior), incluso a aquellos con fenotipo de células T, respuesta temprana lenta (según la medición del recuento de blastocitos en la sangre periférica después de una semana de la profase con corticoesteroides) o anomalías citogenéticas adversas.[17]
    • A pesar de que la tasa de recaídas aisladas en el SNC fue más alta en los pacientes de riesgo más alto que no recibieron radiación comparados con cohortes tradicionales (con radiación), la tasa general de SSC no mostró diferencias importantes.
  3. Muchos grupos, como el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) y la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), publicaron resultados de ensayos que omitieron la radiación craneal en todos sus pacientes, incluso los subgrupo de riesgo alto.[11,12,25] En la mayoría de estos ensayos se incluyeron al menos cuatro dosis altas de metotrexato durante la consolidación de la posinducción y un aumento de la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En los estudios del SJCRH y el DCOG, también se incluyeron pulsos frecuentes de vincristina o dexametasona y una aumento gradual de la dosificación de pegaspargasa,[11,12] mientras que en los ensayos de la EORTC se incluyeron dosis altas adicionales de metotrexato y múltiples dosis altas de citarabina durante las fases de la terapia de posinducción para los pacientes con SNC3 (LCR con ≥5 GB/µl y blastocitos presentes en la citocentrífuga).[25]
    • La incidencia acumulada a 5 años de recaída aislada en el SNC en estos ensayos osciló entre 2 y 4 %, aunque algunos subgrupos de pacientes tuvieron una tasa significativamente más alta de recaída en el SNC. En el estudio del SJCRH, las características clínicas relacionadas con un riesgo significativamente más alto de recaída aislada en el SNC incluyeron el fenotipo de células T, la translocación t(1;19) o la presencia de blastocitos en el LCR en el momento del diagnóstico.[11]
    • La SSC para el estudio del SJCRH fue de 85,6 y de 81 % para el estudio del DCOG, ambos de acuerdo con los resultados alcanzados en ensayos clínicos contemporáneos en los que algunos pacientes recibieron radiación profiláctica, pero fue más baja en el ensayo de la EORTC (SSC a 8 años de 69,6 %).[25]
    • Vale la pena destacar que en el estudio del SJCRH, 33 de 498 pacientes (6,6 %) en primera remisión con características de riesgo alto (incluidos 26 con enfermedad residual mínima (ERM) alta, 6 con LLA con el cromosoma Filadelfia y uno con casi haploidía) recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico, el cual incluyó la irradiación corporal total.[11]
  4. En un metanálisis de datos agregados de más de 16 000 pacientes tratados entre 1996 y 2007 por 10 grupos de colaboración, el uso de radioterapia craneal no pareció afectar la SG a 5 años o la incidencia acumulada de ningún episodio.[13]
    • En el análisis de los subgrupos de riesgo alto, parece que solo se beneficiaron de la radiación craneal aquellos con estado SNC3 en el momento del diagnóstico; los pacientes irradiados presentaron una tasa significativamente más baja de recidivas en el SNC (aisladas/cualquiera); no obstante, aun en este subgrupo, la SG fue semejante con el uso de radioterapia o sin esta.
    • En este estudio se indica que la radioterapia craneal tal vez no sea un componente esencial del tratamiento, aun en los pacientes de riesgo alto; sin embargo, la interpretación está limitada por una variación considerable en el tratamiento administrado por los diferentes grupos de colaboración.

Terapia dirigida al sistema nervioso central para pacientes con compromiso de este sitio (enfermedad SNC3) en el momento del diagnóstico

El tratamiento de los pacientes de LLA con enfermedad en el SNC clínicamente evidente (≥5 GB/CGA con presencia de blastocitos en la citocentrífuga; SNC3) en el momento del diagnóstico suele incluir quimioterapia intratecal y radiación craneal (la dosis común es 18 Gy).[17,19] Ya no se usa la radiación espinal.
Datos probatorios (radiación craneal):
  1. El SJCRH, el DCOG y la EORTC publicaron los resultados de ensayos que omitieron la radiación craneal en todos los pacientes, incluso para los subgrupos de riesgo alto.[11,25] En la mayoría de estos ensayos se incluyeron al menos cuatro dosis altas de metotrexato durante la consolidación de la posinducción y un aumento de la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En el estudio del SJCRH también se incluyeron dosis acumuladas más altas de antraciclina que en otros ensayos del Children’s Oncology Group (COG) y pulsos frecuentes de vincristina o dexametasona, y una dosis intensificada de pegaspargasa,[11] mientras que en los ensayos de la EORTC se incluyeron dosis altas adicionales de metotrexato y dosis múltiples altas de citarabina durante las fases de la terapia posinducción para los pacientes con SNC3 (LCR con ≥5 GB/µl y presencia de blastocitos en la citocentrífuga).[25]
    • En el estudio Total XV (TOTXV) del SJCRH, los pacientes con estado SNC3 (N = 9) se trataron sin radiación craneal (se observó una SSC a 5 años de 43 ± 23 %; SG, 71 ± 22 %).[11] En este estudio, la leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (definida como estado SNC3 o punción lumbar traumática con blastocitos) fue un factor pronóstico independiente de una SSC inferior.
    • En el ensayo DCOG-9, la SSC a 5 años de los pacientes con SNC3 (n = 21) tratados sin radiación craneal fue de 67 ± 10 %.[12]
    • En el ensayo de EORTC, la SSC a 8 años de los pacientes con SNC3 (n = 49) tratados sin radiación craneal fue de 68 %. La incidencia acumulada de recaída aislada en el SNC de estos pacientes fue de 9,4 %.[25][Grado de comprobación: 2A]
  2. En un metanálisis de datos agregados de más de 16 000 pacientes tratados entre 1996 y 2007 por 10 grupos cooperativos, se consideró si el uso de radioterapia craneal afectaba el desenlace en subconjuntos de pacientes de riesgo alto.[13]
    • En los análisis de subgrupos de subconjuntos de riesgo alto, solo aquellos con SNC3 en el momento del diagnóstico parecieron beneficiarse de la radioterapia craneal, con una tasa significativamente más bajas de recaídas en el SNC (aisladas/cualesquiera) en pacientes irradiados; sin embargo, incluso en el seno de este subgrupo, la SG fue similar con el uso de radioterapia o sin está.
Se necesitan estudios prospectivos más numerosos para dilucidar la inocuidad de la omisión de la radiación craneal para pacientes con SNC3.

Opciones en evaluación clínica para la terapia presintomática dirigida al sistema nervioso central

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  1. NCI-2014-00712; AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II–IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): este ensayo es para pacientes de LLA con células T e intenta probar, de una forma no aleatorizada, una reducción en cuanto a la proporción de pacientes con LLA de células T que reciben radiación craneal profiláctica. En este estudio, solo los pacientes con un riesgo muy alto (aquellos con médula M3 el día 29 o ERM >0,1 % al final de la consolidación independientemente del estado inicial del SNC) y cualquier otro paciente con SNC3 en el momento del diagnóstico recibe radioterapia craneal. Los pacientes con SNC3 reciben 18 Gy de radiación craneal, mientras que los otros pacientes asignados a radiación craneal, reciben 12 Gy. En el ensayo AALL1231, se calcula que entre 10 y 15 % de los pacientes de LLA de células T recibirán radiación craneal, en comparación con 85 a 90 % de los pacientes de LLA con células T en los ensayos anteriores al COG.
  2. SJCRH Total XVI (TOTXVI; NCT00549848) (Total Therapy Study XVI for Newly Diagnosed Patients With ALL): los pacientes reciben tanto quimioterapia intratecal como dosis altas de metotrexato sin radioterapia. Ciertos pacientes con características de riesgo alto, incluso aquellos con una translocación t(1;19), reciben terapia intratecal intensificado.

Efectos tóxicos de la terapia dirigida al sistema nervioso central

Los efectos tóxicos de la terapia dirigida al SNC para la LLA infantil pueden ser agudos, subagudos o de presentación tardía. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Efectos tardíos en el sistema nervioso central en el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos tóxicos agudos y subagudos

Las crisis convulsivas son el efecto secundario agudo más común relacionado con la quimioterapia intratecal sola. Hasta 5 % de los pacientes con LLA que no recibieron radiación y que se tratan con dosis frecuentes de quimioterapia intratecal presentarán al menos una crisis convulsiva durante el tratamiento.[11] Se observaron tasas más altas de crisis convulsivas en los regímenes de consolidación que incluyeron varias dosis altas de metotrexato, además de quimioterapia intratecal.[26] El metotrexato intratecal y las dosis altas de metotrexato intravenoso también se relacionaron con un síndrome similar a un accidente cerebrovascular que, en la mayoría de los casos, es reversible.[27]
No se debe administrar fenobarbital o fenitoína como tratamiento anticonvulsivo a los pacientes con LLA que presentan crisis convulsivas durante el transcurso del tratamiento y a quienes reciben tratamiento anticonvulsivo, ya que estos fármacos aumentan la depuración de algunos fármacos quimioterapéuticos y afectan negativamente el resultado del tratamiento.[28] La gabapentina o el ácido valproico son anticonvulsivos alternativos con menos capacidad de inducción enzimática.[28]

Efectos tóxicos de aparición tardía

Los efectos tardíos relacionados con las terapias dirigidas al SNC son neoplasias subsiguientes, trastornos neuroendocrinos, leucoencefalopatía y deterioro neurocognitivo.
Las neoplasias subsiguientes se observan principalmente en sobrevivientes que recibieron radiación craneal. Los meningiomas son comunes y normalmente de bajo potencial maligno, pero también se presentan lesiones de grado alto. En un estudio retrospectivo del SJCRH de más de 1290 pacientes de LLA que nunca recayeron, la incidencia acumulada a 30 años de una neoplasia subsiguiente en el SNC fue de 3 %; sin contar los meningiomas, esta incidencia fue de 1,17 %.[29] Casi todas estas neoplasias subsiguientes en el SNC se presentaron en pacientes previamente irradiados.
Los deterioros neurocognitivos, que varían en gravedad y consecuencias funcionales, se han documentado en sobrevivientes de LLA tratados con radioterapia o sin esta. En general, los pacientes tratados sin radiación craneal presentan secuelas neurocognitivas menos graves que los pacientes irradiados; los déficits que se presentan constituyen disminuciones relativamente moderadas en un número limitado de dominios del funcionamiento neuropsicológico.[30-33] En los pacientes que reciben radioterapia craneal, la frecuencia y gravedad de los efectos tóxicos se relaciona con la dosis; los pacientes tratados con 18 Gy de radioterapia craneal parecen tener un riesgo más bajo de deterioros graves que los tratados con dosis de 24 Gy o más. En muchos estudios, se notificó que la edad más joven en el momento del diagnóstico y el sexo femenino se relacionan con un riesgo más alto de efectos tardíos neurocognitivos.[34]
En varios estudios también se evaluó el efecto de otros componentes del tratamiento en la presentación de deterioros neurocognitivos tardíos. En una comparación de los resultados neurocognitivos de los pacientes tratados con metotrexato versus quimioterapia intratecal triple, no se observó ninguna diferencia clínicamente importante.[23][Grado de comprobación: 3iiiC] Hay polémica sobre si los pacientes que reciben dexametasona tienen un riesgo más alto de deterioros neurocognitivos.[35] En un estudio del SJCRH de sobrevivientes a largo plazo que no recibieron radiación, la terapia con dexametasona se vinculó con un aumento de riesgo de deterioros de la atención y el funcionamiento ejecutivo.[36] Por el contrario, las pruebas neurocognitivas a largo plazo de 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que recibieron dexametasona o prednisona durante el tratamiento no demostraron diferencias significativas del funcionamiento cognitivo con base en una asignación aleatoria de corticoesteroides.[37]
Datos probatorios (efectos tardíos neurocognitivos de la radiación craneal):
  1. En un estudio del SJCRH, se sometió a 567 sobrevivientes adultos a largo plazo de LLA infantil a pruebas neurocognitivas (media de tiempo desde el diagnóstico, 26 años).[36]
    • Los pacientes tratados con 24 Gy de radiación craneal exhibieron las tasas más altas de deterioro. Hasta un tercio de estos pacientes presentaron deterioros (definidos como puntajes de las pruebas de 2 o más de desviación estándar por debajo de las normas nacionales ajustadas por edad) en atención, memoria, velocidad de procesamiento y funcionamiento ejecutivo.
    • De modo llamativo, menos pacientes que habían recibido 18 Gy de radiación craneal exhibieron deterioros graves en comparación con los que recibieron 24 Gy. En general, no hubo diferencias significativas en las tasas de deterioro entre los sobrevivientes no irradiados y quienes recibieron 18 Gy de radiación craneal; sin embargo, el grupo que recibió 18 Gy tuvo un aumento de riesgo de dificultades académicas.
    • Además de su relación con la dosis, el efecto en el funcionamiento neurocognitivo de la radiación craneal también dependió de la edad en el momento del diagnóstico: los pacientes que recibieron el diagnóstico a una edad menor exhibieron una frecuencia más alta de deterioros.
  2. En un estudio, se comparó el deterioro de la memoria en pacientes que recibieron 18 Gy de radiación craneal (n = 127) versus 24 Gy de radiación craneal (n = 138).[38]
    • Los sobrevivientes a largo plazo que recibieron 24 Gy de radiación craneal exhibieron deterioros importantes en la memoria inmediata y diferida. No fue así en quienes recibieron 18 Gy de esta radiación.
  3. En un ensayo aleatorizado en el que compararon pacientes con LLA de riesgo estándar sometidos a irradiación (dosis de 18 Gy) y quienes no la recibieron, se observó lo siguiente:[30][Grado de comprobación: 1iiC]
    • El funcionamiento cognitivo en ambos grupos (evaluado en el momento de una mediana de 6 años después del diagnóstico) estuvo en un intervalo promedio, solo con diferencias sutiles en las habilidades cognitivas observadas entre los grupos.
  4. En un ensayo aleatorizado, la radiación hiperfraccionada (en dosis de 18 Gy) no disminuyó los efectos tardíos neurológicos cuando se comparó con la radiación fraccionada convencional; el funcionamiento cognitivo de ambos grupos no se deterioró de modo significativo.[39]
Datos probatorios (efectos tardíos neurocognitivos en pacientes no irradiados):
  1. En el estudio del SJCRH de seguimiento a largo plazo de 567 sobrevivientes adultos a largo plazo, algunos pacientes no irradiados exhibieron deterioros neurocognitivos.[36]
    • La media de los puntajes de las pruebas ajustados por edad en los pacientes no irradiados fue muy similar a la esperada según las normas nacionales; no obstante, aproximadamente 15 % de los sobrevivientes no irradiados que participaron en este estudio exhibieron deterioros en ciertos dominios, incluso en atención, memoria, velocidad de procesamiento y funcionamiento ejecutivo.
    • Pese a los deterioros notados en las pruebas neurocognitivas, los logros educacionales y la situación de empleo de los sobrevivientes de LLA fueron similares a las proporciones esperadas ajustadas por edad y sexo según los datos del censo de población de los Estados Unidos.
  2. En un segundo estudio del SJCRH, los pacientes inscritos en el estudio Total Study XV (en el que se omitió la radiación craneal en todos los pacientes) se sometieron a evaluaciones neuropsicológicas exhaustivas en el momento de la inducción, al final del mantenimiento y dos años después de terminar el tratamiento.[40]
    • El funcionamiento neurocognitivo fue en gran medida apropiado para la edad dos años después de terminar el tratamiento, sin evidencia de exceso de deterioro en las mediciones de funcionamiento intelectual, habilidades académicas, aprendizaje y memoria. No se observaron problemas con la atención sostenida con una mayor frecuencia en esta población en comparación con las expectativas normativas.
    • Los pacientes de riesgo alto que recibieron quimioterapia más intensa dirigida al SNC (incluso dosis altas de metotrexato y más dosis de quimioterapia intratecal) se expusieron a mayor riesgo de dificultades de atención, velocidad de procesamiento y rendimiento académico.
Bibliografía
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  8. Matloub Y, Bostrom BC, Hunger SP, et al.: Escalating intravenous methotrexate improves event-free survival in children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 118 (2): 243-51, 2011. [PUBMED Abstract]
  9. Asselin BL, Devidas M, Wang C, et al.: Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children's Oncology Group (POG 9404). Blood 118 (4): 874-83, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Pui CH, Howard SC: Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia. Lancet Oncol 9 (3): 257-68, 2008. [PUBMED Abstract]
  11. Pui CH, Campana D, Pei D, et al.: Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 360 (26): 2730-41, 2009. [PUBMED Abstract]
  12. Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al.: Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol 10 (10): 957-66, 2009. [PUBMED Abstract]
  13. Vora A, Andreano A, Pui CH, et al.: Influence of Cranial Radiotherapy on Outcome in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia Treated With Contemporary Therapy. J Clin Oncol 34 (9): 919-26, 2016. [PUBMED Abstract]
  14. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 104 (9): 2690-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  15. Tubergen DG, Gilchrist GS, O'Brien RT, et al.: Prevention of CNS disease in intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: comparison of cranial radiation and intrathecal methotrexate and the importance of systemic therapy: a Childrens Cancer Group report. J Clin Oncol 11 (3): 520-6, 1993. [PUBMED Abstract]
  16. Conter V, Aricò M, Valsecchi MG, et al.: Extended intrathecal methotrexate may replace cranial irradiation for prevention of CNS relapse in children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia treated with Berlin-Frankfurt-Münster-based intensive chemotherapy. The Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica. J Clin Oncol 13 (10): 2497-502, 1995. [PUBMED Abstract]
  17. Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al.: Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 111 (9): 4477-89, 2008. [PUBMED Abstract]
  18. Clarke M, Gaynon P, Hann I, et al.: CNS-directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: Childhood ALL Collaborative Group overview of 43 randomized trials. J Clin Oncol 21 (9): 1798-809, 2003. [PUBMED Abstract]
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  29. Hijiya N, Hudson MM, Lensing S, et al.: Cumulative incidence of secondary neoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 297 (11): 1207-15, 2007. [PUBMED Abstract]
  30. Waber DP, Turek J, Catania L, et al.: Neuropsychological outcomes from a randomized trial of triple intrathecal chemotherapy compared with 18 Gy cranial radiation as CNS treatment in acute lymphoblastic leukemia: findings from Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01. J Clin Oncol 25 (31): 4914-21, 2007. [PUBMED Abstract]
  31. Jansen NC, Kingma A, Schuitema A, et al.: Neuropsychological outcome in chemotherapy-only-treated children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 26 (18): 3025-30, 2008. [PUBMED Abstract]
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  34. von der Weid N, Mosimann I, Hirt A, et al.: Intellectual outcome in children and adolescents with acute lymphoblastic leukaemia treated with chemotherapy alone: age- and sex-related differences. Eur J Cancer 39 (3): 359-65, 2003. [PUBMED Abstract]
  35. Waber DP, Carpentieri SC, Klar N, et al.: Cognitive sequelae in children treated for acute lymphoblastic leukemia with dexamethasone or prednisone. J Pediatr Hematol Oncol 22 (3): 206-13, 2000 May-Jun. [PUBMED Abstract]
  36. Krull KR, Brinkman TM, Li C, et al.: Neurocognitive outcomes decades after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the St Jude lifetime cohort study. J Clin Oncol 31 (35): 4407-15, 2013. [PUBMED Abstract]
  37. Kadan-Lottick NS, Brouwers P, Breiger D, et al.: A comparison of neurocognitive functioning in children previously randomized to dexamethasone or prednisone in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 114 (9): 1746-52, 2009. [PUBMED Abstract]
  38. Armstrong GT, Reddick WE, Petersen RC, et al.: Evaluation of memory impairment in aging adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated with cranial radiotherapy. J Natl Cancer Inst 105 (12): 899-907, 2013. [PUBMED Abstract]
  39. Waber DP, Silverman LB, Catania L, et al.: Outcomes of a randomized trial of hyperfractionated cranial radiation therapy for treatment of high-risk acute lymphoblastic leukemia: therapeutic efficacy and neurotoxicity. J Clin Oncol 22 (13): 2701-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  40. Jacola LM, Krull KR, Pui CH, et al.: Longitudinal Assessment of Neurocognitive Outcomes in Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treated on a Contemporary Chemotherapy Protocol. J Clin Oncol 34 (11): 1239-47, 2016. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de posinducción para subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda

Leucemia linfoblástica aguda de células T

Tradicionalmente, los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T tienen un pronóstico más precario que los niños con LLA de células B precursoras. En una revisión de un número grande de pacientes tratados en ensayos del Children's Oncology Group (COG) durante un período de 15 años, el inmunofenotipo de células T todavía mostró ser un factor pronóstico negativo en un análisis multivariante.[1] Sin embargo, con los regímenes actuales de tratamiento, los desenlaces para los niños con LLA de células T se acercan a los que se han logrado en niños con LLA de células B precursoras. Por ejemplo, la supervivencia general (SG) a 10 años para los niños con LLA de células T tratados en el ensayo DFCI-95001 (NCT00004034) del Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) fue de 90,1 % en comparación con 88,7 % para los pacientes con enfermedad de células B.[2] Otro ejemplo es el ensayo del COG para la LLA de células T (AALL0434 [NCT00408005]), que resultó en una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 83,8 % y una tasa de SG de 89,5 %.[3]

Opciones de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células T

  1. En los protocolos del antiguo Pediatric Oncology Group (POG), se trataba a los niños con LLA de células T de manera diferente a aquellos con LLA de linaje B. El protocolo POG-9404 para pacientes con LLA de células T se diseñó para evaluar la función de las dosis altas de metotrexato. El régimen de quimioterapia multifarmacológica para este protocolo se basó en el régimen DFCI-87001.[4]
    • Los resultados del estudio POG-9404 indicaron que la adición de dosis altas de metotrexato al régimen quimioterapéutico basado en el DFCI produjo un aumento significativo de la SSC en pacientes con LLA de células T (SSC a 10 años, 78 % para quienes se asignaron al azar a dosis altas de metotrexato versus 68 % para quienes se asignaron al azar a tratamiento sin dosis altas de metotrexato, P = 0,05).
    • Las dosis altas de metotrexato se relacionaron con una incidencia más baja de recaídas que comprometen el sistema nervioso central (SNC).[5] Este estudio del POG fue el primer ensayo clínico que proporcionó pruebas de que las dosis altas de metotrexato mejoran el pronóstico de los niños con LLA de células T. Las dosis altas de asparaginasa, y doxorrubicina, y la irradiación craneal profiláctica también fueron componentes importantes de este régimen.[2,5]
  2. En el estudio POG-9404, los pacientes se asignaron al azar para recibir doxorrubicina con dexrazoxano o sin este para determinar la eficacia del dexrazoxano para prevenir la mortalidad cardíaca tardía.[6][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • No hubo diferencia en la SSC entre los pacientes de LLA de células T tratados con dexrazoxano o sin este (dosis acumulada de doxorrubicina, 360 mg/m2).[6]
    • La frecuencia de efectos tóxicos de grados 3 y 4 que se presentaron durante el tratamiento fueron similares entre los grupos aleatorizados y no hubo diferencia en la incidencia acumulada de segundas neoplasias malignas. Tres años después del diagnóstico inicial, el acortamiento de la fracción ventricular izquierda y el grosor ventricular izquierdo fueron significativamente más precarios en los pacientes que recibieron doxorrubicina sola que en los pacientes que recibieron dexrazoxano, lo que indico que el dexrazoxano tuvo un efecto cardioprotector.[6]
    • Con datos combinados de tres ensayos del COG en los que se aleatorizó la administración de la terapia de dexrazoxano con doxorrubicina (P9404, P9425 y P9426) y tras una mediana de seguimiento de 12,6 años, se observó que el dexrazoxano no afectó la supervivencia a largo plazo.[7][Grado de comprobación: 1iiA]
  3. En los protocolos del antiguo Children’s Cancer Group (CCG), se trataba a los niños con LLA de células T con los mismos regímenes terapéuticos para aquellos con LLA de células B precursoras; el protocolo y la asignación al tratamiento se hacían de acuerdo con las características clínicas de los pacientes (por ejemplo, edad y recuento de glóbulos blancos [GB]) y en la respuesta de la enfermedad a la terapia inicial. La mayoría de los niños con LLA de células T se ajusta a los criterios de riesgo alto según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
    • Los resultados del CCG-1961 para la LLA de riesgo alto, incluso la LLA de células T indicaron que un régimen Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) aumentado con un solo ciclo de intensificación diferida produjo los mejores resultados para los pacientes con respuesta morfológica rápida a la terapia de inducción inicial (SSC estimada a 5 años, 83 %).[8,9] Con este abordaje, los pacientes con un recuento de GB mayor de 200 000 tuvieron desenlaces similares a aquellos con recuento de GB de menos de 200 000.[10][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • Los resultados generales del POG-9404 y del CCG-1961 fueron similares, aunque en el POG-9404 se usaron dosis acumuladas más altas de antraciclinas y radiación craneal para cada paciente, mientras que en el CCG-1961 se usó radiación craneal solo para pacientes con respuesta morfológica lenta.[9,5]
    • Entre los niños con LLA de células T de riesgo estándar del NCI, la SSC a 7 años de los pacientes tratados en los ensayos CCG-1952, COG-1991 y POG-9404 es comparable a la de regímenes de CCG en los que se emplean menos antraciclinas en una quimioterapia de base menos intensa sin la irradiación craneal profiláctica que se usó en el ensayo POG-9404.[11]
  4. En el (COG), los niños con LLA de células T no se tratan con los mismos protocolos que los niños con LLA de células B precursoras.
    • En estudios piloto del COG, se mostró que la viabilidad de incorporar nelarabina (un análogo nucleosídico de acción confirmada en pacientes con enfermedad linfoblástica de células T recidivante y resistente al tratamiento) [12-14]] en el contexto de un régimen BFM para los pacientes con LLA de células T recién diagnosticadas. En el estudio piloto se observó una tasa de SSC a 5 años de 73 % para todos los pacientes tratados con nelarabina y de 69 % para aquellos con una respuesta temprana lenta.[15]
    • En el ensayo AALL0434 (NCT00408005) del COG, se trató a pacientes de LLA de células T con un régimen BFM aumentado y se los asignó al azar para recibir dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina o aumento gradual de la dosis de metotrexato sin leucovorina (Capizzi).[16] Casi todos los pacientes recibieron irradiación craneal profiláctica (12 Gy) o terapéutica (18 Gy); solo 10 % de los pacientes que se consideraron de riesgo bajo no recibieron irradiación. Los pacientes asignados al grupo de metotrexato Capizzi se sometieron más temprano a radiación craneal que los pacientes asignados al grupo de dosis altas de metotrexato (semana 8 vs. semana 26). Los pacientes del grupo de metotrexato Capizzi también recibieron 2 dosis adicionales de pegaspargasa. Los resultados indican una SSE mejor para los pacientes asignados al azar al grupo de Capizzi (SSE a 5 años, 91,5 %) que para los pacientes asignados al azar al grupo de dosis altas de metotrexato (SSE a 5 años, 85,3 %; P = 0,005).[3] En consecuencia, la incidencia acumulada de recaída en el SNC y la recaída aislada en la médula ósea se redujeron en los pacientes que recibieron el metotrexato Capizzi (0,4 y 2,2 %, respectivamente) en comparación con los pacientes que recibieron dosis altas de metotrexato (3,0 y 5,9 %, respectivamente).
  5. El empleo de la radiación craneal profiláctica en el tratamiento de la LLA de células T está disminuyendo. Algunos grupos, como el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) y el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG), no usan radiación craneal en el tratamiento de primera línea de la LLA y otros grupos, como el DFCI, el COG y el BFM, ahora limitan la radiación a pacientes con características de riesgo muy alto o enfermedad SNC3.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda de células T

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  1. NCI-2014-00712; AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II–IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): en este ensayo en fase III, se está utilizando el régimen BFM modificado y aumentado para pacientes de 1 a 30 años con LLA de células T. Los pacientes se clasifican en uno de tres grupos de riesgo (estándar, intermedio o muy alto) según la respuesta morfológica el día 29, estado de la enfermedad residual mínima (ERM) el día 29 y al final de la consolidación, y estado del SNC en el momento del diagnóstico. En la estratificación de pacientes, no se usan la edad ni el recuento leucocitario en el momento de la presentación inicial en la estratificación de pacientes. Los objetivos del ensayo son los siguientes:
    • Comparar la SSC en los pacientes que se asignan al azar para recibir o no el bortezomib en el marco de terapia de BFM modificada y aumentada. Para quienes se asignan al azar para recibir bortezomib, este se administra durante las fases de inducción e intensificación diferida.
    • Determinar la inocuidad y factibilidad de modificar el tratamiento COG estándar para la LLA de células T mediante el uso de dexametasona en vez de prednisona durante las fases de inducción y mantenimiento, y dosis adicionales de pegaspargasa durante las fases de inducción e intensificación diferida.
    • Determinar si se puede omitir la radiación craneal profiláctica en 85 a 90 % de los pacientes de LLA con células T (riesgo no muy alto, sin SNC3) sin un aumento de riesgo de recaída en comparación con los controles tradicionales.
    • Determinar la proporción de pacientes con ERM >0,1 % al final de la consolidación que ya no presentan ERM luego de la terapia de intensificación mediante el uso de bloques de BFM de riesgo alto que incluyen dosis altas de citarabina, metotrexato, ifosfamida y etopósido.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Lactantes con leucemia linfoblástica aguda

La LLA es poco frecuente en los lactantes y representa de 2 a 4 % de los casos de LLA infantil.[17] Debido a sus características biológicas distintivas y el riesgo alto de recidivas leucémicas, los lactantes con LLA se tratan con protocolos diseñados específicamente para esta población de pacientes. Los aspectos terapéuticos comunes de los regímenes quimioterapéuticos intensivos que se usan ​​para tratar a los lactantes con LLA son la adición de ciclos de intensificación en la posinducción con dosis altas de citarabina y metotrexato.[18-20]
Los lactantes que reciben el diagnóstico dentro de los primeros pocos meses de vida tienen un desenlace particularmente precario. En un estudio, los pacientes diagnosticados dentro del primer mes del nacimiento tuvieron una tasa de SG a 2 años de 20 %.[20][Grado de comprobación: 2A] En otro estudio, la SSC a 5 años para lactantes diagnosticados antes de los 90 días de vida fue de 16 %.[21][Grado de comprobación: 2A]
Para los lactantes con reordenamientos del gen MLL (KMT2A), las tasas de SSC continúan en el intervalo de 35 %.[18-20,22][Grado de comprobación: 2A] Los siguientes son los factores pronósticos de un desenlace precario en los lactantes con reordenamientos de MLL:[19,20]; [23][Grado de comprobación: 3iDii]
  • Edad muy temprana (≤90 días).
  • Recuento leucocitario extremadamente alto en el momento de la presentación (≥200 000–300 000/μl).
  • Respuesta temprana precaria, como se refleja en la respuesta precaria a la profase de prednisona o índices altos de ERM al final de las fases de inducción y consolidación del tratamiento.
Los lactantes tienen tasas significativamente más altas de recaída que los niños mayores con LLA y tienen un riesgo más alto de presentar toxicidad relacionada con el tratamiento, especialmente infecciones. Con los abordajes de tratamiento actuales para esta población, se notificó que la mortalidad relacionada afecta a alrededor de 10 % de los lactantes, una tasa que es mucho más alta que la tasa en niños mayores con LLA.[19,20] En el ensayo AALL0631 (NCT00557193) del COG, un régimen de inducción intensificada produjo una tasa de mortalidad por inducción de 15,4 % (4 de 26 pacientes); el ensayo se modificó posteriormente para incluir una inducción menos intensiva y mejores directrices de atención de apoyo, que condujeron a una tasa de mortalidad por inducción significativamente más baja (1,6 %; 2 de 123 pacientes) y una tasa de remisión completa significativamente más alta (RC) (94 vs. 68 % con el régimen anterior de inducción más intensificada).[24]

Opciones de tratamiento para lactantes con reordenamientos en MLL(KMT2A)

Los lactantes con reordenamientos en el gen MLL (KMT2A) por lo general se tratan con regímenes quimioterapéuticos intensificados que incluyen fármacos que no se suelen usar en la quimioterapia de primera línea para los niños más grandes con LLA. Sin embargo, a pesar de estos abordajes intensificados, las tasas de SSC se mantienen precarias en estos pacientes.
Datos probatorios (regímenes quimioterapéuticos intensificados para lactantes con reordenamientos en MLL [KMT2A]):
  1. El consorcio internacional de ensayos clínicos Interfant usó un régimen quimioterapéutico intensivo de citarabina con una mayor exposición a dosis bajas y altas de citarabina durante los primeros meses de tratamiento, lo que dio como resultado una SSC a 5 años de 37 % en los lactantes con reordenamientos de MLL(KMT2A).[19]
  2. El COG probó la intensificación del tratamiento con un régimen que incluyó dosis altas múltiples de metotrexato, ciclofosfamida y etopósido, que produjo una SSC a 5 años de 34 % para lactantes con reordenamientos de MLL.[18]
  3. En el ensayo P9407 (NCT00002756) del COG, se trató a los lactantes con un régimen intensivo más breve (46 semanas) de quimioterapia. La SSC a 5 años de lactantes con reordenamientos en MLL fue de 36 %.[20][Grado de comprobación: 2A]
La función del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico durante la primera remisión en lactantes con reordenamientos en el gen MLL (KMT2A) continúa siendo polémica.
Datos probatorios (TCMH alogénico en primera remisión para niños con reordenamientos en MLL [KMT2A]):
  1. En un ensayo clínico japonés que se llevó a cabo entre 1998 y 2002, se intentó que todos los lactantes con reordenamiento de MLL (KMT2A) procedieran a un TCMH alogénico del mejor donante disponible (emparentado, no emparentado o de cordón umbilical) 3 a 5 meses después del diagnóstico.[25]
    • La SSC a 3 años para todos los lactantes inscritos fue de 44 %. Este resultado obedeció, en parte, a la alta frecuencia de recaídas tempranas, incluso con quimioterapia intensiva; de los 41 lactantes con reordenamientos de MLL en este estudio que alcanzaron la RC, 11 lactantes (27 %) recayeron antes de proceder a un trasplante.
    • En un informe del COG que incluyó a 189 lactantes tratados con protocolos para lactantes con LLA del CCG o el POG entre 1996 y 2000, no hubo diferencia en la SSC entre los pacientes que se sometieron a TCMH en la primera RC y los que recibieron quimioterapia sola.[26]
  2. El grupo de ensayos clínicos Interfant, después de hacer un ajuste por tiempo de espera para el trasplante, tampoco observó ninguna diferencia en la SSE en lactantes de riesgo alto (definidos por respuesta a la prednisona) con reordenamientos de MLL(KMT2A) tratados en el ensayo Interfant-99 con TCMH alogénico en la primera RC o quimioterapia sola.[26]
  3. El grupo de ensayos clínicos Interfant, después de hacer un ajuste por tiempo de espera para el trasplante, tampoco observó ninguna diferencia en la SSE en lactantes de riesgo alto (definidos por respuesta a la prednisona) con reordenamientos en MLL(KMT2A) tratados en el ensayo Interfant-99 con TCMH alogénico en la primera RC o quimioterapia sola.[19]
    • En un análisis de subgrupos del mismo ensayo, el TCMH alogénico en primera remisión se relacionó con una SSE significativamente mejor para los lactantes con reordenamientos en MLL (KMT2A) menores de 6 meses en el momento del diagnóstico y que tuvieron una respuesta precaria a la prednisona el día 8 o recuentos leucocitarios de por lo menos 300 000/µl.[27] En este subgrupo, el TCMH en la primera remisión se relacionó con una reducción de 64 % del riesgo de fracaso como resultado de recaída o muerte en comparación con la quimioterapia sola.
  4. En los lactantes con LLA sometidos a trasplante después de la primera RC, los desenlaces son semejantes a los que se obtienen con los regímenes basados en irradiación corporal total (ICT) e irradiación corporal subtotal.[26,28]

Opciones de tratamiento para lactantes sin reordenamientos en MLL (KMT2A)

El tratamiento óptimo para los lactantes sin reordenamientos en MLL (KMT2A) tampoco está claro.
  1. En el ensayo Interfant-99, los pacientes sin reordenamientos en MLL (KMT2A) lograron un resultado relativamente favorable con el régimen de tratamiento intensivo con citarabina (la SSC a 4 años fue de 74 %).[19]
  2. En el ensayo P9407 (NCT00002756) del COG de quimioterapia intensificada, se notificó una SSC a 5 años de 70 % en lactantes sin reordenamiento en MLL.[20][Grado de comprobación: 2A]
  3. Se obtuvo un resultado favorable para este subgrupo de pacientes en un estudio japonés con un tratamiento comparable al usado en niños grandes con LLA;[22] sin embargo, ese estudio estuvo limitado por su número reducido (n = 22) y una distribución por sexo muy poco habitual (91 % de varones).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda en lactantes

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  1. AALL15P1 (NCT02828358) (Azacitidine and Combination Chemotherapy in Treating Infants with ALL and KMT2A Gene Rearrangement): este protocolo del COG es un estudio piloto sin aleatorización en el que se prueba la viabilidad de agregar azacitidina (un desmetilador del ADN) a la quimioterapia de base de Interfant. Son aptos para participar los pacientes menores de 12 meses con diagnóstico nuevo de LLA de células B o leucemia aguda de linaje ambiguo. Los pacientes comienzan el tratamiento con una fase de inducción multifarmacológica de 4 semanas. Después de la inducción, los lactantes sin reordenamientos en KMT2A (MLL) interrumpen la terapia al final de la fase de inducción, mientras que los lactantes que tienen reordenamientos en KMT2A continúan en el estudio y reciben ciclos de 5 días de terapia con azacitidina, como sensibilizador epigenético, justo antes de cada bloque de quimioterapia de posinducción de la quimioterapia de base de Interfant. El objetivo principal de este ensayo es determinar si la azacitidina se puede incorporar de manera inocua a la quimioterapia de base de Interfant.

Adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda

Por décadas, los adolescentes y adultos jóvenes con LLA se han considerado de riesgo alto. Los resultados en casi todos los estudios de tratamiento son inferiores en este grupo etario en comparación con los niños menores de 10 años.[29-31] Esta diferencia se debe a la presentación más frecuente de factores pronósticos adversos en el momento del diagnóstico, como los siguientes:
  • Inmunofenotipo de células T.
  • Presencia del cromosoma Filadelfia (Ph+) y enfermedad similar a BCR-ABL1 (similar a Ph).
  • Incidencia más baja de anomalías citogenéticas favorables.
Además de los factores pronósticos adversos más frecuentes, los pacientes de este grupo etario tienen tasas más altas de mortalidad relacionada con el tratamiento [30-33] y de incumplimiento del tratamiento.[32,34]

Opciones de tratamiento

Algunos estudios realizados en los Estados Unidos y Francia fueron los primeros en identificar la diferencia en los resultados con base ende acuerdo con los regímenes de tratamiento.[35] En otros estudios, se confirmó que los pacientes adolescentes mayores y adultos jóvenes tienen un mejor pronóstico con regímenes para niños que aquellos para adultos.[35-42]; [43][Grado de comprobación: 2A] Los resultados de estos estudios se resumen en el Cuadro 5.
Dado el resultado relativamente favorable que se puede obtener en estos pacientes con regímenes quimioterapéuticos usados para la LLA infantil de riesgo alto, no hay lugar para el uso rutinario de un TCMH alogénico para adolescentes y adultos jóvenes con LLA en la primera remisión.[31]
Datos probatorios (empleo del régimen de tratamiento pediátrico para adolescentes y adultos jóvenes con LLA):
  1. Los investigadores informaron sobre 197 pacientes entre 16 y 21 años tratados en el estudio del CCG (un régimen para la LLA infantil) que mostró una SSC a 7 años de 63 % en comparación con 124 adolescentes y adultos jóvenes tratados en el estudio Cancer and Leukemia Group B (CALGB) (un régimen para la LLA en adultos) con una SSC a 7 de 34 %.[35]
  2. En un estudio realizado en Francia de pacientes entre 15 y 20 años diagnosticados entre 1993 y 1999, se mostró un resultado superior en los pacientes tratados en un ensayo pediátrico (SSC a 5 años, 67 %) en comparación con los pacientes tratados en un ensayo para adultos (SSC a 5 años, 41 %).[40]
  3. En el estudio de riesgo alto del COG (CCG-1961), la tasa de SSC a 5 años de 262 pacientes entre 16 y 21 años fue de 71,5 %.[31][Grado de comprobación: 1iiDi] Para los pacientes que respondieron rápido asignados al azar a una terapia intensiva de posinducción temprana en los grupos de intensidad aumentada de este estudio, la tasa de SSC a 5 años fue del 82 % (n = 88).
  4. El DFCI ALL Consortium informó que, en un estudio de 51 adolescentes entre 15 y 18 años en un ensayo pediátrico, se observó una SSC a 5 años de 78 %.[37]
  5. En un estudio del SJCRH 44 adolescentes entre 15 y 18 años tuvieron una SSC de aproximadamente 85 ± 5 %.[30]
  6. En un estudio español se trató a 35 adolescentes (de 15–18 años) y 46 adultos jóvenes (de 19–30 años) con LLA de riesgo estándar con un régimen pediátrico.[43][Grado de comprobación: 2A]
    • La tasa de SSC fue de 61 %.
    • La tasa de SG fue de 69 %.
    • No hubo diferencias en los resultados entre los adolescentes y los adultos jóvenes.
  7. En un ensayo llevado a cabo en Japón, 139 adolescentes y adultos jóvenes (edad 15–24 años) con LLA negativa para el cromosoma Filadelfia fueron tratados con un régimen pediátrico de riesgo alto.[44]
    • La SSE a 5 años fue de 67 %, y la SG a 5 años fue de 73 %: significativamente mejor que el desenlace que se observó en el ensayo anterior en pacientes de edad equivalente tratados con un régimen de adultos (SSE a 5 años, 44 % y SG, 45 %).
    • No se presentaron efectos adversos más graves en los adolescentes y adultos jóvenes que en los pacientes más jóvenes tratados con el mismo régimen de riesgo alto.
    • De los adolescentes y adultos jóvenes, 21 % no recibió el curso de tratamiento completo que estaba previsto; estos pacientes presentaron una SSE significativamente más precaria.
  8. En el ensayo UKALL2003 (NCT00222612), se estudió la intensificación del tratamiento de acuerdo con la ERM al final de la inducción. Se inscribió en el estudio a pacientes de 16 a 24 años (N = 229) sin cromosoma Filadelfia.[45][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • La SSC general en este grupo fue de 72 %.
    • La SSC para los pacientes de riesgo bajo fue de 93 %.
    • Se presentaron más efectos adversos graves en este grupo de edad que en pacientes más jóvenes.
En otros estudios se confirmó que los pacientes adolescentes mayores y adultos jóvenes tienen mejor pronóstico con los regímenes de niños que con los de adultos (consultar el Cuadro 5).[36,38,41,42]; [43][Grado de comprobación: 2A]
Se desconoce la razón por la que los adolescentes y adultos jóvenes logran resultados superiores con los regímenes pediátricos, aunque las siguientes son posibles explicaciones:[36]
  • Entorno del tratamiento (es decir, la experiencia del centro en el tratamiento de la LLA).
  • Cumplimiento con el protocolo de tratamiento.
  • Los componentes del protocolo de tratamiento.
Cuadro 5. Resultado según el protocolo de tratamiento para adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda
Sitio y grupo de estudioPacientes adolescentes y adultos jóvenes (Número)Mediana de edad (años)Supervivencia (%)
LLA = leucemia linfoblástica aguda; SSC = supervivencia sin complicaciones; SG = supervivencia general.
AIEOP = Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica; CALGB = Cancer and Leukemia Group B; CCG = Children's Cancer Group; DCOG = Dutch Childhood Oncology Group; FRALLE = French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group; GIMEMA = Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto; HOVON = Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group; LALA = France-Belgium Group for Lymphoblastic Acute Leukemia in Adults; MRC = Medical Research Council (Reino Unido); NOPHO = Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology; UKALL = United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia.
Estados Unidos[35]   
CCG (pediátrico)19716SG a 7 años: 67
CALGB (adultos)1241946
 
Francia [40]   
FRALLE 93 (pediátrico)7716SSC: 67
LALA 941001841
 
Italia [46]   
AIEOP(pediátrico)15015SG a 2 años: 80
GIMEMA (adultos)951671
 
Países Bajos [47]   
DCOG (pediátrico)4712SSC: 71
HOVON442038
 
Suecia [48]   
NOPHO 92 (pediátrico)3616SG 5 años: 74
LLA en adultos991839
 
Reino Unido [38]   
MRC LLA (pediátrico)6115–17SG a 5 años: 71
UKALL XII (adultos)6715–1756
UKALL 2003 [45]22916–2472 SSC
Osteonecrosis
Los adolescentes con LLA tienen un riesgo más alto que los niños pequeños de presentar complicaciones relacionadas con el tratamiento, como osteonecrosis, trombosis venosa profunda y pancreatitis.[37,49,50] Antes de la intensificación de la posinducción para el tratamiento de la LLA, la osteonecrosis era poco frecuente. La mejora de los resultados en niños y adolescentes de 10 años y más estuvo acompañada por un aumento de la incidencia de osteonecrosis.
En 95 % de los pacientes que presentan osteonecrosis, se ven afectadas las articulaciones que soportan el peso y en más de 40 % de los casos, se necesitan intervenciones quirúrgicas para tratar los síntomas y los problemas de movilidad. La mayoría de los casos se diagnostican en los primeros 2 años de tratamiento y, con frecuencia, los síntomas se reconocen durante el mantenimiento.
Datos probatorios (osteonecrosis):
  1. En el estudio CCG-1961 de LLA de riesgo alto se comparó la dosificación alternada semanal de dexametasona con la administración de dexametasona continua estándar durante la intensificación diferida a fin de determinar si se podía reducir el riesgo de osteonecrosis.[49]
    • La mediana de edad de inicio de los síntomas fue de 16 años.
    • La incidencia acumulada fue más alta en los adolescentes y los adultos jóvenes entre 16 y 21 años (20 % a los 5 años) que en aquellos entre 10 y 15 años (9,9 %) o en pacientes entre 1 y 9 años (1 %).
    • Se necesitan intervenciones quirúrgicas para tratar los síntomas y los problemas de movilidad en más de 40 % de los casos.
    • En el COG-1961, el uso de una dosificación alternada por semanas de dexametasona en comparación con dexametasona continua estándar durante la intensificación diferida en el CCG-1961 redujo el riesgo de osteonecrosis. El mayor efecto se observó en las jóvenes de 16 a 21 años que mostraron la incidencia más alta de osteonecrosis con la terapia estándar de dexametasona continua, que se redujo a dexametasona alternada por semanas en la posinducción (de 57,6 a 5,6 %).
  2. En el ensayo del COG AALL0232 (NCT00075725) sobre LLA de riesgo alto, los pacientes se asignaron al azar durante la inducción para recibir dexametasona durante 14 días o prednisona durante 28 días.[51]
    • La incidencia de osteonecrosis en pacientes mayores de 10 años que recibieron dexametasona fue de 24,3 %, comparada con una incidencia de 15,9 % en aquellos que recibieron prednisona (P = 0,001).
    • La eficacia y otros efectos tóxicos fueron comparables en ambos grupos.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  1. NCI-2014-00712; AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II–IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): en este ensayo en fase III, se está utilizando el régimen Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) modificado y aumentado para pacientes de 1 a 30 años con LLA de células T. Los pacientes se clasifican en uno de tres grupos de riesgo (estándar, intermedio o muy alto) según la respuesta morfológica el día 29, estado de la ERM el día 29 y fin de la consolidación y estado del SNC en el momento del diagnóstico. Para estratificar a los pacientes, no se usan la edad ni el recuento leucocitario en el momento de la presentación inicial. Los objetivos del ensayo son los siguientes:
    • Comparar la SSC en los pacientes que se asignan de manera aleatorizada para recibir o no recibir bortezomib, o terapia básica del BFM modificada e intensificada.
    • Determinar la inocuidad y factibilidad de modificar el tratamiento COG estándar para la LLA de células T mediante el uso de dexametasona in vez de prednisona durante la fase inducción y mantenimiento y dosis adicionales de pegaspargasa durante la inducción y una demora en las fases de intensificación.
    • Determinar si se puede omitir la radiación craneal profiláctica en 85 a 90 % de los pacientes de LLA con células T (riesgo no muy alto, que no pertenecen al SNC3) sin un aumento en el riesgo de recidiva, con comparación con los controles históricos.
    • Determinar la proporción de pacientes con ERM >0,1 % al final de la consolidación que ya no tienen ERM luego de la terapia de intensificación mediante el uso de tres bloques BFM de riesgo alto que incluyen dosis altas de citarabina, metotrexato, ifosfamida y etopósido.
  2. A041501 (NCT03150693) (Inotuzumab Ozogamicin and Frontline Chemotherapy in Treating Young Adults With Newly Diagnosed B-cell ALL): este es un ensayo de la National Clinical Trials Network cuyo objetivo es ampliar aún más la experiencia del uso de una quimioterapia de base de inspiración pediátrica en adultos jóvenes con LLA. Los pacientes que estén en remisión después de la inducción se asignarán al azar para recibir la terapia pediátrica de base con 2 ciclos de inotuzumab ozogamicina (un anticuerpo monoclonal anti-CD22 conjugado con toxina) o sin estos antes de comenzar la terapia de consolidación.
  3. COG-AALL1131 (NCT01406756) (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed High-Risk ALL):
    Este protocolo está abierto para pacientes de LLA de células B de 30 años o menos. Los pacientes que se tratan en este ensayo se clasifican como de riesgo alto según el NCI (por edad o recuento de GB), pero carecen de características de riesgo muy alto (ver a continuación). Los pacientes se clasifican como de riesgo muy alto si cumplen con cualquiera de los siguientes criterios:
    1. 13 años y más.
    2. SNC3 en el momento del diagnóstico.
    3. Médula M3 el día 29.
    4. Características genéticas desfavorables (por ejemplo, iAMP21, hipodiploidía baja, reordenamiento génico MLL [KMT2A].
    5. ERM alta en la médula (> 0,01 % por citometría de flujo) el día 29 (con excepción de los pacientes de riesgo estándar según el NCI con características genéticas favorables).
    Pacientes sin síndrome de Down:
    Los pacientes en este ensayo reciben 4 fármacos durante la inducción (vincristina, un corticoesteroide, daunorrubicina y pegaspargasa IV) con quimioterapia intratecal. Los pacientes menores de 10 años reciben dexametasona por 2 semanas durante la inducción; los pacientes de 10 años o más reciben prednisona durante 4 semanas.
    Todos los pacientes se someten a detección para verificar si presentan LLA similar aBCR-ABL1; los pacientes que tienen una fusión que compromete una cinasa sensible al dasatinib (por ejemplo, ABL1, ABL2, CSF1F y PDGFRB), se asignan a tratamiento con dasatinib y quimioterapia estándar (BMF básico modificado y aumentado, que incluye una fase provisional de mantenimiento con dosis altas de metotrexato y una fase de intensificación diferida). El tratamiento con dasatinib se inicia después de que termina la terapia de inducción y continúa durante la terapia de mantenimiento.
    Para los pacientes de riesgo alto, en el estudio se compara de forma aleatorizada la quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal de forma aleatorizada para determinar si la quimioterapia intratecal triple reduce las tasas de recaída en el SNC y mejora la SSC. En la vigilancia provisional se reveló que se cruzó un límite de inutilidad, lo que indica que el estudio no podría demostrar la superioridad de la quimioterapia intratecal triple, por lo que la aleatorización se cerró en 2018. Por lo tanto, los pacientes de riesgo alto sin fusiones sensibles al dasatinib se eliminan del protocolo al final de la inducción.
    Para los pacientes de riesgo muy alto, en este estudio se evaluó si la intensificación de la fase de consolidación y la segunda mitad de las fases de intensificación diferida mejoraban la SSE. Sin embargo, esa parte del ensayo se cerró cuando se cruzó un límite de inutilidad que indicó que no sería posible demostrar la superioridad del grupo experimental del estudio. Por lo tanto, también se retiran del protocolo de tratamiento los pacientes de riesgo muy alto sin fusiones sensibles al dasatinib; los pacientes con ERM baja al final de la inducción y los pacientes con médula M3 en el día 29 también salen al final de esa fase. Los pacientes con ERM alta al final de la inducción (día 29) reciben tratamiento en la fase de consolidación y, a continuación de la misma, se vuelve a evaluar la ERM y el paciente se retira del estudio de tratamiento.
    Pacientes con síndrome de Down:
    Los pacientes de síndrome de Down con LLA de riesgo alto según el NCI se tratan con regímenes de inducción y posinducción de intensidad reducida para comprobar, de modo no aleatorizado, si el tratamiento modificado reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con el tratamiento.

Leucemia linfoblástica aguda con el cromosoma Filadelfia (BCR-ABL1–positivo)

La LLA con el cromosoma Filadelfia (Ph+) se observa en aproximadamente 3 % de los casos de LLA infantil, aumenta en la adolescencia y se observa en 15 a 25 % de los adultos. En el pasado, este subtipo de LLA se reconoció como extremadamente difícil de tratar y con un desenlace precario. En 2000, un grupo de leucemia infantil internacional notificó una SSC a 7 años de 25 % con una SG de 36 %.[52] En 2010, el mismo grupo notificó una SSC a 7 años de 31 % y una supervivencia general de 44 % en pacientes con LLA Ph+ tratados sin inhibidores de la tirosina cinasa.[53] El tratamiento de este subgrupo ha evolucionado de un enfoque de quimioterapia intensiva al trasplante de médula ósea y, en la actualidad, a la terapia combinada con quimioterapia más un inhibidor de la tirosina cinasa.

Opciones de tratamiento

Época anterior a los inhibidores de la tirosina cinasa
Antes del uso del mesilato de imatinib, el TCMH de un donante fraterno compatible era el tratamiento preferido para los pacientes con LLA Ph+.[54] Entre los datos que respaldan esto, se incluye un análisis retrospectivo de varios grupos de niños y adultos jóvenes con LLA Ph+, en el que un TCMH de un donante fraterno compatible se relacionó con un mejor desenlace que la quimioterapia estándar (antes del mesilato de imatinib).[52] En este análisis retrospectivo, los pacientes de LLA Ph+ sometidos a un TCMH de un donante no emparentado tuvieron un desenlace muy precario. Sin embargo, en un estudio de seguimiento por el mismo grupo que evaluó los desenlaces en la década posterior (la era anterior al mesilato de imatinib), los trasplantes con donantes compatibles emparentados o compatibles no emparentados fueron equivalentes. La SSE a los 5 años mostró una ventaja para el trasplante en la primera remisión en comparación con la quimioterapia que estaba en el límite de significación estadística (P = 0,049) y la SG también fue más alta para el trasplante en comparación con la quimioterapia, aunque la ventaja a 5 años no fue significativa.[53]
Los siguientes son los factores importantes relacionados con un pronóstico favorable en la era anterior a los inhibidores de la tirosina cinasa:
  • Edad menor en el momento del diagnóstico.[53]
  • Recuento leucocitario más bajo en el momento del diagnóstico.[53]
  • Mediciones de respuesta temprana.[53,55,56]
  • LLA Ph+ con una respuesta morfológica rápida o respuesta en la sangre periférica rápida a la terapia de inducción.[53,55]
Es posible que también sea útil un seguimiento a la ERM por reacción en cadena de la polimerasa (RCP) con retrotranscripción para el transcripto de la fusión BCR-ABL1, a fin de ayudar a pronosticar el resultado para pacientes con Ph+.[57-59]
Época de los inhibidores de la tirosina cinasa
El mesilato de imatinib es un inhibidor selectivo de la proteína cinasa BCR-ABL. En estudios de fase I y II de imatinib como fármaco único en niños y adultos con LLA Ph+ recidivante o resistente al tratamiento, se demostraron tasas de respuesta relativamente altas, aunque estas respuestas tendieron a ser de corta duración.[60,61]
En ensayos clínicos de adultos y niños con LLA Ph+ se demostró la viabilidad de administrar mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia multifarmacológica.[62-64] En los resultados de la LLA Ph+, se observó un mejor desenlace después de un TCMH si se administraba el imatinib antes del trasplante o después de este.[65-69] En ensayos clínicos también se demostró que muchos pacientes pediátricos de LLA Ph+ se pueden tratar con éxito sin trasplante mediante una combinación de quimioterapia intensiva y un inhibidor de tirosina cinasa.[69,70]
El dasatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa de segunda generación, también se ha estudiado para el tratamiento de la LLA Ph+. El dasatinib mostró una acción importante en el SNC, tanto en un modelo con ratones como en una serie de pacientes con leucemia en el SNC.[71] Los resultados de un ensayo de fase I de dasatinib en niños indicaron que una dosis diaria se relaciona con un perfil de toxicidad aceptable con pocos efectos adversos no hematológicos de grado 3 o 4.[72]
Datos probatorios (inhibidor de la tirosina cinasa):
  1. En un estudio retrospectivo con 30 pacientes de LLA Ph+ infantil (19 pacientes tratados entre 1991–2004 sin un inhibidor de la tirosina cinasa, y 11 pacientes tratados entre 2004–2012 con imatinib o dasatinib), se indicó que los inhibidores de la tirosina cinasa, cuando se inician en la mitad de la inducción, se relacionan con una ERM más baja al final de la inducción.[73]
  2. En el estudio COG-AALL0031, se evaluó si se podía incorporar el mesilato de imatinib al régimen quimioterapéutico intensivo para los niños con LLA Ph+. Los pacientes recibieron mesilato de imatinib junto con quimioterapia durante la terapia de posinducción. Algunos niños procedieron a TCMH alogénico después de dos ciclos de quimioterapia de consolidación con mesilato de imatinib, mientras otros recibieron mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia durante todas las fases del tratamiento.[64,69]
    • La SSE a 5 años para los 25 pacientes que recibieron quimioterapia intensiva con dosis continuas de mesilato de imatinib fue de 70 ± 12 %. Estos pacientes tuvieron un mejor pronóstico que los controles tradicionales tratados con quimioterapia sola (sin mesilato de imatinib) y, al menos, tan bueno como los otros pacientes en el ensayo que se sometieron a trasplante alogénico. La SSE de los pacientes sometidos a un trasplante de un donante fraterno fue de 66 % (n = 21) y de 59 % para aquellos sometidos a un trasplante de un donante no emparentado (n = 13).
    • Los pacientes con anomalías genéticas adicionales tuvieron desenlaces más precarios (P = 0,05).
  3. En el estudio COG-AALL0622 (NCT00720109) se probó el uso de dasatinib (en lugar de imatinib) combinado con una quimioterapia de base similar a la empleada en el estudio COG-AALL0031.[74][Grado de comprobación: 2A] En ese ensayo, el dasatinib se comenzó en el día 15 de la inducción lo que produjo tasas de RC más altas y una proporción mayor de pacientes con ERM baja al final de la inducción en comparación con AALL0031, en el que el imatinib no se comenzó hasta después de que se completó la fase de inducción.
    • Los desenlaces en ambos ensayos fueron similares: la SG a 5 años fue de 81 y 86 % y la SSE fue de 68 y 60 % para AALL0031 y AALL0622, respectivamente.
    • No se observó toxicidad excesiva con dasatinib.
    • En un análisis posterior en el que se incluyeron los pacientes que tenían muestras diagnósticas en bancos, se identificó la deleción de IKZF1 en 57 % de los pacientes y se relacionó con una SSE y SG inferiores.
  4. En el ensayo del EsPhALL se probó si el imatinib (administrado de forma discontinua) suministrado en el contexto de una quimioterapia intensiva mejoraba el pronóstico de los niños con LLA Ph+ que, en su mayoría (80 %) recibieron un TCMH alogénico en la primera RC. Los pacientes se clasificaron como de pronóstico favorable o desfavorable de acuerdo con las medidas de respuesta temprana y el estado de la remisión al final de la inducción. Los pacientes con pronóstico favorable (n = 90) se asignaron al azar a recibir imatinib o a no recibirlo; los pacientes con pronóstico desfavorable (n = 70) se asignaron directamente a imatinib. La interpretación de este estudio es limitada debido a la tasa alta de incumplimiento con la asignación aleatoria de pacientes con pronóstico favorable; además su cierre prematuro antes de llegar a la meta de inscripción obedece a la publicación de los resultados del ensayo COG AALL0031, en el que se había administrado imatinib de forma continua con la quimioterapia.[70]
    • La SSE general de los pacientes tratados en este estudio aparentemente fue mejor que la de los controles históricos y, cuando se analizó según el tratamiento (y no por intención de tratar), los pacientes de pronóstico favorable que recibieron imatinib tuvieron una SSE superior.
    • Desde entonces, se modificó el ensayo del EsPhALL para probar la dosificación continua de imatinib; los resultados están pendientes.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda con el cromosoma Filadelfia

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  1. AALL1631 (NCT03007147) (Imatinib Mesylate and Combination Chemotherapy in Treating Patients with Newly Diagnosed Ph+ ALL): AALL1631 es un protocolo internacional de colaboración dirigido por el COG y el grupo europeo EsPhALL. Los pacientes de LLA Ph+ ingresan al ensayo el día 15 de la inducción IA y en ese momento empiezan a recibir imatinib diario. Después de la fase de inducción IB (semanas 10–12), se evalúa la ERM con RCP del receptor de la inmunoglobulina H en las células T (IgH-RCT) y se clasifica a los pacientes como de riesgo estándar (ERM <5 × 10-4) o riesgo alto (ERM >5 × 10-4). Los pacientes de riesgo estándar se asignan al azar para recibir uno de las siguientes dos quimioterapias citotóxicas de base:
    • El tratamiento de base de EsPhALL utilizado en los protocolos anteriores de EsPhALL y COG AALL1122; o
    • Un régimen menos intenso similar a los que por lo común se administran en los ensayos de COG para los pacientes con LLA de células B de riesgo alto que no expresan Ph+.
    Los pacientes de riesgo estándar de ambos grupos continuarán recibiendo imatinib hasta que completen toda la quimioterapia prevista (2 años de tratamiento). El objetivo de la aleatorización de riesgo estándar es determinar si una quimioterapia de base menos intensa se relaciona con una SSE similar, pero tasas más bajas de toxicidad relacionada con el tratamiento en comparación con la terapia estándar (quimioterapia de base de EsPhALL).
    Los pacientes de riesgo alto (entre 15 a 20 % de los pacientes) se derivarán para un TCMH después de completar los tres bloques de quimioterapia de consolidación. Se reiniciará el imatinib después del TCMH y se administrará desde el día +56 hasta el día +365 a fin de probar la viabilidad de la administración de este fármaco después del TCMH y describir el desenlace de los pacientes que reciben dicho tratamiento.

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
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Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil en recaída

Factores pronósticos después de la primera recaída de la leucemia linfoblástica aguda infantil

El pronóstico para un niño con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuya enfermedad recidiva depende de varios factores.[1-14]; [15][Grado de comprobación: 3iiDi]
Los siguientes son los dos factores de riesgo pronósticos más importantes después de la primera recaída de LLA infantil:
Los siguientes son otros factores pronósticos:

Sitio de recaída

Los pacientes que presentan recaída extramedular aislada tienen un mejor pronóstico que aquellos con recaída que compromete la médula. En algunos estudios, los pacientes con recaída combinada medular y extramedular tuvieron mejor pronóstico que aquellos con recaída medular; no obstante, en otros estudios no se han corroborado estos resultados.[5,13,16]

Tiempo desde el diagnóstico hasta la recaída

Para los pacientes con LLA de células B precursoras recidivante, las recaídas tempranas indican un peor pronóstico que las tardías; las recaídas medulares indican un peor pronóstico que las recaídas extramedulares aisladas. Por ejemplo, las tasas de supervivencia oscilan entre menos de 20 % para los pacientes con recaídas medulares que se presentan en los 18 meses a partir del diagnóstico y 40 a 50 % para aquellos cuyas recaídas se presentan después de 36 meses a partir del diagnóstico.[5,13]
Para los pacientes con recaídas aisladas en el sistema nervioso central (SNC), las tasas de supervivencia general (SG) de recaída temprana (<18 meses a partir del diagnóstico) son de 40 a 50 % y de 75 a 80 % para aquellos con recaídas tardías (>18 meses a partir del diagnóstico).[13,17] No hay pruebas de que la detección temprana de la recaída mediante la vigilancia frecuente (recuentos sanguíneos completos o pruebas de médula ósea) de los pacientes a los que no se les administra tratamiento, mejore el resultado.[18]

Características de los pacientes

Se notificó que tener 10 años y más en el momento del diagnóstico y en el momento de la recaída son factores pronósticos independientes de un desenlace precario.[13,16] En un estudio del Children’s Oncology Group (COG) se observó además que aunque los pacientes que tenían entre 10 y 15 años en el momento del diagnóstico inicial tienen peor pronóstico que aquellos entre 1 y 9 años (35 vs. 48 % de supervivencia a 3 años después de la recaída), los mayores de 15 años tuvieron un pronóstico mucho peor (SG a 3 años, 15 %; P = 0,001).[19]
El grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) también notificó que el recuento alto de blastocitos periféricos (>10 000/μl) en el momento de la recaída se relacionó con resultados inferiores en los pacientes con recaídas medulares tardías.[10]
Los niños con síndrome de Down y recaída de LLA tienen por lo general desenlaces inferiores debido al aumento de muertes por inducción, la mortalidad relacionada con el tratamiento y recaída.
  • El grupo BFM mostró que, desde el año 2000, las mejoras en los cuidados médicos de apoyo condujeron a disminuciones de la mortalidad relacionada con el tratamiento de niños con síndrome de Down; sin embargo, el riesgo de recaída permanece siendo alto.[20]
  • Un análisis de los datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de 27 pacientes de síndrome de Down con LLA sometidos a un trasplante de células madre hematopoyético (TCMH) entre 2000 y 2009 fundamentó este hallazgo. Los investigadores notaron que, con las prácticas de trasplante actuales, la recuperación hematopoyética, la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y la mortalidad relacionada con el trasplante se ubicaban en el intervalo esperado en comparación con los de los pacientes de LLA sin síndrome de Down. No obstante, la recaída fue más alta que la esperada (>50 %) y fue la causa principal de fracaso de tratamiento, lo que condujo a una supervivencia precaria (supervivencia sin enfermedad [SSE] a 3 años de 24 %).[21][Grado de comprobación: 3iiiA]

Clasificación por grupo de riesgo en el momento del diagnóstico inicial

El COG informó que la clasificación por grupo de riesgo en el momento del diagnóstico inicial fue importante desde el punto de vista pronóstico después de la recaída; los pacientes que cumplían con los criterios de riesgo estándar del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en el momento del diagnóstico inicial tuvieron un mejor pronóstico después de la recaída que los pacientes de riesgo alto según el NCI.[13]

Respuesta a la terapia de reinducción

Los pacientes con recaídas medulares que presentan enfermedad morfológica persistente al final del primer mes de terapia de reinducción tienen un pronóstico extremadamente precario, incluso si luego logran una segunda remisión completa (RC).[22][Grado de comprobación: 2Di]; [23][Grado de comprobación: 3iiiA] En varios estudios se demostró que los índices de enfermedad residual mínima (ERM) después de la segunda RC tienen importancia pronóstica para la LLA recidivante.[22,24-26]; [27][Grado de comprobación: 3iiiDi] Los índices altos de ERM al final de la reinducción y en momentos posteriores se correlacionan con un riesgo extremadamente alto de recaída posterior.

Alteraciones citogenéticas y genómicas

Los cambios en los perfiles mutacionales desde el diagnóstico hasta la recaída se han identificado mediante secuenciación genética.[28,29] Mientras las fusiones génicas oncogénicas (por ejemplo, TCF3-PBX1, ETV6-RUNX1) se observan casi siempre entre el momento del diagnóstico y la recaída, es posible que las variantes de nucleótidos simples y las variantes en el número de copias se presenten durante el diagnóstico, pero no durante la recaída y viceversa.[28] Por ejemplo mientras las mutaciones en la familia RAS son comunes tanto durante el diagnóstico como en la recaída, las mutaciones específicas en la familia RAS podrían cambiar desde el diagnóstico a la recaída como subclones leucémicos específicos que aumentan y disminuyen durante el curso del tratamiento.[28] Por el contrario se han notado mutaciones relacionadas específicamente con la recaída que afectan el gen NT5C2 (gen que participa en el metabolismo nucleotídico) hasta en el 45 % de los casos de LLA con recaída temprana.[28,30,31]
Se observan alteraciones de TP53 (mutaciones o alteraciones de números de copias) en aproximadamente 11 % de los pacientes con LLA en la primera recaída y se relacionan con un aumento de probabilidad de leucemia persistente después de la reinducción inicial (38,5 % para la alteración de TP53 vs. 12,5 % para el TP53 de tipo natural) y supervivencia sin complicaciones (SSC) precaria (9 % para la alteración de TP53 vs. 49 % para el TP53 de tipo natural).[32] Aproximadamente la mitad de las alteraciones de TP53 estuvieron presentes en el diagnóstico inicial y la otra mitad se observó por primera vez en el momento de la recaída.[32] La deleción de IKZF1 es una segunda alteración genómica que se encontró como indicador de un pronóstico precario en pacientes con LLA de células B precursoras en la primera recaída de la médula ósea.[33] La frecuencia de la deleción de IKZF1 en los pacientes con LLA de células B precursoras en la primera recaída fue de 33 % en los participantes del estudio Leukemia Relapse (ALL-REZ) BFM 2002 (NCT00114348), dicha frecuencia fue casi dos veces más alta que la notificada en niños en el momento del diagnóstico inicial de LLA.[33]
Las mutaciones en la vía RAS (KRAS, NRAS, FLT3 y PTPN11) son comunes en la recaída de los pacientes de LLA de células B precursoras; en un estudio de 206 niños, ellas se encontraron en aproximadamente 40 % de los pacientes en la primera recaída.[28,34] Tal como se observó en el momento del diagnóstico, la frecuencia de las mutaciones en la vía RAS en el momento de la recaída difiere según el subtipo citogenético (por ejemplo, frecuencia alta de casos de hiperdiploidía y frecuencia baja en casos de ETV6-RUNX1). No obstante, la presencia de mutaciones en la vía RAS en el momento de la recaída no fue un factor pronóstico independiente del desenlace.
Los pacientes de LLA con ETV6-RUNX1 tienen un pronóstico relativamente favorable en la primera recaída, lo que coincide con el alto porcentaje de estos pacientes que recaen más de 36 meses después del diagnóstico.[33,35]
  • En el estudio ALL-REZ BFM 2002 (NCT00114348), se observó una SSC de 84 ± 7 % en pacientes de LLA con ETV6-RUNX1 y recaída en la médula ósea.[33] En este estudio, en 94 % de los pacientes con ETV6-RUNX1 la primera remisión duró por lo menos 6 meses después de finalizar el tratamiento primario; en un análisis multivariante, el tiempo hasta la recaída (pero no la presencia de ETV6-RUNX1) fue un factor pronóstico independiente del desenlace.
  • De modo similar, la SG a 5 años para los pacientes con ETV6-RUNX1 inscritos en el ensayo del French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group (FRALLE) 93, que recayeron en cualquier sitio más de 36 meses después del diagnóstico, fue de 81 %; la presencia de ETV6-RUNX1 se relacionó con un desenlace favorable de supervivencia en comparación con otros pacientes que presentaron recaídas tardías.[35] Sin embargo, la SG a 3 años de pacientes con ETV6-RUNX1 que presentaron una recaída temprana (<36 meses) fue de solo 31 %.

Inmunofenotipo

El inmunofenotipo es un factor pronóstico importante en el momento de la recidiva. Los pacientes con LLA de células T que presentan una recaída medular (aislada o combinada) en cualquier momento durante el tratamiento o después del tratamiento tienen menos probabilidades de lograr una segunda remisión y una SSC a largo plazo que los pacientes con LLA de células B.[5,22]

Opciones de tratamiento estándar para la primera recaída en la médula ósea de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la primera recaída en la médula ósea:
  1. Quimioterapia de reinducción.
  2. Terapia de posreinducción para pacientes que logran una segunda remisión completa.

Quimioterapia de reinducción

El tratamiento inicial de la recaída consiste en terapia de reinducción para lograr una segunda RC. Mediante un régimen de reinducción de cuatro fármacos (similar al que se administra a los pacientes de riesgo alto con diagnóstico reciente) o un régimen alternativo que incluye dosis altas de metotrexato y citarabina, cerca de 85 % de los pacientes con recidiva en la médula ósea logra una segunda RC al final del primer mes de tratamiento.[5]; [36][Grado de comprobación: 2A]; [22][Grado de comprobación: 2Di] Los pacientes con recidivas medulares tempranas tienen una tasa más baja de segunda RC morfológica (aproximadamente 70 %) que aquellos con recidivas medulares tardías (cerca de 95 %).[22,36]
Datos probatorios (quimioterapia de reinducción):
  1. En un estudio del COG se usaron tres bloques de terapia de reinducción intensiva con una combinación inicial de cuatro fármacos, que incluyó doxorrubicina seguida de dos bloques de consolidación intensiva antes de cualquier TCMH o continuación de la quimioterapia.[22]
    • Se logró la segunda remisión después del primer bloque en 68 % de los pacientes con recaída temprana (<36 meses desde el diagnóstico inicial) y en 96 % de aquellos con recaída posterior.
    • El segundo y tercer bloque redujeron la ERM en 40 de 56 pacientes con ERM después del primer bloque.
  2. En un ensayo aleatorizado del Reino Unido de pacientes con LLA en primera recaída, se comparó la reinducción con una combinación de cuatro fármacos con idarrubicina versus mitoxantrona.[37][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No hubo diferencia en las tasas de segunda RC o en los índices de ERM al final de la reinducción en los dos grupos de estudio.
    • Se notificó una mejora considerable de la SG en el grupo de mitoxantrona (69 vs. 45 %, P = 0,007) debido a la disminución de recidivas después del trasplante.
    Es necesario realizar más investigación sobre el posible beneficio de la mitoxantrona en los regímenes para la LLA recidivante.
  3. Los investigadores del grupo ALL-REZ BFM usaron un abordaje de reinducción con seis fármacos, con dosis altas de metotrexato. En una comparación aleatorizada de 1 g/m2 de metotrexato versus 5 g/m2 de metotrexato con reinducción, no se observó ninguna ventaja con las dosis más alta.[38]
  4. Se informó que la combinación de clofarabina, ciclofosfamida y etopósido induce la remisión en 42 a 56 % de los pacientes con enfermedad resistente al tratamiento o con recaídas múltiples.[39,40]; [41][Grado de comprobación: 2A]
  5. Se informó que la combinación de bortezomib con vincristina, dexametasona, pegaspargasa y doxorrubicina induce una respuesta completa (con recuperación de plaquetas o sin esta) en 70 a 80 % de los pacientes de LLA de células B precursoras con recaídas múltiples.[42][Grado de comprobación: 3iiiA]; [43][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  6. En un estudio sobre terapia de inducción en el que se incluyó asparaginasa intensiva (pegaspargasa semanal o 12 dosis de asparaginasa E. coli) con prednisona, vincristina y doxorrubicina para pacientes en primera recaída, la tasa de segunda RC fue de 86 % para quienes recibieron PEG-L-asparaginasa y de 81 % para quienes recibieron asparaginasa E. coli.[44][Grado de comprobación: 2Di]
Los pacientes con LLA de células T recidivante tienen tasas mucho más bajas de segunda RC con regímenes estándar de reinducción que los pacientes con fenotipo de células B precursoras.[22] El tratamiento de los niños con primera recaída de LLA de células T en la médula ósea con terapia de medicamento único usando el fármaco selectivo de células T, nelarabina, dio como resultado tasas de respuesta de cerca de 50 %.[45] La combinación de nelarabina, ciclofosfamida y etopósido produjo remisiones en pacientes con LLA de células T recidivante o resistente al tratamiento.[46]
Si bien el fracaso de la reinducción es un factor pronóstico débil, los intentos subsiguientes para obtener la remisión pueden tener éxito y llevar a la supervivencia después de un TCMH alogénico. Los abordajes incluyeron tradicionalmente el uso de combinaciones de fármacos diferentes a las utilizadas en el primer intento de tratamiento; estos regímenes contienen a menudo fármacos más nuevos en proceso de investigación en ensayos clínicos. Aunque la probabilidad de supervivencia disminuye en forma progresiva después de cada intento, por lo general se realizan entre 2 y 4 intentos adicionales con mediciones de eficacia decrecientes después de cada intento.[47]

Terapia de posreinducción para pacientes que logran una segunda remisión completa

Leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras con recaída temprana
En la mayoría de los estudios se notificó que, para los pacientes con células B precursoras y recaída medular temprana, el trasplante alogénico de un hermano con antígenos leucocitarios humanos (HLA) idénticos o de un donante compatible no emparentado que se realiza durante la segunda remisión da lugar a una supervivencia sin leucemia más alta que la de un enfoque quimioterapéutico.[7,27,48-56] Sin embargo, incluso con el trasplante, la tasa de supervivencia para los pacientes con recaída medular temprana es menor de 50 %. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Trasplante de células madre hematopoyéticas para la primera y posteriores recaídas medulares).
Leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras con recaída tardía
Para los pacientes de LLA de células B precursoras con recaída medular tardía, un abordaje quimioterapéutico primario después de lograr la segunda RC produjo tasas de supervivencia de aproximadamente 50 %; no está claro si el trasplante alogénico se relaciona con una tasa de curación superior.[5,9,37,57-59]; [60][Grado de comprobación: 3iiA] Los índices de ERM al final de la reinducción pueden ayudar a identificar a los pacientes con un riesgo alto de recaída posterior si se tratan con quimioterapia sola (sin TCMH) en la segunda RC. Los resultados de un estudio indican que los pacientes con recaída tardía de médula ósea que tienen ERM alta al final de la reinducción pueden tener mejores resultados si reciben un TCMH alogénico en la segunda RC.[61]
Datos probatorios (estratificación del riesgo con base en la ERM de la LLA de células B precursoras con recaída tardía):
  1. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital en el que se incluyeron 23 pacientes con recaídas tardías tratados con quimioterapia en la segunda RC, la incidencia acumulada de recaída a 2 años fue de 49 % en los 12 pacientes con ERM al final de la reinducción y de 0 % para los 11 pacientes sin ERM.[24]
  2. En los estudios del BFM, los pacientes se consideran de riesgo intermedio si presentan una recaída medular aislada tardía o una recaída combinada medular y extramedular temprana o tardía. En el estudio de este grupo, ALL-REZ BFM P95/96, la ERM de reinducción final (evaluada por ensayo de reacción en cadena de la polimerasa) logró predecir los resultados en niños con riesgo intermedio de recaída de LLA de células B tratados con quimioterapia sola en la segunda RC (sin TCMH).[26]
    • Los pacientes con ERM baja (<10-3) tuvieron una SSC a 10 años de 73 %, mientras que aquellos con ERM alta (>10-3) tuvieron una SSC a 10 años de 10 %. En un análisis multivariante, la ERM al final de la reinducción fue el factor pronóstico independiente más fuerte.
  3. En un estudio posterior del BMF (ALL-REZ BFM 2002 [NCT00114348]), los pacientes con riesgo intermedio de recaída se asignaron a TCMH alogénico si presentaban ERM alta al final del primer mes de tratamiento. Quienes tenían ERM baja al final de la reinducción se trataron con quimioterapia sola (sin TCMH).[61]
    • La SSC de los pacientes con ERM alta al final de la inducción tratados con TCMH alogénico en la segunda RC fue de 64 %, que fue significativamente mejor de lo observado en el ensayo P95/96 previo, durante el cual los pacientes recibieron quimioterapia sin TCMH. La mejora en la SSC se debió principalmente a un riesgo significativamente más bajo de recaída en el grupo sometido a TCMH en la segunda RC (incidencia acumulada de recaída, 27 % en el ensayo de 2002 comparada con 59 % en el ensayo P95/96).
    • Los pacientes con recaídas tardías con compromiso de la médula ósea y ERM baja al final de la reinducción, tratados con quimioterapia sola, tuvieron una SSC a 5 años de 76 %, lo que confirma los resultados observados en el ensayo P95/96 previo. Sin embargo, la estrategia de quimioterapia sola produjo un desenlace mucho más precario para los pacientes con recaídas tempranas combinadas (médula más sitio extramedular) y ERM baja al final de la reinducción; la SSC a 5 años para estos pacientes fue de solo 37 %. En consecuencia, los pacientes con recaídas tempranas combinadas ya no se consideran de riesgo intermedio en los ensayos de BFM y su tratamiento no se estratifica en función del riesgo con base en la ERM al final de la reinducción.
Leucemia linfoblástica aguda de células T
Para los pacientes con LLA de células T que alcanzaron la remisión después de la recaída en la médula ósea, los resultados con quimioterapia posreinducción sola han sido, en general, precarios;[5] con frecuencia, estos pacientes se tratan con TCMH alogénico en la segunda RC, independientemente del momento de la recaída. Después de un trasplante alogénico para una LLA de células T en segunda remisión, se notificó que la SG a 3 años fue de 48 % y la SSE fue de 46 %.[62][Grado de comprobación: 3iiiA]

Opciones de tratamiento para la segunda y posteriores recaídas en la médula ósea

Por lo general, el trasplante se considera un abordaje razonable para aquellos que alcanzan la remisión porque la curación con quimioterapia sola es muy poco frecuente, aunque no hay estudios que comparen directamente la quimioterapia con el TCMH para los pacientes en tercera o posteriores RC. La supervivencia a largo plazo para todos los pacientes después de la segunda recaída es particularmente precaria, en el intervalo de menos de 10 a 20 %.[54] Una de las principales razones de este fracaso es la incapacidad de lograr una tercera remisión. Numerosos intentos de abordajes con combinaciones nuevas se han traducido en que solo cerca de 40 % de los niños logra una remisión durante la segunda recaída.[63] Sin embargo, en dos estudios en los que se agregó bortezomib a los fármacos de reinducción estándar para pacientes resistentes al tratamiento con recaídas múltiples se encontró que entre 70 y 80 % lograron tasas de remisión completa.[42][Grado de comprobación: 3iiiA]; [43][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Si estos pacientes logran la RC, se observó que el TCMH cura de 20 a 35 %, con fracasos que obedecen a las tasas altas de recaída y de mortalidad relacionada con el trasplante.[64-68][Grado de comprobación: 3iiA]

Trasplante de células madre hematopoyéticas para la primera y posteriores recaídas en la médula ósea

Componentes del proceso de trasplante

En 2012, se publicó una revisión de indicaciones para TCMH por un panel de expertos.[69] Los siguientes son los componentes del proceso de trasplante que han mostrado ser importantes para mejorar o pronosticar el resultado del TCMH en los niños con LLA:
  1. Regímenes preparatorios para el trasplante con irradiación corporal total (ICT).
  2. Detección de la enfermedad residual mínima inmediatamente antes del trasplante.
  3. Detección de la enfermedad residual mínima después del trasplante.
  4. Tipo de donante y compatibilidad de antígenos leucocitarios humanos.
  5. Función de la enfermedad de injerto contra huésped o injerto contra leucemia en la LLA y la modulación inmunitaria después del trasplante para evitar una recaída.
Regímenes preparatorios para el trasplante con irradiación corporal total
Para los pacientes que se someten a un TCMH alogénico, la irradiación corporal total (ICT) es un componente importante del régimen de acondicionamiento. En dos estudios retrospectivos y en un ensayo aleatorizado, se indica que los regímenes de acondicionamiento para los trasplantes que incluyen la ICT producen tasas de curación más altas que los regímenes quimioterapéuticos preparatorios solos.[48,70,71] La ICT fraccionada (dosis total, 12–14 Gy) se combina, a menudo, con ciclofosfamida, etopósido, tiotepa o una combinación de estos fármacos. Los hallazgos de estudios de estas combinaciones produjeron, en general, tasas similares de supervivencia,[72-74] aunque en un estudio se indicó que si se usa la ciclofosfamida sin otros fármacos quimioterapéuticos, tal vez se necesite una dosis de ICT en el intervalo más alto.[75] Muchos regímenes estándar incluyen ciclofosfamida con dosis de ICT entre 13,2 y 14 Gy. Por otro lado, cuando se usaron ciclofosfamida y etopósido con ICT, las dosis superiores a 12 Gy dieron lugar a una supervivencia más precaria debido a la toxicidad excesiva.[73]
Aunque en algunos estudios de abordajes sin ICT se observaron desenlaces razonables [76,77] y estimularon la realización de un estudio numeroso de comparación de regímenes con ICT y sin estos, la ICT para todos los niños, con excepción de los más pequeños (<3 o <4 años) continúa siendo el tratamiento más utilizado en la mayoría de los centros de América del Norte.[62,67]
Detección de la enfermedad residual mínima inmediatamente antes del trasplante
Desde hace mucho tiempo se sabe que, el estado de la remisión en el momento del trasplante es un factor pronóstico importante del desenlace; los pacientes que no están en RC en el momento del TCMH tienen tasas de supervivencia muy precarias.[78] También se ha demostrado en varios estudios que el índice de ERM en el momento del trasplante es un factor de riesgo clave en niños con LLA en RC que se someten a TCMH alogénico.[25,79-85][Grado de comprobación: 3iiA]; [86][Grado de comprobación: 3iiB] Se ha informado que las tasas de supervivencia de los pacientes con ERM antes del trasplante oscilan entre 20 y 47 %, en comparación con 60 a 88 % para los pacientes sin ERM.
Cuando los pacientes han recibido dos a tres ciclos de quimioterapia en un intento por lograr una remisión sin ERM, el beneficio de la terapia más intensiva para lograr que desaparezca la ERM se debe sopesar con la posibilidad de toxicidad significativa. Asimismo, no hay datos claros que muestren que la ERM en un paciente que ha recibido múltiples ciclos de tratamiento sea un marcador biológico de la enfermedad de un desenlace precario que no se puede modificar, o si una intervención adicional lograría que estos pacientes en remisión sin ERM superen este factor de riesgo y se mejore su supervivencia.
  • En un informe sobre 13 pacientes de LLA y ERM alta en el momento del trasplante programado recibieron un ciclo adicional de quimioterapia como una forma de disminuir la ERM antes de proceder al TCMH. Diez de 13 pacientes (77 %) permanecieron en RC luego del TCMH sin recaídas, no se observaron recaídas en los 8 pacientes que presentaron una ERM baja luego de un ciclo adicional de quimioterapia. En comparación, solo 6 de 21 pacientes con ERM alta (29 %) que se sometieron directamente al TCMH sin recibir quimioterapia adicional antes del TCMH, permanecieron en RC.[79]
Detección de la enfermedad residual mínima después del trasplante
La presencia de ERM luego de un TCMH se ha relacionado con un aumento en el riesgo de una recaída posterior.[85,87-90] La precisión de la ERM en predecir la recaída aumenta a medida que pasa tiempo desde el TCMH y el riesgo de recaída también es más alto para aquellos pacientes que presentan índices más altos de ERM. En un estudio se observaron grados altos de sensibilidad al pronosticar la recaída mediante el uso de análisis de secuenciación de última generación en oposición a la citometría de flujo, sobre todo poco después del TCMH.[89]
Tipo de donante y compatibilidad de antígenos leucocitarios humanos
Las tasas de supervivencia después de trasplantes de un donante compatible no emparentado y de sangre del cordón umbilical han mejorado significativamente en la última década y ofrecen un resultado similar al obtenido con trasplantes de un donante fraterno compatible.[52,91-94]; [95,96][Grado de comprobación: 2A]; [97][Grado de comprobación: 3iiiA]; [98][Grado de comprobación: 3iiiDii] Las tasas de EICH clínicamente extensa y la mortalidad relacionada con el tratamiento permanecen más altas después de un trasplante de un donante no emparentado en comparación con trasplantes de un donante fraterno compatible.[53,64,91] Sin embargo, hay pruebas de que el trasplante de un donante compatible no emparentado produce una tasa más baja de recaída; en los análisis del National Marrow Donor Program y CIBMTR se demostró que las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento de la EICH y la SG han mejorado con el tiempo[99-101]; [102,103][Grado de comprobación: 3iiA]
En otro estudio del CIBMTR, se indica que el resultado después de uno o dos trasplantes de sangre del cordón umbilical con incompatibilidad antigénica es equivalente al de trasplantes de un donante compatible emparentado o un donante compatible no emparentado.[104] En ciertos casos en los que no hay un donante adecuado o en los que se considera crucial un trasplante inmediato, se puede considerar un trasplante haploidéntico con dosis altas de células madre.[105]
Función de la enfermedad de injerto contra huésped o injerto contra leucemia en la leucemia linfoblástica aguda y la modulación inmunitaria después del trasplante para evitar una recaída
La mayoría de los estudios en pacientes pediátricos y adultos jóvenes que abordan este tema indican un efecto de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda y crónica en la disminución de la recaída.[91,106-108]
  • En un ensayo del COG de trasplante en niños con LLA, los grados l a lll de EICH aguda se relacionaron con un riesgo más bajo de recaída (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,4; P = 0,04) y mejor SSC (análisis multivariante, CRI, 0,5; P = 0,02). Cualquier efecto de EICH aguda de grado lV en la disminución del riesgo de recaída fue opacado por un aumento marcado en la mortalidad relacionada con el trasplante (CRI, 6,4; P = 0,003), mientras que la EICH aguda de grados l a lll no tuvo un efecto estadísticamente significativo en la mortalidad relacionada con el trasplante (CRI, 0,6; P = 0,42).[108]
  • En un modelo multivariante, tanto la ERM antes del trasplante, como la EICH aguda fueron factores pronósticos independientes de la recaída; el riesgo más bajo de recaída se observó en pacientes con una ERM pretrasplante baja y EICH aguda de grados l a lll.[88] Para los pacientes que no presentaron EICH aguda el día 55 después del TCMH, casi todas las recaídas se presentaron entre los días 100 y 400 posteriores al TCMH.
Para aprovechar este efecto de injerto contra leucemia (ICL), se han estudiado varios abordajes para prevenir la recaída después del trasplante, como interrumpir de la depresión inmunitaria, o administrar una infusión de linfocitos de donantes e inmunoterapias dirigidas, como la de anticuerpos monoclonales y la terapia con células citolíticas naturales.[109,110] En algunos ensayos realizados en Europa y los Estados Unidos, se observó que en los pacientes considerados de riesgo alto de recaída a partir del aumento de quimerismo del receptor (es decir, el aumento de porcentaje de marcadores de ADN del receptor), es posible interrumpir la depresión inmunitaria sin toxicidad excesiva.[111,112]
  • En un estudio se observó que, de 46 pacientes con aumento de quimerismo del receptor, 31 pacientes que interrumpieron la depresión inmunitaria y recibieron una infusión de linfocitos de un donante o ambos tratamientos tuvieron una SSC a 3 años de 37 versus 0 % en el grupo sin intervención (P < 0,001).[113]
  • En otros estudios, se observaron mejores tasas de supervivencia de las esperadas en aquellos pacientes con ERM antes del TCMH cuando disminuyó la ERM detectada luego del TCMH.[114]

Fármacos intratecales después de un trasplante de células madre hematopoyéticas para prevenir la recidiva

El uso de la quimioprofilaxis con quimioterapia intratecal después del TCMH es polémico.[115-118]

Recaída después de un trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico para la leucemia linfoblástica aguda en recaída

Para los pacientes de LLA de células B que recaen después de un TCMH alogénico y a quienes se les puede disminuir de forma progresiva la inmunodepresión, y además no tienen la EICH, el tisagenlecleucel y otros abordajes de terapia de células T con receptores de antígeno quimérico (CAR) 4-1BB produjeron tasas de SSC superiores a 50 % a los 12 meses.[119] Para los pacientes con LLA de células T que recaen o para los pacientes que no pueden recibir la terapia de células T con CAR, quizás sea viable un segundo TCMH alogénico supresivo. Sin embargo, muchos pacientes no se podrán someter a un segundo procedimiento de TCMH debido a la incapacidad de alcanzar la remisión, muerte prematura por toxicidad o toxicidad orgánica grave relacionada con la quimioterapia de último recurso.[120] Entre el grupo de pacientes minuciosamente seleccionados que se pueden someter a un segundo TCMH alogénico supresivo, aproximadamente 10 a 30 % alcanzará una la SSC a largo plazo.[120-124]; [68,125][Grado de comprobación: 3iiA] El pronóstico es más favorable para los pacientes con una remisión más larga después del primer TCMH y para aquellos con RC en el momento de un segundo TCMH.[122,123,126] Además, en un estudio se observó un aumento de la supervivencia después del segundo TCMH si se presentaba EICH aguda, en especial, si esta no se había presentado después del primer trasplante.[127]
Los abordajes de intensidad reducida también pueden curar un porcentaje de pacientes cuando se usan como estrategia de segundo trasplante alogénico, pero solo si los pacientes logran una RC confirmada por citometría de flujo.[128][Grado de comprobación: 2A] La infusión leucocitaria de un donante tiene beneficios limitados para los pacientes con LLA que recaen después de un TCMH alogénico.[129]; [130][Grado de comprobación: 3iiiA]
Se desconoce si es necesario un segundo trasplante alogénico para tratar la recaída aislada en el SNC o en los testículos después de un TCMH. En una serie pequeña se observó supervivencia en ciertos pacientes cuando se administró quimioterapia sola o quimioterapia seguida de un segundo trasplante.[131][Grado de comprobación: 3iA]

Abordajes inmunoterapéuticos para la leucemia linfoblástica aguda resistente al tratamiento

Los abordajes inmunoterapéuticos para la leucemia linfoblástica aguda resistente al tratamiento incluyen la terapia con anticuerpos monoclonales y la terapia de células T con un receptor de antígeno quimérico (CAR).

Terapia con anticuerpos monoclonales

Para el tratamiento de la LLA de células B resistente al tratamiento, se han estudiado los siguientes dos inmunoterapéuticos:
  • Blinatumomab. El blinatumomab es un anticuerpo monoclonal biespecífico con un sitio para CD3 (células T) y otro sitio para CD19 (presente en la mayoría de las células B). En consecuencia, el blinatumomab promueve la unión de las células T citotóxicas del paciente a los linfoblastos; ello produce la destrucción del tumor. En un ensayo de fase I/II con niños menores de 18 años con LLA de células B con recaída o resistente al tratamiento, 27 de 70 pacientes (39 %) tratados con la dosis recomendada para la fase II lograron una RC con blinatumomab como fármaco único; 52 % de quienes lograron una RC no presentaron ERM.[132]
  • Inotuzumab. El inotuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD22 que se conjuga con la caliqueamicina. En un ensayo con pacientes adultos con LLA de células B en recaída o resistente al tratamiento, se logró una RC en casi 80 % de los pacientes.[133,134] El inotuzumab no se ha estudiado en forma extensa en pacientes de LLA de células B infantil y todavía no se etiquetó para su uso en niños.

Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico

La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) es una estrategia terapéutica para el tratamiento de pacientes con LLA de células B y enfermedad resistente al tratamiento en la segunda y posteriores recaídas. Esta terapia incluye la genomanipulación de las células T con un CAR que redirige la especificidad y el funcionamiento de las células T.[135] El antígeno CD19 es uno de los blancos que más se utiliza para las células T modificadas con un CAR; este antígeno se expresa en casi todas las células B normales y en la mayoría de las células B malignas.
El uso del tratamiento con células T con CAR se relacionó con un síndrome de liberación de citocinas potencialmente mortal.[136,137] El síndrome de liberación de citocinas se presenta con fiebre, cefalea, mialgias, hipotensión, aumento de la permeabilidad capilar, hipoxia y disfunción renal. La neurotoxicidad, incluso la afasia, el estado mental alterado y las convulsiones, también se han observado con la terapia con células T con CAR; por lo general, los síntomas se resuelven de modo espontáneo. Los síntomas en el SNC no han respondido a los fármacos dirigidos al receptor de interleucina-6 (IL-6R) o a otros abordajes. Otros efectos secundarios de la terapia con células T con CAR incluyen coagulopatía, cambios de laboratorio similares a la linfohistiocitosis hemofagocítica y disfunción cardíaca. Entre 20 y 40 % de los pacientes necesitan tratamiento en la unidad de cuidados intensivos, en su mayoría con apoyo con hipertensores; 10 a 20 % de los pacientes necesitan intubación o diálisis.[135,136,138] El síndrome de liberación de citocinas grave se ha tratado de manera eficaz con tocilizumab, un anticuerpo anti–IL-6R.[136] La persistencia a largo plazo de las células T con CAR puede conducir a aplasia de células B, lo que indica la necesidad de reemplazar las inmunoglobulinas.[136]
Se han llevado a cabo varios ensayos clínicos de células T con CAR dirigidas al CD19 para la LLA en recaída o resistente al tratamiento; los resultados son prometedores.
Datos probatorios (terapia de células T con CAR):
  1. En ensayos clínicos pilotos realizados en el Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) y el Hospital of the University of Pennsylvania, 30 niños y adultos (25 de los cuales tenían 22 años o menos) con múltiples recaídas o resistencia al tratamiento de una LLA con expresión de CD19, recibieron células T sometidas a transducción de un CAR dirigido a CD19 usando un vector lentivírico.[136][Grado de comprobación: 3iiiDi]
    • Se obtuvo una RC en 90 % de los pacientes, incluso 15 de 18 pacientes (83 %) que habían recibido previamente un TCMH alogénico.
    • La tasa de SSC a 6 meses fue de 67 % y la mayoría de los pacientes tuvo persistencia de las células T con CAR y aplasia de células B durante 6 meses.
    • Los 30 pacientes presentaron algún grado de síndrome de liberación de citocinas; 8 pacientes (27 %) padecieron síntomas graves y necesitaron vasopresores o respiración asistida. El síndrome de liberación de citocinas se trató de manera eficaz con tocilizumab.
  2. En un segundo informe de la Pediatric Oncology Branch del Instituto Nacional del Cáncer, se describió un producto diferente de células T con CAR dirigido a CD-19 que se preparó con un vector retrovírico.[139]
    • Este producto de células T con CAR dirigido a CD19 indujo respuestas completas en 70 % (14 de 20) de los pacientes (de 1 a 30 años de edad) con LLA de células B recidivante o resistente al tratamiento.
    • La persistencia de las células T con CAR en este estudio fue de 1 a 2 meses; los pacientes que lograron una RC recuperaron la linfocitopoyesis normal de células B.
  3. En un tercer informe de un ensayo de fase I con 45 niños y adultos jóvenes con recaída o resistencia al tratamiento de la LLA de células B con expresión de CD19 que recibieron células T con CAR ampliadas con un vector lentivírico 4-1BB, se notificó que se observó lo siguiente:[138]
    • Una tasa de remisión general de 89 % en todos los pacientes inscritos mediante un análisis por intención de tratar.
    • Mejor persistencia a largo plazo de las células T con CAR y aplasia de células B en pacientes que: 1) se sometieron a estrategias de disminución de linfocitos utilizando fludarabina y ciclofosfamida, y 2) comenzaron el tratamiento con un porcentaje más alto de células con expresión de CD19 en los blastocitos o en las células B normales.
  4. Los resultados de un ensayo mundial de fase II del vector anti-CD19 4-1BB formulado por CHOP y la University of Pennsylvania llevaron a que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobara el tisagenlecleucel para niños de LLA de células B con recaídas múltiples o resistencia al tratamiento.[119]
    • De los 92 pacientes inscritos, 75 recibieron una infusión de células T con CAR producidas con éxito. De los pacientes que recibieron la infusión, 81 % presentaron evaluaciones de RC en el transcurso de los primeros 3 meses de la infusión y 100 % de las remisiones se presentaron sin ERM.
    • La SSC de los pacientes que recibieron la infusión fue de 73 % a los 6 meses y de 50 % a los 12 meses. La SG de los pacientes que recibieron la infusión fue de 90 % a los 6 meses y de 70 % a los 12 meses.

Tratamiento para la recaída extramedular aislada

La incidencia de recaída extramedular aislada ha disminuido gracias a la mejora de los logros del tratamiento de niños con LLA. La incidencia de recaída aislada en el SNC es menor de 5 % y la recaída testicular es menor de 1 a 2 %.[140-142] Al igual que para las recaídas en la médula ósea y las recaídas mixtas, el tiempo desde el diagnóstico inicial hasta la recaída es un factor pronóstico fundamental en las recaídas extramedulares aisladas.[143] Además, en un estudio se observó que ser mayor de 6 años en el momento de la recaída es un factor pronóstico adverso para los pacientes con recaída extramedular aislada, mientras que en otro estudio se indicó que la edad de 10 años es un límite más apropiado.[16,144] Es importante destacar que, en la mayoría de los niños con recaídas extramedulares aisladas, la enfermedad medular submicroscópica se puede observar mediante técnicas moleculares sensibles [145] y que las estrategias exitosas de tratamiento deben controlar eficazmente tanto la enfermedad local como la sistémica. Los pacientes con una recaída aislada en el SNC que presentan una ERM mayor de 0,01 % en una médula morfológicamente normal tienen un pronóstico más precario (SSC a 5 años, 30 %) que los pacientes sin ERM o ERM menor de 0,01 % (SSC a 5 años, 60 %).[145]

Recaída aislada en el sistema nervioso central

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda infantil con recaída en el sistema nervioso central (SNC):
  1. Quimioterapia sistémica e intratecal.
  2. Radiación craneal o craneoespinal.
  3. TCMH.
Si bien el pronóstico para los niños con recaída aislada en el SNC ha sido bastante precario en el pasado, el tratamiento sistémico o intratecal intensivo, seguido de radiación craneal o craneoespinal mejoró el pronóstico, sobre todo, para los pacientes que no recibieron radiación craneal durante su primera remisión.[17,143,146,147]
Datos probatorios (quimioterapia y radioterapia):
  1. En un estudio del Pediatric Oncology Group (POG), en el que se utilizó esta estrategia, los niños que no habían recibido radioterapia y cuya remisión inicial fue de 18 meses o más, tuvieron una tasa de SSC a 4 años de aproximadamente 80 %, en comparación con las tasas de SSC de aproximadamente 45 % de los niños con recaída en el SNC a los 18 meses del diagnóstico.[143]
  2. En un estudio de seguimiento del POG, los niños que no habían recibido radioterapia previa y con una remisión inicial de 18 meses o más se trataron con quimioterapia sistémica e intratecal intensiva durante 1 año seguido de 18 Gy de radiación craneal sola.[17] La SSC a 4 años fue de 78 %. Los niños con una remisión inicial menor de 18 meses también recibieron la misma quimioterapia, pero se sometieron a radiación craneoespinal (24 Gy craneal o 15 Gy espinal) como en el primer estudio del POG y lograron una SSC a 4 años de 52 %.
Se publicaron varias series de casos que describen el TCMH para tratar la recaída aislada en el SNC.[148,149] Aunque en algunos informes se indicó una posible función del TCMH para los pacientes con enfermedad aislada en el SNC con recaída muy temprana y enfermedad de células T, hay menos pruebas sobre la necesidad de un TCMH en el momento de una recaída temprana y no hay pruebas para la recaída tardía. Son necesarios más estudios sobre el uso de trasplantes para tratar la recaída aislada en el SNC que se presenta menos de 18 meses después del diagnóstico, en especial, la recaída de células T en el SNC.
Datos probatorios (TCMH):
  1. En otro estudio, se comparó el desenlace de los pacientes tratados con trasplantes de hermanos con compatibilidad de HLA o quimiorradioterapia, como en los estudios del POG mencionados antes.[150][Grado de comprobación: 3iiiDii] En este estudio retrospectivo basado en registros, se incluyeron trasplantes en el momento de recaídas tempranas (<18 meses a partir del diagnóstico) y tardías.
    • La probabilidad a los 8 años de supervivencia sin leucemia ajustada por edad (58 %) y la duración de la primera remisión (66 %) fueron similares.
    • Debido al pronóstico relativamente bueno de los pacientes con recaída aislada en el SNC más de 18 meses después del diagnóstico tratados con quimiorradioterapia sola (>75 %), por lo general, el COG no recomienda el trasplante para este grupo.
  2. En el ensayo MRC ALLR3 se probó la inducción intensiva con mitoxantrona versus idarrubicina en pacientes con LLA recidivante; se estableció un desenlace superior cuando se usó mitoxantrona. En el subanálisis de 80 pacientes que entraron al ensayo con recaída aislada del SNC, se incluyeron 13 pacientes con recaída muy temprana (definida como <18 meses desde el primer diagnóstico), 55 pacientes con recaída temprana (definida como >18 meses desde el diagnóstico inicial pero en el transcurso de 6 meses de terminar el tratamiento) y 12 pacientes con recaída tardía.[16][Grado de comprobación: 2A]
    • Aquellos con recaída tardía evolucionaron mejor con quimioterapia y radioterapia craneal: 11 de 12 pacientes sobrevivieron.
    • El TCMH alogénico se recomendó para la recaída muy temprana y temprana. Después de tres ciclos de inducción planificados, estaban vivos 66 pacientes sin recaída. Fueron aptos para el TCMH recomendado por el protocolo 54 pacientes con recaída aislada del SNC temprana y muy temprana; 39 (72 %) pacientes recibieron un TCMH. De estos pacientes, 21 % recayó en comparación con una tasa de recaída de 71 % en el grupo que no recibió TCMH.
    • De aquellos aptos para trasplante, la terapia con mitoxantrona durante la reinducción, más que la terapia con idarrubicina, se relacionó con una ventaja de supervivencia (supervivencia sin progresión a 3 años, 61 vs. 21 %; P = 0,027). Al igual que en el ensayo más numeroso, la principal ventaja del grupo de mitoxantrona se presentó entre aquellos sometidos a TCMH.[16] El número bajo de pacientes del grupo de recaída muy temprana impidió el análisis de esta cohorte; las tasas de fracaso en el grupo de recaída temprana tratado con quimioterapia y radioterapia craneal fueron menores que las de otros experimentos publicados; ello pone en tela de juicio este abordaje de quimioterapia para los pacientes con recaída temprana aislada del SNC.

Recaída testicular aislada

Los resultados del tratamiento de la recaída testicular aislada dependen del momento de la recaída. La SSC a 3 años de niños con recaída testicular manifiesta durante la terapia es de aproximadamente 40 %; para los niños con recaída testicular tardía es de aproximadamente 85 %.[151]
Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar en América del Norte a para la LLA infantil con recaída en los testículos:
  1. Quimioterapia.
  2. Radioterapia.
Los abordajes estándar para tratar la recaída testicular aislada en América del Norte incluyen radioterapia local con quimioterapia intensiva. En algunos grupos de ensayos clínicos europeos, se realiza una orquiectomía del testículo comprometido en lugar de administrar radiación. Se realiza una biopsia del otro testículo en el momento de la recaída para determinar si se debe realizar control local adicional (extirpación quirúrgica o radiación). En un estudio en el que se evaluaron biopsias testiculares al final del tratamiento de primera línea, no se logró demostrar un beneficio de la supervivencia para los pacientes con detección temprana de la enfermedad oculta.[152]
Hay pocos datos clínicos de desenlaces que no incluyan el uso de radioterapia u orquiectomía. Los protocolos de tratamiento en los que se probó este abordaje incorporaron dosis intensificadas de quimioterapéuticos (por ejemplo, dosis altas de metotrexato) que tal vez produzcan concentraciones antileucémicas en los testículos.
Datos probatorios (tratamiento de la recaída testicular):
  1. En el ensayo COG AALL02P2 (NCT00096135) se probó si la radioterapia se podría eliminar para los pacientes con recaída testicular aislada (más de 18 meses después del diagnóstico).[153] En este ensayo, el tamaño testicular se reevaluó después del mes inicial de quimioterapia de reinducción, que incluyó dosis altas de metotrexato. Si el testículo continuaba agrandado, se procedía con una biopsia y si el resultado era de compromiso canceroso entonces los pacientes recibían radioterapia local. Los pacientes con testículos que recuperaban su tamaño normal o que no tenían compromiso canceroso en la biopsia se trataron sin radioterapia. La quimioterapia posinducción para todos los pacientes (con o sin irradiación previa) incluyó múltiples ciclos de dosis altas de metotrexato.[154]
    • De 40 pacientes inscritos, 26 tenían agrandamiento testicular persistente después de la reinducción. La biopsia testicular dio positiva para cáncer en 12 de 26 pacientes, 11 de los cuales recibieron radioterapia testicular; el resto de los pacientes del ensayo se trataron sin radiación.
    • Los participantes que recibieron radioterapia testicular alcanzaron una SSC a 5 años de 73 versus 61 % para los que no recibieron radiación (P = 0,6); la SG a 5 años fue de 73 % para los que recibieron radioterapia testicular versus 71 % (P= 0,9) para los que no recibieron radiación testicular.
    • Por lo tanto, para los pacientes con recaída testicular aislada que lograron respuesta favorable después de la inducción inicial (documentada por reducción del tamaño o biopsia), parece que la omisión de la radioterapia testicular fue una opción viable.
  1. Investigadores de los Países Bajos trataron a cinco niños con recaída testicular tardía con dosis altas de metotrexato durante la inducción (12 g/m2) y en intervalos regulares durante el resto del tratamiento (6 g/m2) sin radiación testicular. Los 5 niños sobrevivieron a largo plazo.[153]
  2. En una serie pequeña de niños que habían presentado recaída testicular aislada después de un TCMH por una recaída sistémica previa de LLA, 5 de 7 niños presentaron SSC extendida sin un segundo TCMH.[131][Grado de comprobación: 3iA]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda infantil en recaída

Ensayos para la leucemia linfoblástica aguda en primera recaída

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  1. COG-AALL1331; NCI-2014-00631 (NCT02101853) (Risk-Stratified Randomized Phase III Testing of Blinatumomab in First Relapse of Childhood B-Lymphoblastic Leukemia [B-ALL]): en este ensayo se evalúa si la incorporación de blinatumomab mejora la SSE en pacientes de LLA de células B en la primera recaída. El blinatumomab es un anticuerpo biespecífico que se une al antígeno CD19, que se expresa en casi todas las células de LLA de células B, y el antígeno CD3, que se expresa en las células T; de esta manera, el blinatumomab yuxtapone los linfoblastos B con las propias células T del paciente, lo que promueve la lisis de la célula leucémica. Los pacientes se estratifican según el riesgo con base en el sitio de recaída (compromiso medular vs. recaída extramedular aislada), tiempo hasta la recaída y estado de la ERM después del primer mes de tratamiento. La quimioterapia básica para el ensayo se basa en el régimen ALLR3 del Reino Unido.[37] Después del primer mes de tratamiento, los pacientes de riesgo alto y riesgo intermedio se asignan al azar para recibir dos bloques de quimioterapia de consolidación o dos ciclos de blinatumomab. Estos pacientes luego proceden a someterse a un TCMH. Los pacientes de riesgo bajo se tratan sin trasplante; ellos se asignan al azar a un grupo de control con base en el protocolo LR3 o a un grupo de investigación con la misma quimioterapia básica a la que también se agregan tres ciclos de blinatumomab.
  2. TACL 2012-002 (NCT02879643) (Vincristine Sulfate Liposome Injection in Combination with UK ALL R3 Induction Chemotherapy for Children, Adolescents, and Young Adults with Relapsed ALL): en este ensayo se evalúa la inocuidad y viabilidad de la inyección de liposoma de sulfato de vincristina como reemplazo de la vincristina estándar en el régimen de inducción de UK ALL R3 para pacientes de LLA (LLA de células B o LLA de células T) durante la primera, segunda o tercera recaídas. Son aptos para participar los pacientes con compromiso de médula M2 (5–24 % blastocitos) o M3 (>25 % blastocitos).

Ensayos para la leucemia linfoblástica aguda en segunda y posteriores recaídas, o resistente al tratamiento

Se dispone de varios ensayos clínicos en los que se investigan nuevos fármacos y combinaciones de estos para niños con LLA en segunda o posteriores recaídas, o resistente al tratamiento y se deben tener en cuenta. En estos ensayos se examinan las terapias dirigidas específicas para la LLA, como las terapias a base de anticuerpos monoclonales y fármacos que inhiben las vías de transducción de señales necesarias para la proliferación y la supervivencia de las células leucémicas.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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  73. Tracey J, Zhang MJ, Thiel E, et al.: Transplantation conditioning regimens and outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 19 (2): 255-9, 2013. [PUBMED Abstract]
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  87. Bader P, Kreyenberg H, von Stackelberg A, et al.: Monitoring of minimal residual disease after allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia allows for the identification of impending relapse: results of the ALL-BFM-SCT 2003 trial. J Clin Oncol 33 (11): 1275-84, 2015. [PUBMED Abstract]
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  151. Wofford MM, Smith SD, Shuster JJ, et al.: Treatment of occult or late overt testicular relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (4): 624-30, 1992. [PUBMED Abstract]
  152. Trigg ME, Steinherz PG, Chappell R, et al.: Early testicular biopsy in males with acute lymphoblastic leukemia: lack of impact on subsequent event-free survival. J Pediatr Hematol Oncol 22 (1): 27-33, 2000 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  153. van den Berg H, Langeveld NE, Veenhof CH, et al.: Treatment of isolated testicular recurrence of acute lymphoblastic leukemia without radiotherapy. Report from the Dutch Late Effects Study Group. Cancer 79 (11): 2257-62, 1997. [PUBMED Abstract]
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Modificaciones a este sumario (03/19/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud para la leucemia linfoide aguda infantil
Se añadió esta nueva sección.
Tratamiento de posinducción para la leucemia linfoblástica aguda infantil
Se revisó el texto sobre los requisitos de selección de los pacientes y los regímenes de tratamiento para el ensayo COG-AALL1131 (NCT01406756) en curso.
Tratamiento de posinducción para subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda
Se revisó el texto sobre los requisitos de selección de los pacientes y los regímenes de tratamiento para el ensayo COG-AALL1131 (NCT01406756) en curso.
Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil en recaída
Se añadió texto para indicar que, para los pacientes de LLA de células B que recaen después de un trasplante de células hematopoyéticas (TCMH) alogénico y a quienes se les puede disminuir de forma progresiva la inmunodepresión, y además no tienen la EICH, el tisagenlecleucel y otros abordajes de terapia de células T con receptores de antígeno quimérico (CAR) 4-1BB produjeron tasas de SSC superiores a 50 % a los 12 meses. También se revisó el texto para indicar que, para los pacientes con LLA de células T que recaen o para los pacientes que no pueden recibir la terapia de células T con CAR, quizás sea viable un segundo TCMH alogénico supresivo. Además, se agregó a Kuhlen et al. como referencia 121.
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil son:
  • Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
  • Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Children's Hospital Los Angeles)
  • Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
  • Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-lla-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.
  • Actualización: 19 de marzo de 2019
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