lunes, 8 de abril de 2019

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®) 3/4 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud


Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

Debido a que el tratamiento de los niños con LLA supone evaluación del riesgo y terapia complicadas, así como la necesidad de atención de apoyo intensiva (por ejemplo, transfusiones, tratamiento de complicaciones infecciosas, y apoyo emocional, financiero y del desarrollo), la evaluación y el tratamiento se coordinan mejor con un equipo multidisciplinario de centros oncológicos u hospitales con todas las instalaciones de apoyo pediátrico necesarias.[1] Un abordaje multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas.
  • Médicos de atención primaria.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos/hematólogos especialistas en medicina pediátrica.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Especialistas en enfermería pediátrica.
  • Trabajadores sociales.
  • Especialistas en vida infantil.
  • Psicólogos.
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes pediátricos con cáncer.[1] El tratamiento de la LLA infantil habitualmente incluye la administración de quimioterapia durante 2 a 3 años. Debido a que la mielodepresión e inmunodepresión generalizada son consecuencias anticipadas de la leucemia y el tratamiento con quimioterapia, se debe disponer de modo inmediato de instalaciones adecuadas para el apoyo hematológico, y para el tratamiento de infecciones y otras complicaciones durante todas las fases del tratamiento. Cerca de 1 a 3 % de los pacientes mueren durante la terapia de inducción y otro 1 a 3 % mueren durante la remisión inicial como consecuencia de complicaciones relacionadas con el tratamiento.[2-5] Es importante que los centros clínicos y los especialistas a cargo de la atención del paciente se mantengan en contacto con el médico remitente de la comunidad. Las líneas de comunicación sólidas permiten mejorar al máximo cualquier atención de urgencia o intermedia necesaria cuando el niño está en el hogar.
Habitualmente, se dispone de ensayos clínicos para niños con LLA, con protocolos específicos diseñados para niños con riesgo estándar (bajo) de fracaso del tratamiento y para niños con riesgo alto de fracaso del tratamiento. Por lo general, los ensayos clínicos para niños con LLA se diseñan con el fin de comparar el tratamiento que se acepta en el presente como estándar para un grupo particular de riesgo con un abordaje de tratamiento presuntamente mejor con posibilidad de mejorar el desenlace en términos de supervivencia o disminuir los efectos tóxicos relacionados con el régimen estándar de tratamiento. Muchas de las innovaciones terapéuticas que permitieron aumentar las tasas de supervivencia de niños con LLA se alcanzaron mediante ensayos clínicos; en consecuencia, es apropiado ofrecer la participación en un ensayo clínico a niños y adolescentes con LLA.
El tratamiento que se basa en el riesgo es una estrategia terapéutica importante que se utiliza en niños con LLA. Este abordaje permite que los niños que tradicionalmente tienen un desenlace muy bueno se traten con una terapia menos intensiva y se eviten tratamientos más tóxicos, mientras permite que los niños con una probabilidad más baja de sobrevivir a largo plazo reciban un tratamiento más fuerte que aumente su probabilidad de curación. (Para obtener más información sobre características clínicas y de laboratorio que han mostrado tener valor pronóstico, consultar la sección de este sumario de tratamiento según el riesgo).

Fases del tratamiento

El tratamiento de los niños con LLA se divide por lo general de la siguiente manera:
  1. Inducción de la remisión (en el momento del diagnóstico).
  2. Terapia de posinducción (después de alcanzar la remisión completa).

Sitios santuario

Tradicionalmente, ciertos sitios extramedulares se han considerado sitios santuario (es decir, espacios anatómicos en los que casi no penetran muchos de los fármacos quimioterapéuticos de administración oral e intravenosa que habitualmente se usan para tratar la LLA). Los dos sitios santuario más importantes en la LLA infantil son el sistema nervioso central (SNC) y los testículos. El tratamiento exitoso de la LLA requiere una terapia que aborde de manera eficaz el compromiso clínico o subclínico de la leucemia en estos sitios santuario extramedulares.

Sistema nervioso central

Cerca de 3 % de los pacientes tienen compromiso detectable del sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico (definido como una muestra de líquido cefalorraquídeo con ≥5 glóbulos blancos/μl con linfoblastos o presencia de parálisis de los nervios craneales). Sin embargo, a menos que se dirija el tratamiento específico hacia el SNC, la mayoría de los niños eventualmente presentarán leucemia manifiesta en el SNC ya que se hayan detectado o no linfoblastos en el líquido cefalorraquídeo en el momento del diagnóstico. Las terapias dirigidas al SNC son la quimioterapia intratecal, la quimioterapia sistémica dirigida al SNC y la radiación craneal; algunas o todas estas terapias hacen parte de los regímenes actuales de la LLA. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre la Terapia dirigida al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil).

Testículos

El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta en casi 2 % de los niños. En los primeros ensayos de LLA, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico fue un factor pronóstico adverso. Sin embargo, no está clara la importancia pronóstica del compromiso testicular inicial con un tratamiento inicial más intensivo.[6,7] Tampoco está clara la función de la radioterapia en el compromiso testicular. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital, se indicó que se puede lograr un buen desenlace con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[6] El Children's Oncology Group también adoptó esta estrategia para los niños varones con compromiso testicular que se resuelve por completo durante la quimioterapia de inducción.
Bibliografía
  1. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004. [PUBMED Abstract]
  2. Rubnitz JE, Lensing S, Zhou Y, et al.: Death during induction therapy and first remission of acute leukemia in childhood: the St. Jude experience. Cancer 101 (7): 1677-84, 2004. [PUBMED Abstract]
  3. Christensen MS, Heyman M, Möttönen M, et al.: Treatment-related death in childhood acute lymphoblastic leukaemia in the Nordic countries: 1992-2001. Br J Haematol 131 (1): 50-8, 2005. [PUBMED Abstract]
  4. Vrooman LM, Stevenson KE, Supko JG, et al.: Postinduction dexamethasone and individualized dosing of Escherichia Coli L-asparaginase each improve outcome of children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia: results from a randomized study--Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 00-01. J Clin Oncol 31 (9): 1202-10, 2013. [PUBMED Abstract]
  5. Lund B, Åsberg A, Heyman M, et al.: Risk factors for treatment related mortality in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Pediatr Blood Cancer 56 (4): 551-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  6. Hijiya N, Liu W, Sandlund JT, et al.: Overt testicular disease at diagnosis of childhood acute lymphoblastic leukemia: lack of therapeutic role of local irradiation. Leukemia 19 (8): 1399-403, 2005. [PUBMED Abstract]
  7. Sirvent N, Suciu S, Bertrand Y, et al.: Overt testicular disease (OTD) at diagnosis is not associated with a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the EORTC CLG Study 58881. Pediatr Blood Cancer 49 (3): 344-8, 2007. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil recién diagnosticada

Opciones de tratamiento estándar de la leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada

La opción de tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda (LLA) recién diagnosticada es la siguiente:
  1. Quimioterapia.

Quimioterapia de inducción de la remisión

El objetivo de la primera fase del tratamiento (inducción de la remisión) es inducir una remisión completa (RC). Esta fase suele durar cuatro semanas. En general, cerca de 98 % de los pacientes con diagnóstico reciente de LLA de células B precursoras alcanzan la RC hacia el final de esta fase; los pacientes, lactantes o no, con LLA de células T o con recuentos leucocitarios altos en el momento de la presentación tienen tasas algo más bajas.[1-5]
La quimioterapia de inducción suele incluir los siguientes fármacos, con antraciclina o sin esta (ya sea doxorrubicina o daunorrubicina):
  • Vincristina.
  • Corticoesteroides (prednisona o dexametasona).
  • L-asparaginasa.
En los protocolos del Children's Oncology Group (COG), se administran tres fármacos para la inducción (vincristina, un corticoesteroide y pegaspargasa) a pacientes de LLA de células B de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y cuatro fármacos (vincristina, un corticoesteroide y pegaspargasa con antraciclina) para la inducción de pacientes de LLA de células B y LLA de células T de riesgo alto según el NCI. Otros grupos utilizan cuatro fármacos para la inducción de todos los pacientes.[1-3]
Terapia con corticoesteroides
En muchos regímenes actuales se utiliza dexametasona en lugar de prednisona durante la inducción de la remisión y las fases posteriores del tratamiento, aunque hay polémica con respecto a si la dexametasona beneficia a todos los subgrupos de pacientes. En algunos ensayos, también se indica que es posible que la dexametasona durante la inducción se relacione con más efectos tóxicos que la prednisona, como tasas altas de infección, miopatía y cambios de comportamiento.[1,6-8] El COG notificó que la dexametasona durante la inducción se relacionó con un riesgo más alto de osteonecrosis en niños mayores (>10 años),[8] aunque este hallazgo no se confirmó en otros estudios aleatorizados.[1,7]
Datos probatorios (dexametasona vs. prednisona durante la inducción):
  1. El Children's Cancer Group realizó un ensayo aleatorizado en el que se comparó dexametasona con prednisona en pacientes con LLA de células B de riesgo estándar que recibieron una inducción con tres fármacos sin antraciclina.[6]
    • La dexametasona se relacionó con una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior.
    • La dexametasona se relacionó con una frecuencia más alta de miopatía por corticoesteroides e hiperglucemia reversibles. No se observaron diferencias significativas en las tasas de infección durante la inducción en los dos grupos aleatorizados.
  2. El United Kingdom Medical Research Council también llevó a cabo otro ensayo aleatorizado en el que se incluyó tanto a pacientes de riesgo estándar como de riesgo alto.[7]
    • En este ensayo se demostró que la dexametasona se relaciona con un desenlace más favorable que la prednisolona en todos los subgrupos de pacientes.
    • Los pacientes que recibieron dexametasona tuvieron una incidencia mucho más baja de recaídas, tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en otros sitios, que quienes recibieron prednisolona.
    • La dexametasona se relacionó con una incidencia más alta de problemas de comportamiento relacionados con los corticoesteroides y miopatía, pero no se observó un exceso de riesgo de osteonecrosis. No hubo diferencia en las tasas de defunciones durante la inducción entre los grupos aleatorizados.
  3. En el ensayo ALL-BFM-2000 (NCT00430118) de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP) se asignó al azar a 3720 pacientes para recibir dexametasona (10 mg/m2/d) o prednisona (60 mg/m2/d) durante una inducción multifarmacológica para la remisión (que incluyó antraciclina para todos los pacientes) después de una profase de 7 días con prednisona.[9]
    • La dexametasona se relacionó con una incidencia más alta de episodios potencialmente mortales (ante todo, infecciones), lo que resultó en una tasa de mortalidad significativamente más alta (2,5 % para dexametasona vs. 0,9 % para prednisona; P = 0,00013).
    • No hubo diferencia en las tasas de osteonecrosis entre los grupos aleatorizados.
    • La incidencia acumulada a los 5 años de recaída fue significativamente más baja con la dexametasona (11 vs. 16 %; P < 0,0001), lo que produjo una SSC a 5 años más prolongada (84 % para la dexametasona vs. 81 % para la prednisona, P = 0,024), a pesar del aumento en la tasa de mortalidad de la inducción.
    • No se observó diferencia en la supervivencia general (SG) de acuerdo con la aleatorización por corticoesteroide, aunque el estudio no se potenció lo suficiente como para detectar diferencias pequeñas en la SG.
  4. El COG condujo un ensayo aleatorizado de dexametasona y prednisona para pacientes de riesgo alto de LLA de células B según el NCI.[8] Los pacientes se asignaron al azar para recibir dexametasona durante 14 días o prednisona durante 28 días durante una inducción con cuatro fármacos (con antraciclina). En este ensayo también se incluyó una comparación aleatorizada de dosis altas y dosis en aumento gradual de metotrexato durante la fase intermedia de mantenimiento.
    • La dexametasona se relacionó con una tasa más alta de infecciones, pero no hubo diferencia en la tasa de defunciones durante la inducción entre la dexametasona y la prednisona.
    • En los pacientes menores de 10 años en el momento del diagnóstico, se observó una interacción importante entre las aleatorizaciones de corticoesteroide y metotrexato; sin embargo, el mejor desenlace para este grupo de pacientes se observó en aquellos que recibieron tanto dexametasona durante la inducción como dosis altas de metotrexato durante el mantenimiento intermedio.
    • La aleatorización con corticoesteroide se interrumpió temprano para los pacientes de 10 años o más debido a las tasas excesivas de osteonecrosis en pacientes asignados al azar para recibir dexametasona; sin embargo, no hubo ningún beneficio relacionado con la dexametasona en estos pacientes de más edad (SSC a 5 años de 73,1 % con dexametasona y 73,9 % con prednisona; P = 0,78).
La proporción de la dosis de dexametasona a prednisona que se use puede influir en el desenlace. En los estudios en los que la proporción de dexametasona a prednisona fue de 1:5 a 1:7, se observó un mejor resultado para la dexametasona, mientras que, en los estudios en los que se usó una proporción de 1:10, se observaron resultados similares.[10]
L-asparaginasa
Las siguientes son las formas de L-asparaginasa que se usan en el tratamiento de los niños con LLA:
En los Estados Unidos solo están disponibles la pegaspargasa y la L- asparaginasa de Erwinia. La L-asparaginasa de E. coli natural todavía está disponible en otros países.
Pegaspargasa (PEG-asparaginasa)
La pegaspargasa, una forma de L-asparaginasa en la que se modifica la enzima derivada de E. coli con la fijación covalente de polietilenglicol, es la preparación que se usa más habitualmente, tanto durante la fase de inducción como de posinducción del tratamiento de pacientes con diagnóstico reciente tratados en los Estados Unidos y Europa occidental.
La pegaspargasa se puede administrar por vía intramuscular (IM) o intravenosa (IV).[11] Las características farmacocinéticas y los perfiles tóxicos son similares para la administración IM o IV de la pegaspargasa.[11] No hay pruebas de que la administración IV de pegaspargasa sea más tóxica que la IM.[11-13]
La pegaspargasa tiene una semivida sérica mucho más prolongada que la L-asparaginasa de E. coli natural y produce una disminución prolongada de la asparaginasa con una sola inyección.[14]
Un grado de actividad enzimática de la asparaginasa sérica mayor de 0,1 UI/ml se relacionó con la disminución de la asparaginasa sérica. En algunos estudios se observó que una sola dosis de pegaspargasa administrada por vía IM o IV como parte de una inducción multifarmacológica produce acción enzimática sérica mayor de 0,1 UI/ml en casi todos los pacientes durante por lo menos 2 a 3 semanas.[11,12,15,16]
Datos probatorios (uso de pegaspargasa en lugar de L-asparaginasa de E. coli natural):
  1. Se llevó a cabo una comparación aleatorizada de pegaspargasa IV versus asparaginasa de E. coli natural por vía IM. Cada fármaco se administró durante un período de 30 semanas después de alcanzar la RC.[13][Grado de comprobación: 1iiC]
    • La actividad de la asparaginasa sérica (SAA) fue significativamente más alta con la pegaspargasa IV y superó la meta de concentración terapéutica (>0,1 UI/ml) en casi todos los pacientes durante todo el periodo de 30 semanas.
    • No se presentaron diferencias significativas en la SSC y la SG entre los grupos aleatorizados.
    • No se presentaron diferencias en las tasas de efectos tóxicos relacionados con la asparaginasa, como hipersensibilidad, pancreatitis y complicaciones tromboembólicas.
    • Se observaron tasas similares de desenlaces y efectos tóxicos relacionados con la asparaginasa en ambos grupos de pacientes.
    • Según la evaluación de las encuestas de pacientes y progenitores, la pegaspargasa IV se relacionó con menos ansiedad vinculada con el tratamiento.
  2. En otro ensayo aleatorizado de pacientes con LLA de riesgo estándar, estos se asignaron a recibir pegaspargasa o asparaginasa de E. coli natural en la inducción en cada uno de los dos ciclos de intensificación diferida.[15]
    • En apariencia, una sola dosis de pegaspargasa administrada junto con vincristina y prednisona durante la terapia de inducción tiene acción y efectos tóxicos similares a nueve dosis IM de asparaginasa de E. coli (3 veces a la semana por 3 semanas).[15]
    • El uso de pegaspargasa se relacionó con una depuración más rápida de blastocitos y una menor incidencia de anticuerpos neutralizantes.
Los pacientes con reacciones alérgicas a la pegaspargasa se suelen cambiar a L- asparaginasa de Erwinia. Es posible que las mediciones de las concentraciones de SAA después de una reacción leve o dudosa a la pegaspargasa ayuden a identificar a los pacientes para quienes está indicado un cambio a Erwinia (debido a una SAA inadecuada) versus aquellos para quienes quizás sea innecesario un cambio en la preparación.[17,18]
En varios estudios se identificó a un subgrupo de pacientes que experimentan una inactivación asintomática de la asparaginasa, definida como la ausencia de concentraciones terapéuticas de SAA sin una manifestación alérgica.[19,20] En un ensayo conducido por el Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) Consortium, 12 % de los pacientes tratados inicialmente con L-asparaginasa de E. coli natural, exhibieron inactivación asintomática; estos pacientes tuvieron una SSC superior cuando se les cambió la preparación de asparaginasa.[20] La frecuencia de la inactivación asintomática en pacientes tratados inicialmente con pegaspargasa parece ser baja (<10 %).[13,19] Se necesita investigar más la determinación de la frecuencia óptima de la vigilancia farmacocinética para los pacientes tratados con pegaspargasa y si tal vigilancia afecta el desenlace.
Asparaginasa de Erwinia chrysanthemi (L- asparaginasa de Erwinia)
L- asparaginasa de Erwinia se suele usar en pacientes con alergia a la asparaginasa de E. coli natural o a la pegaspargasa.
La semivida de la L- asparaginasa de Erwinia (0,65 días) es mucho más corta que la de la E. coli natural (1,2 días) o la pegaspargasa (5,7 días).[14] Si se utiliza L- asparaginasa de Erwinia, la semivida más corta de la preparación de Erwinia, requiere una administración más frecuente para lograr una disminución más adecuada de la asparagina.
Datos probatorios (aumento de la frecuencia de la dosis de L-asparaginasa de Erwinianecesaria para lograr el objetivo del efecto terapéutico):
  1. En un ensayo del COG se demostró que la L-asparaginasa de Erwinia por vía IM administrada tres veces por semana a los pacientes con alergia a la pegaspargasa conduce a concentraciones séricas terapéuticas de actividad enzimática de asparaginasa (definidas como una concentración ≥0,1 UI/ml). En ese ensayo, 96 % de los niños alcanzó una concentración de 0,1 UI/ml o más dos días después de una dosis de L-asparaginasa de Erwinia y 85 % lo hizo tres días después de una dosis.[21]
  2. En un ensayo de L-asparaginasa de Erwinia IV administrada en un programa lunes-miércoles-viernes a pacientes con alergia a la pegaspargasa, se demostró una actividad enzimática terapéutica de la asparaginasa en el suero (definida como ≥0,1 IU/ml) en 83 % de los pacientes a las 48 horas de la dosis, pero solo en 43 % de los pacientes a las 72 horas de la dosis. Si la Erwinia IV se administra en un programa lunes-miércoles-viernes, los autores sugieren que se vigile la actividad mínima de la enzima durante 72 horas con el fin de asegurar concentraciones terapéuticas.[22]
Antraciclinas durante la inducción
En los protocolos del Children's Oncology Group (COG), se administran tres fármacos para la inducción (vincristina, un corticoesteroide y pegaspargasa) a pacientes de LLA de células B de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y cuatro fármacos (vincristina, un corticoesteroide y pegaspargasa con antraciclina) para la inducción de pacientes de LLA de células B y LLA de células T para los pacientes de riesgo alto según el NCI. Otros grupos utilizan cuatro fármacos para la inducción de todos los pacientes.[1-3]
En los regímenes de inducción que incluyen una antraciclina, habitualmente se utiliza daunorrubicina o doxorrubicina. En un ensayo aleatorizado en el que se compararon ambos fármacos durante la inducción, no hubo diferencias en las mediciones de respuesta temprana, incluso una reducción del recuento de blastocitos en la sangre periférica durante la primera semana de tratamiento, en las características morfológicas de la médula el día 15 ni en los índices de enfermedad residual mínima (ERM) al final de la inducción.[23][Grado de comprobación: 1iiDiv]

Respuesta a la quimioterapia de inducción a la remisión

Más de 95 % de los niños con LLA recién diagnosticada alcanzarán una RC durante las primeras cuatro semanas del tratamiento. De aquellos que no logran alcanzar la RC durante las primeras cuatro semanas, cerca de la mitad morirá por toxicidad durante la fase de inducción (causada por infecciones) y la otra mitad presentará enfermedad resistente (leucemia morfológica persistente).[24-26]; [27][Grado de comprobación: 3iA]
La mayoría de los pacientes con leucemia persistente al final de la cuarta semana de la fase de inducción tienen un pronóstico precario y se pueden beneficiar de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico una vez se logre la RC.[28,29,4] En una serie retrospectiva numerosa, la SG a 10 años de los pacientes con leucemia persistente fue de 32 %.[30] Se observó una tendencia a un resultado superior con el TCMH alogénico en comparación con la quimioterapia sola en los pacientes con fenotipo de células T (de cualquier edad) y los pacientes con LLA de células B precursoras menores de 6 años. Los pacientes de LLA de células B precursoras que tienen entre 1 y 5 años en el momento del diagnóstico y no presentan anomalías citogenéticas adversas (reordenamiento de MLL[KMT2A], BCR-ABL1) tuvieron un pronóstico relativamente favorable sin ninguna ventaja en el desenlace con el TCMH en comparación con la quimioterapia sola.[30]
Para los pacientes que alcanzaron una RC, las mediciones de la velocidad de la depuración de los blastocitos y de la ERM tienen una importancia pronóstica alta, en particular, en los siguientes casos:
  • El porcentaje de blastocitos morfológicamente detectables en la médula a los 7 y 14 días del inicio de la terapia multifarmacológica de inducción de la remisión se ha correlacionado con un riesgo de recaída,[31] y el COG la ha usado en el pasado a fin de estratificar el riesgo de los pacientes. Sin embargo, cuando se incluye la ERM al final de la inducción en análisis multivariantes, estos hallazgos medulares tempranos pierden su importancia pronóstica.[32,33]
  • Los índices de ERM submicroscópica al final de la inducción evaluados por citometría de flujo multiparamétrica o reacción en cadena de la polimerasa, se correlacionan estrechamente con los resultados a largo plazo.[32,34-36] La intensificación de la terapia de posinducción para los pacientes con índices altos de ERM al final de la inducción es un componente común de la mayoría de los regímenes de tratamiento de la LLA. En un ensayo aleatorizado realizado por el grupo UK-ALL, se observó que el aumento de la terapia de posinducción mejora el desenlace de los pacientes de riesgo estándar y riesgo intermedio con ERM alta al final de la inducción.[37]
  • Los índices de ERM anteriores en la inducción (por ejemplo, en los días 8 y 15) y en momentos posteriores a la posinducción (por ejemplo, a las 12 semanas después del inicio de la terapia) también han mostrado tener importancia pronóstica tanto en el entorno de la LLA de células B como la LLA de células T.[32,33,36,38-41]
(Para obtener más información, consultar la sección Respuesta al tratamiento inicial de este sumario).
(Para obtener información específica sobre el tratamiento del SNC para prevenir la recaída en el SNC en los niños con LLA recién diagnosticada, consultar la sección Terapia dirigida al SNC para la leucemia linfoblástica aguda infantil de este sumario).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 24 (2): 265-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (2): 371-82, 2010. [PUBMED Abstract]
  3. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al.: Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 24 (2): 320-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  4. Oudot C, Auclerc MF, Levy V, et al.: Prognostic factors for leukemic induction failure in children with acute lymphoblastic leukemia and outcome after salvage therapy: the FRALLE 93 study. J Clin Oncol 26 (9): 1496-503, 2008. [PUBMED Abstract]
  5. Salzer WL, Devidas M, Carroll WL, et al.: Long-term results of the pediatric oncology group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1984-2001: a report from the children's oncology group. Leukemia 24 (2): 355-70, 2010. [PUBMED Abstract]
  6. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al.: Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 101 (10): 3809-17, 2003. [PUBMED Abstract]
  7. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al.: Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 (6): 734-45, 2005. [PUBMED Abstract]
  8. Larsen EC, Devidas M, Chen S, et al.: Dexamethasone and High-Dose Methotrexate Improve Outcome for Children and Young Adults With High-Risk B-Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From Children's Oncology Group Study AALL0232. J Clin Oncol 34 (20): 2380-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  9. Möricke A, Zimmermann M, Valsecchi MG, et al.: Dexamethasone vs prednisone in induction treatment of pediatric ALL: results of the randomized trial AIEOP-BFM ALL 2000. Blood 127 (17): 2101-12, 2016. [PUBMED Abstract]
  10. McNeer JL, Nachman JB: The optimal use of steroids in paediatric acute lymphoblastic leukaemia: no easy answers. Br J Haematol 149 (5): 638-52, 2010. [PUBMED Abstract]
  11. Silverman LB, Supko JG, Stevenson KE, et al.: Intravenous PEG-asparaginase during remission induction in children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. Blood 115 (7): 1351-3, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. Rizzari C, Citterio M, Zucchetti M, et al.: A pharmacological study on pegylated asparaginase used in front-line treatment of children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 91 (1): 24-31, 2006. [PUBMED Abstract]
  13. Place AE, Stevenson KE, Vrooman LM, et al.: Intravenous pegylated asparaginase versus intramuscular native Escherichia coli L-asparaginase in newly diagnosed childhood acute lymphoblastic leukaemia (DFCI 05-001): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (16): 1677-90, 2015. [PUBMED Abstract]
  14. Asselin BL, Whitin JC, Coppola DJ, et al.: Comparative pharmacokinetic studies of three asparaginase preparations. J Clin Oncol 11 (9): 1780-6, 1993. [PUBMED Abstract]
  15. Avramis VI, Sencer S, Periclou AP, et al.: A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group study. Blood 99 (6): 1986-94, 2002. [PUBMED Abstract]
  16. Tram Henriksen L, Gottschalk Højfeldt S, Schmiegelow K, et al.: Prolonged first-line PEG-asparaginase treatment in pediatric acute lymphoblastic leukemia in the NOPHO ALL2008 protocol-Pharmacokinetics and antibody formation. Pediatr Blood Cancer 64 (12): , 2017. [PUBMED Abstract]
  17. van der Sluis IM, Vrooman LM, Pieters R, et al.: Consensus expert recommendations for identification and management of asparaginase hypersensitivity and silent inactivation. Haematologica 101 (3): 279-85, 2016. [PUBMED Abstract]
  18. Bleyer A, Asselin BL, Koontz SE, et al.: Clinical application of asparaginase activity levels following treatment with pegaspargase. Pediatr Blood Cancer 62 (6): 1102-5, 2015. [PUBMED Abstract]
  19. Tong WH, Pieters R, Kaspers GJ, et al.: A prospective study on drug monitoring of PEGasparaginase and Erwinia asparaginase and asparaginase antibodies in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Blood 123 (13): 2026-33, 2014. [PUBMED Abstract]
  20. Vrooman LM, Stevenson KE, Supko JG, et al.: Postinduction dexamethasone and individualized dosing of Escherichia Coli L-asparaginase each improve outcome of children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia: results from a randomized study--Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 00-01. J Clin Oncol 31 (9): 1202-10, 2013. [PUBMED Abstract]
  21. Salzer WL, Asselin B, Supko JG, et al.: Erwinia asparaginase achieves therapeutic activity after pegaspargase allergy: a report from the Children's Oncology Group. Blood 122 (4): 507-14, 2013. [PUBMED Abstract]
  22. Vrooman LM, Kirov II, Dreyer ZE, et al.: Activity and Toxicity of Intravenous Erwinia Asparaginase Following Allergy to E. coli-Derived Asparaginase in Children and Adolescents With Acute Lymphoblastic Leukemia. Pediatr Blood Cancer 63 (2): 228-33, 2016. [PUBMED Abstract]
  23. Escherich G, Zimmermann M, Janka-Schaub G, et al.: Doxorubicin or daunorubicin given upfront in a therapeutic window are equally effective in children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. A randomized comparison in trial CoALL 07-03. Pediatr Blood Cancer 60 (2): 254-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  24. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 104 (9): 2690-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  25. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000. [PUBMED Abstract]
  26. Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al.: Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 109 (3): 896-904, 2007. [PUBMED Abstract]
  27. Prucker C, Attarbaschi A, Peters C, et al.: Induction death and treatment-related mortality in first remission of children with acute lymphoblastic leukemia: a population-based analysis of the Austrian Berlin-Frankfurt-Münster study group. Leukemia 23 (7): 1264-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  28. Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al.: Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 366 (9486): 635-42, 2005 Aug 20-26. [PUBMED Abstract]
  29. Silverman LB, Gelber RD, Young ML, et al.: Induction failure in acute lymphoblastic leukemia of childhood. Cancer 85 (6): 1395-404, 1999. [PUBMED Abstract]
  30. Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, et al.: Outcomes after induction failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 366 (15): 1371-81, 2012. [PUBMED Abstract]
  31. Gaynon PS, Desai AA, Bostrom BC, et al.: Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review. Cancer 80 (9): 1717-26, 1997. [PUBMED Abstract]
  32. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al.: Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood 111 (12): 5477-85, 2008. [PUBMED Abstract]
  33. Borowitz MJ, Wood BL, Devidas M, et al.: Prognostic significance of minimal residual disease in high risk B-ALL: a report from Children's Oncology Group study AALL0232. Blood 126 (8): 964-71, 2015. [PUBMED Abstract]
  34. van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grümayer ER, et al.: Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 352 (9142): 1731-8, 1998. [PUBMED Abstract]
  35. Zhou J, Goldwasser MA, Li A, et al.: Quantitative analysis of minimal residual disease predicts relapse in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia in DFCI ALL Consortium Protocol 95-01. Blood 110 (5): 1607-11, 2007. [PUBMED Abstract]
  36. Conter V, Bartram CR, Valsecchi MG, et al.: Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study. Blood 115 (16): 3206-14, 2010. [PUBMED Abstract]
  37. Vora A, Goulden N, Mitchell C, et al.: Augmented post-remission therapy for a minimal residual disease-defined high-risk subgroup of children and young people with clinical standard-risk and intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia (UKALL 2003): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 15 (8): 809-18, 2014. [PUBMED Abstract]
  38. Coustan-Smith E, Sancho J, Behm FG, et al.: Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 100 (1): 52-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  39. Basso G, Veltroni M, Valsecchi MG, et al.: Risk of relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia is predicted by flow cytometric measurement of residual disease on day 15 bone marrow. J Clin Oncol 27 (31): 5168-74, 2009. [PUBMED Abstract]
  40. Schrappe M, Valsecchi MG, Bartram CR, et al.: Late MRD response determines relapse risk overall and in subsets of childhood T-cell ALL: results of the AIEOP-BFM-ALL 2000 study. Blood 118 (8): 2077-84, 2011. [PUBMED Abstract]
  41. Karsa M, Dalla Pozza L, Venn NC, et al.: Improving the identification of high risk precursor B acute lymphoblastic leukemia patients with earlier quantification of minimal residual disease. PLoS One 8 (10): e76455, 2013. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de posinducción para la leucemia linfoblástica aguda infantil

Opciones de terapia de posinducción estándar para la leucemia linfoblástica aguda infantil

La opción de tratamiento estándar para la terapia de consolidación o intensificación y mantenimiento es la siguiente:
  1. Quimioterapia.
Todos los grupos administran terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) durante la quimioterapia premantenimiento. En algunos protocolos (Children’s Oncology Group [COG], St. Jude Children's Research Hospital [SJCRH] y Dana-Farber Cancer Institute [DFCI]), se administra quimioterapia intratecal continua durante el mantenimiento, mientras que en otros (Berlin-Frankfurt-Münster [BFM]) no se hace. (Para obtener información específica sobre el tratamiento del SNC para prevenir la recaída en el SNC en los niños con leucemia linfoblástica aguda [LLA] que reciben terapia de posinducción, consultar la sección Terapia dirigida al SNC para la leucemia linfoblástica aguda infantil de este sumario).

Terapia de consolidación o intensificación

Una vez se alcanza la remisión completa (RC), se administra tratamiento sistémico junto con la terapia dirigida al SNC. La intensidad de la quimioterapia posinducción varía considerablemente según al grupo de riesgo, pero todos los pacientes reciben alguna forma de intensificación después de lograr la RC y antes de iniciar la terapia de mantenimiento.
El esquema de intensificación que se usa con mayor frecuencia es la terapia básica del BFM. Esta terapia básica, introducida por primera vez por el grupo de ensayos clínicos BFM, incluye los siguientes aspectos:[1]
  1. Consolidación inicial (llamada "inducción IB") inmediatamente después de la fase de inducción inicial. Esta fase incluye ciclofosfamida, dosis bajas de citarabina y mercaptopurina.
  2. Fase intermedia de mantenimiento, que incluye dosis múltiples altas de metotrexato (habitualmente 5 g/m2) con rescate de leucovorina o aumento gradual de dosis intensificadas de metotrexato (dosis inicial de 100 mg/m2) sin rescate de leucovorina.
  3. Reinducción (o intensificación diferida), que suele incluir fármacos y planes similares a los utilizados durante las fases de inducción de consolidación inicial.
  4. Mantenimiento, que suele consistir en mercaptopurina diaria, dosis semanales bajas de metotrexato y, a veces, la administración de vincristina o un corticoesteroide, así como terapia intratecal continuada.
Muchos grupos han adoptado esta terapia básica, incluso el COG. Las siguientes son las variaciones de esta terapia básica:
  • Intensificación para los pacientes de riesgo más alto por medio de dosis de vincristina y pegaspargasa, así como la repetición de las fases de mantenimiento intermedio e intensificación diferida.[2,3]
  • Eliminación o acortamiento de algunas de las fases para los pacientes de riesgo más bajo a fin de reducir al mínimo los efectos tóxicos agudos y de largo plazo.
Otros grupos de ensayos clínicos utilizan una terapia básica diferente durante las fases de la terapia de posinducción:
  • DFCI: entre los protocolos del DFCI ALL Consortium, se incluyen la administración de pegaspargasa durante 20 a 30 semanas con inicio en la séptima semana del tratamiento, junto con un régimen de mantenimiento (pulsos de vincristina o dexametasona, dosis bajas de metotrexato, mercaptopurina nocturna).[4] En estos protocolos tampoco se incluye una fase de intensificación diferida, pero los pacientes de riesgo alto sí reciben dosis adicionales de doxorrubicina (en lugar de metotrexato) durante la intensificación.
  • SJCRH: en el SJCRH se sigue la terapia básica del BFM, pero se intensifican las fases de reinducción y mantenimiento para algunos pacientes al incluir una dosificación intensificada de pegaspargasa, pulsos frecuentes de vincristina o corticoesteroides, y rotación de pares de fármacos durante el mantenimiento.[5]
Leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar
Se ha intentado limitar la exposición de los niños con LLA de células B de riesgo estándar a fármacos como las antraciclinas y los alquilantes, que se relacionan con un aumento de riesgo de efectos tóxicos tardíos.[6-8] Para los regímenes en los que se utiliza una terapia básica del BFM (como el del COG), una sola fase de intensificación diferida o reinducción administrada con fases intermedias de mantenimiento que consisten en un aumento gradual de las dosis de metotrexato (sin rescate de leucovorina) y vincristina, se han relacionado con resultados favorables.[9] El Pediatric Oncology Group (POG) también notificó desenlaces favorables en los pacientes de riesgo estándar con un número limitado de ciclos de dosis intermedias o altas de metotrexato y consolidación, seguidos de terapia de mantenimiento (sin fase de reinducción);[7,10,11] en el DFCI ALL Consortium, se usan dosis múltiples de pegaspargasa (durante 20 a 30 semanas) como consolidación, sin exposición a alquilantes o antraciclinas en la posinducción.[12,13]
Sin embargo, el efecto pronóstico de la enfermedad residual mínima (ERM) al final de la inducción o la consolidación influyeron en el tratamiento de pacientes con diagnóstico original de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI). En múltiples estudios se demostró que los índices más altos de ERM al final de la inducción se relacionan con un pronóstico más precario.[14-18] Se observó que el tratamiento mejora los resultados en pacientes de riesgo estándar con índices de ERM elevados al final de la inducción.[19] Por tanto, los pacientes de riesgo estándar con índices altos de ERM al final de la inducción no se tratan con los abordajes descritos para pacientes de riesgo estándar que tienen ERM baja al final de la inducción, pero que por lo general se tratan con regímenes de riesgo alto.
Datos probatorios (intensificación de la LLA de riesgo estándar):
  1. En ensayos clínicos realizados en los años ochenta y principios de los noventa, se observó que la aplicación de una fase de intensificación diferida mejoró el desenlace de los niños con LLA de riesgo estándar tratados con regímenes basados en la terapia básica del BFM.[20-22] La fase de intensificación diferida de dichos regímenes, como aquellos del COG, incluye una fase de reinducción de 8 semanas (con antraciclina) y por una reconsolidación con ciclofosfamida, citarabina y 6-tioguanina administradas aproximadamente 4 a 6 meses después de lograr la remisión.[20,23,24]
  2. En un estudio del Children's Cancer Group (CCG-1991/COG-1991) de LLA de riesgo estándar, se utilizó dexametasona en una fase de inducción con tres fármacos y se probó la utilidad de una segunda fase de intensificación diferida. En este estudio también se comparó el aumento gradual de las dosis del metotrexato intravenoso (IV) (sin rescate de leucovorina) junto con vincristina versus una combinación de mantenimiento estándar con metotrexato oral administrado durante dos fases de mantenimiento intermedio.[9][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • Una segunda fase de intensificación diferida no ofreció ningún beneficio a los pacientes que presentaron una respuesta temprana rápida (médula M1 o M2 el día 14 de la inducción).
    • El aumento gradual de metotrexato IV durante las fases intermedias de mantenimiento en comparación con el metotrexato oral durante estas fases, produjo un aumento significativo de la supervivencia sin complicaciones (SSC) debido a la disminución de la incidencia de las recaídas extramedulares aisladas, en particular, aquellos que comprometen el SNC.
  3. En un estudio aleatorizado realizado en el Reino Unido, se estratificaron según el riesgo niños y adultos jóvenes con LLA sin características de riesgo alto (incluso características citogenéticas adversas o características morfológicas de médula M3 el día 8 o el día 15 de la inducción) con base en el índice de ERM al final de la inducción (semana 4) y en la semana 11 del tratamiento. Los pacientes con ERM en la semana 4 (o con ERM baja en la semana 4 e indetectable en la semana 11) se consideraron de riesgo bajo y fueron aptos para asignarse al azar a terapia con una o dos fases de intensificación diferida.[25][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • No hubo diferencia significativa en la SSC en los pacientes que recibieron una y entre los que recibieron dos fases de intensificación diferida.
    • No hubo diferencia significativa en las muertes relacionadas con el tratamiento entre los dos grupos; sin embargo, la segunda fase de intensificación diferida se relacionó con episodios tóxicos de grado 3 o 4 en 17 % de los 261 pacientes que se asignaron al azar a ese grupo. En esta fase, un paciente murió por causas relacionadas con el tratamiento.
  4. En el ensayo de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP) ALL-BFM-2000 (NCT00430118), los pacientes con riesgo estándar (que se definieron como aquellos con ERM indetectable en los días 33 y 78, y sin características citogenéticas de riesgo alto) se asignaron al azar para recibir tratamiento con una sola fase de intensificación diferida de intensidad estándar o reducida (menor duración, con dosis totales reducidas de dexametasona, vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida).[26]
    • La intensificación diferida de intensidad reducida se relacionó con una supervivencia sin enfermedad (SSE) a 8 años inferior (89 vs. 92 %, P = 0,04), resultante de un mayor riesgo de recaída.
    • En un análisis de subgrupo, en el caso de pacientes con la fusión ETV6-RUNX1, no se observaron diferencias en el desenlace de los dos grupos de tratamiento (SSE a 8 años, alrededor de 94 % para ambos grupos).
  5. Los pacientes que en el momento del diagnóstico tienen en riesgo intermedio o estándar, pero con índices altos de ERM al final de la inducción, mostraron tener con un pronóstico más precario y se los debe tratar como pacientes de riesgo alto. En el ensayo UKALL2003 (NCT00222612) se usó un aumento de la terapia de posinducción (dosis adicionales de pegaspargasa y vincristina, y dosis en aumento de metotrexato IV sin rescate de leucovorina) para tratar a pacientes de riesgo estándar o riesgo intermedio con índices altos de ERM al final de la inducción.[19][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • El incremento de la terapia de posinducción aumentó la SSC hasta hacerla comparable a la de los pacientes con índices bajos de ERM al final de la inducción.
Leucemia linfoblástica aguda de riesgo alto
En los pacientes de riesgo alto, se han usado varios abordajes diferentes con eficacia comparable.[12,27]; [24][[Grado de comprobación: 2Di] Por lo general, el tratamiento para los pacientes de riesgo alto es más intensivo que para los pacientes de riesgo estándar y suele incluir dosis acumuladas más altas de varios fármacos, como antraciclinas o alquilantes. Las dosis más altas de estos fármacos aumentan el riesgo de efectos tóxicos a corto y largo plazo, y muchos ensayos clínicos se han enfocado en la reducción de los efectos secundarios de estos regímenes intensificados.
Datos probatorios (intensificación para la LLA de riesgo alto):
  1. El antiguo CCG creó un régimen terapéutico BFM aumentado que incluyó un segundo mantenimiento intermedio y una fase de intensificación diferida. En este régimen se administraron ciclos repetidos de aumento gradual de dosis de metotrexato IV (sin rescate de leucovorina) con vincristina y pegaspargasa durante el mantenimiento intermedio, y pulsos adicionales de vincristina y pegaspargasa durante la consolidación inicial y la intensificación diferida. En el ensayo CCG-1882, se asignaron al azar pacientes de riesgo alto según el NCI con respuesta temprana lenta (médula M3 el día 7 de la inducción) a recibir terapia BFM estándar o aumentada.[2]
    • El régimen de terapia aumentada en el ensayo CCG-1882 produjo una SSC significativamente mejor que la terapia BFM modificada.
    • Hubo una incidencia significativamente más alta de osteonecrosis en los pacientes mayores de 10 años que recibieron la terapia aumentada (que incluyó dos ciclos de 21 días de dexametasona posinducción), en comparación con aquellos que se trataron en el grupo estándar (un ciclo de 12 días de dexametasona de posinducción).[28]
  2. En un estudio italiano, los investigadores observaron que las dos aplicaciones de la terapia de intensificación diferida (protocolo II) mejoraron el resultado de manera significativa en los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona.[29]
  3. En el estudio CCG-1961 se usó un diseño factorial de 2 x 2 a fin de comparar las terapias estándar con las de intensidad aumentada y las terapias de duración estándar (un mantenimiento intermedio y una fase de intensificación diferida) con las de duración prolongada (dos fases de mantenimiento intermedio y de intensificación diferida) en los pacientes de riesgo alto según el NCI con una respuesta temprana rápida. En este ensayo también se probó si la dexametasona continua versus semana de por medio durante las fases de intensificación diferida afectaba las tasas de osteonecrosis.
    • La intensificación del tratamiento se relacionó con una mejor SSC; no hubo beneficios en la SSC en relación con la administración de las segundas fases de mantenimiento intermedio y de intensificación diferida.[3][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La incidencia acumulada de osteonecrosis a los 5 años fue de 9,9 % para los pacientes entre 10 y 15 años, y de 20,0 % para los pacientes entre 16 y 21 años en comparación con 1,0 % de los pacientes entre 1 y 9 años (P = 0,0001). En los pacientes entre 10 y 21 años, la dosificación de una semana de por medio de dexametasona durante las fases de intensificación diferida, se relacionó con una incidencia acumulada de osteonecrosis mucho menor que con su dosificación continua (8,7 vs. 17,0 %, P = 0,0005).[30][Grado de comprobación: 1iiC]
  4. En el estudio del COG AALL0232 (NCT00075725 (2004–2011), los pacientes de LLA de células B de riesgo alto recibieron terapia básica de BFM aumentada con un mantenimiento intermedio y una fase de intensificación diferida; solo los pacientes con ERM al final de la inducción de más de 0,1 % o médula M2/M3 en el día 15 recibieron dos fases de mantenimiento intermedio o intensificación diferida. Los pacientes se asignaron al azar para recibir dosis altas de metotrexato o dosis en aumento de metotrexato IV (metotrexato Capizzi) durante la fase de mantenimiento intermedio (la primera fase solo para los que recibieron dos de estas fases).[31,32]
    • La aleatorización de metotrexato se interrumpió temprano cuando la supervisión intermedia planificada indicó que las dosis altas de metotrexato se relacionaron con un desenlace superior. La SSC a 5 años de los pacientes asignados al azar a dosis altas de metotrexato fue de 79,6 %, en comparación con 75 % de los asignados al azar al grupo de metotrexato Capizzi. Las dosis altas de metotrexato también se relacionaron con una supervivencia general (SG) a 5 años superiores (P = 0,025).[32]
    • Los pacientes con ERM de menos de 0,01 % al final de la inducción tuvieron una SSC a 5 años de 87 %, comparada con 74 % para aquellos con ERM de 0,01 a 0,1 %. A aquellos con ERM mayor de 0,1% les fue peor.[31]
    • Las dosis altas de metotrexato se relacionaron con una SSC superior en pacientes con ERM al final de la inducción mayor de 0,01 % (dosis altas de metotrexato, 68 %; metotrexato Capizzi, 58 %; P = 0,008).[31]
Dado que el tratamiento de la LLA de riesgo alto consiste en una terapia más intensiva, que lleva a un mayor riesgo de efectos tóxicos agudos y a largo plazo, se puso a prueba una serie de intervenciones en ensayos clínicos para prevenir los efectos secundarios sin que ello afecte negativamente la SSC. Las intervenciones investigadas incluyen el uso del cardioprotector dexrazoxano (para evitar los efectos tóxicos relacionados con las antraciclinas) y la programación alternativa de los corticoesteroides (para reducir el riesgo de osteonecrosis).
Datos probatorios (efecto cardioprotector del dexrazoxano):
  1. En un ensayo del DFCI ALL Consortium, se asignó al azar a niños con LLA de riesgo alto a recibir doxorrubicina sola (30 mg/m2/dosis acumulada de 300 mg/m2) o la misma dosis de doxorrubicina con dexrazoxano durante las fases de inducción e intensificación con quimioterapia multifarmacológica.[33,34]
    • El uso del cardioprotector dexrazoxano antes de la doxorrubicina produjo un mejor acortamiento fraccionario del ventrículo izquierdo y mejores puntajes Z de la dimensión telesistólica sin ningún efecto adverso en la SSC o aumento de riesgo de una segunda neoplasia maligna, en comparación con el uso de doxorrubicina sola 5 años después del tratamiento.
    • Se observó un mayor efecto protector a largo plazo en las niñas que en los niños.
  2. En el ensayo POG-9404 se asignó al azar a pacientes de LLA de células T a recibir o no dexrazoxano antes de cada dosis de doxorrubicina (dosis acumulada de 360 mg/m2.[35]
    • No se presentaron diferencias en la SSC entre los pacientes con LLA de células T tratados con dexrazoxano y los pacientes que no se trataron con este fármaco (dosis acumulada de doxorrubicina, 360 mg/m2).
    • La frecuencia de los efectos tóxicos de grado 3 y 4 que se presentaron durante el tratamiento fue similar entre los grupos aleatorizados, y no hubo diferencias en la incidencia acumulada de segundas neoplasias malignas. Después de tres años del diagnóstico inicial, el acortamiento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y el grosor de la pared del mismo ventrículo fueron significativamente más precarios en los pacientes que recibieron doxorrubicina sola que en los pacientes que recibieron dexrazoxano, lo que indica que el dexrazoxano tuvo un efecto cardioprotector.
Datos probatorios (reducción del riesgo de osteonecrosis):
  1. En el estudio CCG-1961, se estudiaron las dosis bisemanales de dexametasona durante la intensificación diferida con el objetivo de reducir la frecuencia de osteonecrosis.[30] En ese protocolo, los pacientes con LLA de células B de riesgo alto y una respuesta morfológica temprana a la terapia de inducción se asignaron al azar para recibir una o dos fases de intensificación diferida. Los pacientes asignados al azar a una fase de intensificación diferida recibieron dosis diaria de dexametasona (21 días consecutivos), mientras que los asignados al azar a dos fases de intensificación diferida recibieron dosis bisemanales de dexametasona (días 0–6 y 14–21) durante cada fase de intensificación diferida.
    • Los pacientes de 10 años o más en el momento del diagnóstico, que recibieron dos fases de intensificación diferida (dosis bisemanales de dexametasona) tuvieron un riesgo significativamente más bajo de osteonecrosis sintomática (incidencia acumulada a los 5 años de 8,7 %, en comparación con 17 % de los pacientes que recibieron una fase de intensificación diferida con dosis continuas de dexametasona; P = 0,001).
    • El mayor impacto se observó en las mujeres de 16 a 21 años, que exhibieron la incidencia más alta de osteonecrosis con la terapia estándar que contenía dexametasona continua; la incidencia de osteonecrosis con dexametasona bisemanal fue de 5,6 %, en comparación con 57,6 % de quienes recibieron la dosis continua.
(Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Osteonecrosis).
Leucemia linfoblástica aguda de riesgo muy alto
Cerca de 10 a 20 % de los pacientes con LLA se clasifican como de riesgo muy alto, entre ellos los siguientes:[24,36]
  • Lactantes menores de 1 año, en especial si está presente un reordenamiento del gen MLL (KMT2A). (Para obtener más información sobre los lactantes con LLA, consultar la subsección Tratamiento de posinducción para subgrupos específicos de LLA de este sumario).
  • Pacientes con anomalías citogenéticas adversas, como t(9;22)(q34;q11.2), t(17;19), reordenamientos del gen MLL e hipodiploidía baja (<44 cromosomas).
  • Pacientes que alcanzaron la RC, pero que tienen una respuesta temprana lenta a la terapia inicial, como aquellos con un recuento absoluto alto de blastocitos después de la profase con corticoesteroides por siete días y aquellos con índices altos de ERM al final de la inducción (semana 4) o en momentos posteriores (por ejemplo, semana 12).
  • Pacientes con enfermedad morfológicamente persistente después de las primeras cuatro semanas de tratamiento (fracaso de la inducción), incluso si luego alcanzan RC.
El COG también considera como de riesgo muy alto a los pacientes de 13 años o más, aunque en otros grupos no se utiliza este criterio de edad.
Pacientes con características de riesgo muy alto que recibieron tratamiento con ciclos múltiples de quimioterapia intensiva durante la fase de consolidación (habitualmente en adición de las fases típicas de intensificación según la terapia básica del BFM). Estos ciclos adicionales suelen incluir fármacos que no se suelen usar como regímenes de primera línea para los pacientes con LLA de riesgo estándar y alto, como dosis altas de citarabina, ifosfamida y etopósido.[24] Sin embargo, incluso con este abordaje intensificado, las tasas de SSC a largo plazo notificadas oscilan entre 30 y 50 % para este subgrupo de pacientes.[24,37]
En algunos ensayos clínicos, los pacientes de riesgo muy alto también se consideran aptos para un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico en la primera RC.[37-40] Sin embargo, los datos sobre el desenlace en pacientes de riesgo muy alto tratados con un TCMH alogénico en la primera RC son limitados. Hay polémica sobre qué subpoblaciones se podrían beneficiar de un TCMH.
Datos probatorios (TCMH alogénico en la primera remisión de pacientes de riesgo muy alto):
  1. En un estudio de un grupo cooperativo europeo llevado a cabo entre 1995 y 2000, los pacientes de riesgo muy alto (definidos como con una de las siguientes características: enfermedad morfológicamente persistente después de una inducción con cuatro fármacos, t(9;22)(q34;q11.2) o t(4;11)(q21;q23), o respuesta precaria a la profase de prednisona en pacientes con fenotipo de células T, o >100 000 glóbulos blancos [GB]/μl en el momento de la presentación) se asignaron a someterse a un TCMH alogénico en la primera RC (según la disponibilidad de un donante emparentado con antígeno linfocitario humano compatible) o quimioterapia intensiva.[37]
    • Al usar un análisis por intención de tratar, los pacientes asignados a un TCMH alogénico (según la disponibilidad de donantes) tuvieron una SSE a 5 años superior a la de los pacientes asignados a quimioterapia intensiva (57 ± 7 % para trasplante vs. 41 ± 3 % para quimioterapia, P = 0,02).
    • No hubo diferencias significativas en la SG (56 ± 6 % para trasplante vs. 50 ± 3 % para quimioterapia, P = 0,12).
    • Para los pacientes con LLA de células T y respuesta precaria a la profase de prednisona, las tasas de SSE y SG fueron mucho mejores con TCMH alogénico.[38]
  2. En una serie retrospectiva numerosa de pacientes que no respondieron a la inducción inicial, la SG a 10 años para los pacientes con leucemia persistente fue de 32 %.[41]
    • Se observó una tendencia a un resultado superior con el TCMH alogénico en comparación con la quimioterapia sola en los pacientes de LLA con fenotipo de células T (de cualquier edad) y con LLA de células B precursoras mayores de 6 años.
    • Los pacientes con LLA de células B precursoras que tenían entre 1 y 5 años en el momento del diagnóstico y no presentaban anomalías citogenéticas adversas (reordenamiento de MLL [KMT2A], BCR-ABL1) tuvieron un pronóstico relativamente favorable sin ninguna ventaja en el resultado con el TCMH en comparación con la quimioterapia sola.
  3. En el estudio de la AIEOP, ALL-BFM-2000 (NCT00430118) (2000–2006), se clasificó a los pacientes como de alto riesgo si cumplían cualesquiera de los siguientes criterios: respuesta precaria a la profase de prednisona, incapacidad de lograr RC al final del primer mes de tratamiento, índices altos de ERM después de la inducción IB (día 78 del tratamiento), y t(4;11)(q21;q23). Estos pacientes se asignaron a someterse a un TCMH alogénico en la primera RC según el protocolo de acuerdo con la disponibilidad de donantes y la preferencia del investigador.[42][Grado de comprobación: 2Dii]
    • La SSC general a 5 años de los pacientes que cumplían con los criterios de riesgo alto fue de 58,9 %.
    • La SSC a 5 años fue de 74 % para los pacientes cuya única característica de riesgo alto fue una respuesta precaria a la prednisona; no hubo una diferencia significativa en la SSE (P = 0,31) o la SG (P = 0,91) cuando se compararon el TCMH y la quimioterapia en pacientes con respuesta precaria a la prednisona a quienes se les permitió someterse a un TCMH de acuerdo con el protocolo (aquellos con LLA de células T o ≥100 000/mm3 GB).
    • Todos los otros pacientes de riesgo alto (es decir, aquellos con fracaso en la inducción inicial, ERM alta el día 78 o t(4;11)(q21;q23)) tuvieron tasas de SSC de menos de 50 %. Para estos pacientes no hubo una diferencia estadísticamente significativa en la SSE entre aquellos sometidos a un TCMH (n = 66) y quienes recibieron quimioterapia sola (n = 88), después del ajuste por el tiempo de espera para el TCMH (5,7 meses).

Terapia de mantenimiento

Terapia básica de mantenimiento
En la mayoría de protocolos, la terapia básica de mantenimiento incluye mercaptopurina oral diaria y metotrexato oral o parenteral semanal. En la práctica clínica, por lo general se aboga por la administración de mercaptopurina oral en las noches, respaldada por los datos probatorios de estudios más antiguos de que dicha práctica puede mejorar la SSC.[43] En muchos protocolos, la quimioterapia intratecal para la terapia santuario del SNC continúa durante la terapia de mantenimiento. El control minucioso de los niños en terapia de mantenimiento es imprescindible, tanto por la toxicidad relacionada con los fármacos como por el cumplimiento con los fármacos quimioterapéuticos orales durante la terapia de mantenimiento.[44] En los estudios realizados por el COG, se demostraron diferencias significativas en el cumplimiento con la administración de mercaptopurina (6-MP) entre los distintos grupos raciales y socioeconómicos. Es importante destacar que la falta de cumplimiento con la terapia con mercaptopurina en la fase de mantenimiento, se relacionó con un aumento significativo del riesgo de recaída.[44,45]
Algunos pacientes presentan efectos tóxicos hematológicos graves al recibir dosis convencionales de mercaptopurina, debido a una deficiencia hereditaria (mutación homocigótica) de la tiopurina S-metiltransferasa, una enzima que impide la actividad de la mercaptopurina.[46,47] Estos pacientes solo pueden tolerar la mercaptopurina si se les administran dosis mucho más bajas que las convencionales.[46,47] Por lo general, los pacientes heterocigóticos para esta mutación de gen de enzima toleran la mercaptopurina sin efectos tóxicos graves, pero necesitan reducciones más frecuentes de dosis por los efectos tóxicos hematológicos que aquellos pacientes homocigóticos para el alelo normal.[46] Los polimorfismos del gen NUDT15, que se observan con más frecuencia en pacientes de Asia Oriental e hispanos, también se relacionaron con una extrema sensibilidad a los efectos mielodepresores de la mercaptopurina.[48,49]
Datos probatorios (terapia de mantenimiento):
  1. En un metanálisis de ensayos aleatorizados en los que se compararon tiopurinas, la tioguanina no mejoró la SSC general, aunque los subgrupos particulares se pueden beneficiar de su uso.[50] El uso continuo de tioguanina en lugar de mercaptopurina durante la fase de mantenimiento se relaciona con un aumento de riesgo de complicaciones hepáticas, como la enfermedad venoclusiva y la hipertensión portal.[51-55] Debido al aumento de la toxicidad de la tioguanina, la mercaptopurina continúa siendo el fármaco estándar preferido.
  2. En varios ensayos clínicos realizados por el SJCRH y otros grupos, se evaluó un régimen intensificado de mantenimiento que consiste en la rotación de pares de fármacos, como ciclofosfamida y epipodofilotoxinas, junto con fármacos de mantenimiento más estándar.[56]
    • El mantenimiento intensificado con pares rotatorios de fármacos se ha relacionado con más episodios de neutropenia febril [57] y un aumento de riesgo de leucemia mielógena aguda secundaria,[58,59] en especial, cuando se incluyen epipodofilotoxinas.[57]
      De acuerdo con estos hallazgos, el SJCRH modificó los fármacos que se usan en el esquema de pares rotatorios en la fase de mantenimiento. En el estudio Total XV, los pacientes de riesgo estándar y de riesgo alto recibieron tres pares rotatorios (mercaptopurina con metotrexato, ciclofosfamida con citarabina y dexametasona con vincristina) a lo largo de esta fase de tratamiento; los pacientes de riesgo bajo recibieron más mantenimiento estándar (sin ciclofosfamida y citarabina).[5]
    • En un estudio aleatorizado argentino, no se demostró ningún beneficio con el abordaje de intensificación en comparación con un régimen de mantenimiento más estándar para los pacientes que recibieron fases de inducción y consolidación con base en la terapia básica del BFM.[57]
Pulsos de vincristina o corticoesteroides
Los pulsos de vincristina y corticoesteroides se añaden, con frecuencia, a la terapia básica estándar de mantenimiento, aunque el beneficio de estos pulsos en el contexto de los regímenes multifarmacológicos de quimioterapia contemporáneos continúa siendo polémico.
Datos probatorios (pulsos de vincristina o corticoesteroides):
  1. En un ensayo aleatorizado del CCG que se llevó a cabo en los años ochenta, se demostró un mejor desenlace en los pacientes que recibían pulsos mensuales de vincristina o prednisona.[60]
  2. En un metanálisis en el que se combinaron los datos de seis ensayos clínicos de la misma era de tratamiento, se observó que los pulsos de vincristina o prednisona ofrecían una ventaja para la SSC.[61,62]
  3. En una revisión sistemática del efecto de la vincristina más pulsos de corticoesteroides de ensayos clínicos más recientes, se generó el interrogante de que si dichos pulsos son útiles para el tratamiento actual de la LLA, el cual incluye más terapia intensiva temprana.[62]
  4. En un ensayo aleatorizado multicéntrico de niños con LLA de riesgo intermedio tratados con un régimen BFM, no se observó ningún beneficio de la adición de seis pulsos de vincristina o dexametasona durante la fase de continuación, aunque los pulsos se administraron con menos frecuencia que en otros ensayos en los que se había demostrado un beneficio.[63]
  5. En un ensayo multicéntrico pequeño de pacientes con riesgo estándar, se demostró una SSC superior en los pacientes que recibían vincristina más pulsos de corticoesteroides. En este estudio no se observó ninguna diferencia en el resultado de acuerdo con el tipo de corticoesteroide (prednisona vs. dexametasona).[64][Grado de comprobación: 1iiA]
Para los regímenes que incluyen pulsos de vincristina o corticoesteroides, varios estudios han abordado la pregunta de cuál corticoesteroide (dexametasona o prednisona) se debe usar. A partir de estos estudios, parece que la dexametasona se relaciona con una SSC superior, pero también produce, con mayor frecuencia, complicaciones relacionadas con los corticoesteroides, incluso toxicidad ósea e infecciones, en especial, en niños grandes y adolescentes.[20,65-68] En comparación con la prednisona, la dexametasona también se relacionó con una mayor frecuencia de problemas de comportamiento.[66] En un estudio aleatorizado de 50 pacientes de 3 a 16 años que recibieron quimioterapia de mantenimiento, la administración simultánea de hidrocortisona (en dosis normales) durante los pulsos de dexametasona disminuyó la frecuencia de problemas de comportamiento, inestabilidad emocional y trastornos del sueño.[69]
Datos probatorios (dexametasona vs. prednisona):
  1. En un estudio del CCG se comparó dexametasona con prednisona en niños de 1 a menos de 10 años con un riesgo más bajo de LLA.[20,65]
    • Los pacientes que se asignaron al azar a recibir dexametasona tuvieron muchas menos recaídas en el SNC y una tasa de SSC significativamente mejor.
  2. En un ensayo del MRC UK-ALL, se comparó dexametasona con prednisolona durante las terapias de inducción y mantenimiento, tanto en pacientes de riesgo estándar como en aquellos de riesgo alto.[66]
    • La SSC y la incidencia de las recaídas en el SNC y fuera de este mejoraron con el uso de dexametasona.
    • La dexametasona se relacionó con un aumento del riesgo de efectos tóxicos relacionados con los corticoesteroides, como problemas de comportamiento, miopatía y osteocitopenia.
  3. En un ensayo del DFCI ALL Consortium, los pacientes se asignaron al azar a recibir dexametasona o prednisona durante todas las fases de la terapia de posinducción.[68]
    • La dexametasona no solo se relacionó con una SSC superior, sino también con una mayor frecuencia de infecciones (episodios primarios de bacteriemia) y, en pacientes de 10 años o más, con una mayor incidencia de osteonecrosis y fracturas.
El beneficio del uso de la dexametasona en los niños de 10 a 18 años exige investigación adicional debido al aumento de riesgo de osteonecrosis inducida por corticoesteroides en este grupo etario.[28,67]
Duración de la terapia de mantenimiento
Por lo general, la quimioterapia de mantenimiento continúa hasta los 2 a 3 años de RC continua. En algunos estudios, el tratamiento de los niños es más prolongado que el de las niñas;[20] en otros, no hay diferencia en la duración del tratamiento según el sexo.[12,24] No está claro si una duración más prolongada de la terapia de mantenimiento reduce las recaídas en los niños, en particular, en el contexto de las terapias actuales.[24][Grado de comprobación: 2Di] La prolongación de la terapia de mantenimiento por más de 3 años no mejora el desenlace.[61]
Cumplimiento con los fármacos orales durante la terapia de mantenimiento
El incumplimiento con la terapia con mercaptopurina durante la terapia de mantenimiento se relaciona con un importante riesgo de recaída.[44]
Datos probatorios (cumplimiento con el tratamiento):
  1. El COG estudió el efecto de la falta de cumplimiento con la mercaptopurina durante la terapia de mantenimiento en 327 niños y adolescentes (169 hispanos y 158 blancos no hispanos).[44]
    • Se observó un aumento progresivo de la recaída con la disminución del cumplimiento con mercaptopurina, con cocientes de riesgos instantáneos (CRI) que oscilan entre 4,0 y 5,7 % para tasas de cumplimiento que van de 94,9 a 90 %, 89,9 a 85 % y menos de 85 %. Después del ajuste por otros factores pronósticos (como el grupo de riesgo del NCI y anomalías cromosómicas), se observó un aumento progresivo de la recaída con la disminución del cumplimiento con la mercaptopurina.
    • El cumplimiento fue mucho menor entre los hispanos, los pacientes mayores de 12 años y los hijos de madres solteras.
  2. Se realizó un segundo estudio de cumplimiento con 298 niños con LLA (71 estadounidenses de raza oriental, 68 estadounidenses de raza negra y 159 blancos no hispanos).[45]
    • Una tasa de cumplimiento de menos de 90 % se relacionó con un aumento del riesgo de recaída (CRI, 3,9).
    • Con el uso de una tasa de cumplimiento de menos de 90 % para definir la falta de cumplimiento, 20,5 % de los participantes no cumplieron.
    • Las tasas de cumplimiento fueron significativamente más bajas en estadounidenses de raza oriental y estadounidenses de raza negra que en blancos no hispanos.
  3. En un tercer estudio de 742 niños, se realizaron las siguientes observaciones:[70]
    • Los pacientes que no cumplieron con la mercaptopurina (definida como una tasa media de cumplimiento de < 95 %) tuvieron un riesgo de recaída de 2,7 veces en comparación con quienes cumplieron.
    • Entre quienes cumplieron, la variación interindividual de concentraciones de tioguanina (debido a las diferencias en intensidad de las dosis y las interrupciones del tratamiento) se relacionó con un aumento del riesgo de recaída.
  4. Los autores de los estudios mencionados más arriba también encontraron que la autonotificación no fue una medida confiable del cumplimiento terapéutico porque 84 % de los pacientes notificaron un exceso de cumplimiento con la toma de mercaptopurina por lo menos una parte del tiempo.[71] Los datos indican que, además de la autonotificación, se necesitan otras medidas de cumplimiento terapéutico.
  5. En un estudio de seguimiento, los autores citados exploraron los hábitos de ingestión de la mercaptopurina, las concentraciones del nucleótido de tioguanina (NTG) en los glóbulos rojos, el cumplimiento del tratamiento y el riesgo de recaída.[72][Grado de comprobación: 2Diii]
    • En los resultados se observó que ciertos hábitos de ingestión (por ejemplo, tomar productos lácteos o tomarlos en distintos momentos durante todo el día) se relacionaban con la falta del cumplimiento del tratamiento. Sin embargo, después de ajustar por el cumplimiento terapéutico y otros factores pronósticos, los hábitos de ingestión no se relacionaron con el riesgo de recaída.
    • Para los pacientes que cumplían con el tratamiento, no se encontró una relación entre las concentraciones de NTG y los hábitos de ingestión.
    • Los autores concluyen que las restricciones comúnmente practicadas referidas a la ingestión de mercaptopurina no parecen tener un efecto en el desenlace, pero que pueden obstaculizar el cumplimiento terapéutico.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La asignación del tratamiento según el riesgo es una estrategia terapéutica clave que se utiliza para los niños con LLA; los protocolos se diseñan para poblaciones de pacientes específicas con diferentes grados de riesgo de fracaso del tratamiento. En la sección de este sumario Asignación del tratamiento según el riesgo, se describen las características clínicas y de laboratorio que se usan para la estratificación inicial de niños con LLA en grupos de tratamiento según el riesgo.
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
Estudios del Children's Oncology Group de leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras
Leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar
  1. COG-AALL0932 (NCT01190930) (Risk-Adapted Chemotherapy in Younger Patients With Newly Diagnosed Standard-Risk ALL):
    Todos los pacientes recibirán una inducción de tres fármacos (dexametasona, vincristina y pegaspargasa IV) con quimioterapia intratecal. Se obtuvieron respuestas a las preguntas terapéuticas de posinducción en pacientes de riesgo bajo y riesgo promedio; se cerraron los ensayos por cumplimiento de los objetivos de inscripción. El protocolo de tratamiento termina después del primer mes de tratamiento para todos los pacientes, a excepción de aquellos con síndrome de Down que tienen ERM baja en la médula ósea el día 29. El objetivo del estudio es describir el desenlace para los pacientes con síndrome de Down de riesgo estándar sometidos a un tratamiento estandarizado y atención de apoyo mejorada. En este estudio, los pacientes sin síndrome de Down con características de riesgo alto son aptos para inscribirse en el ensayo COG-AALL1131 después de la inducción.
Leucemia linfoblástica aguda de riesgo alto y riesgo muy alto
  1. COG-AALL1131 (NCT01406756) (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed High-Risk ALL):
    Este protocolo está abierto para pacientes de LLA de células B de 30 años o menos. Los pacientes en este ensayo se clasifican como de riesgo alto si presentan enfermedad de riesgo alto según el NCI (por edad o recuento de GB), pero carecen de características de riesgo muy alto (ver a continuación). Los pacientes se clasifican como de riesgo muy alto si cumplen con cualquiera de los siguientes criterios:
    1. 13 años y más.
    2. SNC3 en el momento del diagnóstico.
    3. Médula M3 el día 29.
    4. Características genéticas desfavorables (por ejemplo, iAMP21, hipodiploidía baja, reordenamiento génico MLL [KMT2A].
    5. ERM alta en la médula (>0,01 % por citometría de flujo) el día 29 (con excepción de los pacientes de riesgo estándar según el NCI con características genéticas favorables).
    Pacientes sin síndrome de Down:
    Los pacientes en este ensayo reciben 4 fármacos durante la inducción (vincristina, un corticoesteroide, daunorrubicina y pegaspargasa IV) con quimioterapia intratecal. Los pacientes menores de 10 años reciben dexametasona por 2 semanas durante la inducción; los pacientes de 10 años o más reciben prednisona durante 4 semanas.
    Todos los pacientes se someten a detección para verificar si presentan LLA similar aBCR-ABL1; los pacientes que tienen una fusión que compromete una cinasa sensible al dasatinib (por ejemplo, ABL1, ABL2, CSF1F y PDGFRB), se asignan a tratamiento con dasatinib y quimioterapia estándar (BMF básico modificado y aumentado, que incluye una fase provisional de mantenimiento con dosis altas de metotrexato y una fase de intensificación diferida). El tratamiento con dasatinib se inicia después de que termina la terapia de inducción y continúa durante la terapia de mantenimiento.
    Para los pacientes de riesgo alto, en el estudio se compara de forma aleatorizada la quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal para determinar si la quimioterapia intratecal triple reduce las tasas de recaída en el SNC y mejora la SSC. En la vigilancia provisional se reveló que se cruzó un límite de inutilidad, lo que indica que el estudio no podría demostrar la superioridad de la quimioterapia intratecal triple, por lo que la aleatorización se cerró en 2018. Por lo tanto, los pacientes de riesgo alto sin fusiones sensibles al dasatinib se eliminan del protocolo al final de la inducción.
    Para los pacientes de riesgo muy alto, en este estudio se evaluó si la intensificación de la fase de consolidación y la segunda mitad de las fases de intensificación diferida mejoraban la SSE. Sin embargo, esa parte del ensayo se cerró cuando se cruzó un límite de inutilidad que indicó que no sería posible demostrar la superioridad del grupo experimental del estudio. Por lo tanto, también se retiran del protocolo de tratamiento los pacientes de riesgo muy alto sin fusiones sensibles al dasatinib; los pacientes con ERM baja al final de la inducción y los pacientes con médula M3 en el día 29 también salen al final de esa fase. Los pacientes con ERM alta al final de la inducción (día 29) reciben tratamiento en la fase de consolidación y, a continuación de la misma, se vuelve a evaluar la ERM y el paciente se retira del estudio de tratamiento.
    Pacientes con síndrome de Down:
    Los pacientes de síndrome de Down con LLA de riesgo alto según el NCI se tratan con regímenes de inducción y posinducción de intensidad reducida para comprobar, de modo no aleatorizado, si el tratamiento modificado reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con el tratamiento.
  2. COG-AALL1521 (NCT02723994) (A Phase 2 Study of Ruxolitinib With Chemotherapy in Children With ALL): en este estudio sin aleatorización, se prueba la adición de ruxolitinib (inhibidor de JAK) combinado con el régimen BFM modificado y aumentado (similar al ensayo AALL1131) para tratar la LLA de células B de riesgo alto según el NCI (1–21 años de edad) con cualquiera de las siguientes anomalías genéticas: 1) reordenamiento de CRLF2 (CRLF-R); 2) mutaciones en JAK1 o JAK2; o 3) otras alteraciones que comprometan la vía JAK (por ejemplo, fusiones de JAK2, fusiones de EPO-R, deleciones de SH2B3, mutaciones en IL7RA). Los pacientes entran en el estudio después de completar la fase de inducción. Se administrará ruxolitinib en todas las fases de la terapia de posinducción. El objetivo principal es evaluar la inocuidad, la tolerabilidad y la eficacia de la combinación.
Otros estudios
  1. Total XVI study (TOTXVI) (Total Therapy Study XVI for Newly Diagnosed Patients With ALL): en un estudio del SJCRH, los pacientes se asignan al azar a recibir una dosis estándar (2500 u/m2) o una dosis alta (3500 u/m2) de pegaspargasa durante la terapia posremisión.
  2. DFCI ALL 16-001 (NCT03020030) (Risk Classification Schemes in Identifying Better Treatment Options for Children and Adolescents with ALL): este ensayo tiene dos objetivos principales: 1) probar un esquema novedoso de clasificación del riesgo para niños y adolescentes con LLA, y 2) probar la viabilidad de administrar dosis reducidas de pegaspargasa durante las fases de la terapia de posinducción (ajustando las dosis según los grados de actividad de la asparaginasa sérica), con la meta de mantener los grados de actividad de la asparaginasa sérica y, al mismo tiempo, potencialmente reducir los efectos tóxicos no alérgicos relacionados con la asparaginasa.
    Los pacientes se asignan a un grupo de riesgo inicial el día 10 del tratamiento. Se considera que los pacientes tienen un riesgo inicial muy alto si se presenta alguna de las siguientes características: deleción de IKZF1, reordenamiento del gen MLL o hipodiploidía baja (<40 cromosomas). Se considera que los pacientes tienen un riesgo inicial bajo si se cumplen todos los criterios siguientes: LLA de células B; 1 año a menos de 15 años de edad, recuento de GB de menos de 50 × 109, SNC1 o SNC2, ausencia de iAMP21 y ausencia de características de riesgo muy alto. Los pacientes de riesgo inicial alto son todos los otros pacientes que carecen de características de riesgo muy alto, incluso todos los pacientes de LLA de células T.
    La intensidad de la inducción depende del grupo de riesgo inicial. Los pacientes de riesgo inicial bajo reciben una inducción de tres fármacos (sin antraciclina). Todos los otros pacientes reciben una inducción de cuatro fármacos (con antraciclina).
    El grupo final de riesgo, que determina la intensidad de la terapia de posinducción, se asigna según la ERM (evaluada mediante secuenciación de última generación) al final de la inducción (día 32; primer punto de referencia) y semana 10 (segundo punto de referencia).
    • Los pacientes de riesgo inicial bajo con ERM baja (<104) en el momento del primer punto de referencia, se consideran de riesgo final bajo. Continúan con el tratamiento según el régimen DFCI básico de riesgo estándar, incluso 30 semanas de pegaspargasa, pero sin ninguna antraciclina.
    • Los pacientes de riesgo inicial bajo con ERM alta (>104) en el momento del primer punto de referencia, pero con ERM baja (<103) en el momento del segundo punto de referencia y todos los pacientes de riesgo inicial alto con ERM baja (<103) en el momento del segundo punto de referencia continúan con el tratamiento según el régimen DFCI básico de riesgo alto, incluso doxorrubicina, pero con una dosis reducida de dexametasona en comparación con ensayos previos.
    • Todos los pacientes de riesgo inicial muy alto y cualquier paciente de riesgo inicial bajo o alto con ERM alta (>103) en el momento del segundo punto de referencia, se consideran de riesgo muy alto y se someten a una fase intensificada de consolidación seguida del régimen DFCI básico de riesgo alto. Cualquier paciente de riesgo muy alto en el que se identifique LLA similar a BCR-ABL1 con un gen de fusión con una cinasa sensible al dasatinib (por ejemplo, ABL1, ABL2, CSF1F y PDGFRB) recibirá dasatinib durante todas las fases de la terapia de posinducción.
    El tratamiento para todos los grupos de riesgo incluye 30 semanas de pegaspargasa (15 dosis administradas cada 2 semanas) durante la terapia de posinducción. Todos los pacientes de riesgo final bajo o alto son aptos para participar en una comparación aleatorizada de dosificación de pegaspargasa durante la posinducción: dosis estándar (2500 UI/m2) o dosis farmacocinética ajustada reducida (dosis inicial: 2000 UI/m2). En todos los pacientes, se controla la cifra mínima de actividad de la asparaginasa sérica (NSAA) antes de cada dosis de pegaspargasa; cualquier paciente en el que no se encuentra una NSAA detectable se cambia a asparaginasa de Erwinia. En el grupo de reducción de la dosis farmacocinética ajustada, es posible disminuir más la dosis hasta 1750 UI/m2 si se encuentra que la NSAA es extremadamente alta (>1,0 UI/ml) después de la cuarta dosis de pegaspargasa; se aumentará la dosis estándar (2500 UI/m2) si en cualquier momento la NSAA es baja, pero detectable (<0,4 UI/ml)). En el ensayo también se está llevando a cabo una estrategia para revalorizar a los pacientes con reacciones de hipersensibilidad de grado 2 a la pegaspargasa con vigilancia farmacocinética para determinar si dichos pacientes cambiarán a Erwinia o es posible que continúen recibiendo pegaspargasa con la prequimioterapia.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 24 (2): 265-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. Nachman JB, Sather HN, Sensel MG, et al.: Augmented post-induction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy. N Engl J Med 338 (23): 1663-71, 1998. [PUBMED Abstract]
  3. Seibel NL, Steinherz PG, Sather HN, et al.: Early postinduction intensification therapy improves survival for children and adolescents with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 111 (5): 2548-55, 2008. [PUBMED Abstract]
  4. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al.: Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 24 (2): 320-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Pui CH, Campana D, Pei D, et al.: Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. N Engl J Med 360 (26): 2730-41, 2009. [PUBMED Abstract]
  6. Veerman AJ, Hählen K, Kamps WA, et al.: High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol 14 (3): 911-8, 1996. [PUBMED Abstract]
  7. Chauvenet AR, Martin PL, Devidas M, et al.: Antimetabolite therapy for lesser-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia of childhood: a report from Children's Oncology Group Study P9201. Blood 110 (4): 1105-11, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Gustafsson G, Kreuger A, Clausen N, et al.: Intensified treatment of acute childhood lymphoblastic leukaemia has improved prognosis, especially in non-high-risk patients: the Nordic experience of 2648 patients diagnosed between 1981 and 1996. Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO) Acta Paediatr 87 (11): 1151-61, 1998. [PUBMED Abstract]
  9. Matloub Y, Bostrom BC, Hunger SP, et al.: Escalating intravenous methotrexate improves event-free survival in children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 118 (2): 243-51, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Mahoney DH Jr, Shuster JJ, Nitschke R, et al.: Intensification with intermediate-dose intravenous methotrexate is effective therapy for children with lower-risk B-precursor acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 18 (6): 1285-94, 2000. [PUBMED Abstract]
  11. Veerman AJ, Kamps WA, van den Berg H, et al.: Dexamethasone-based therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the prospective Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) protocol ALL-9 (1997-2004). Lancet Oncol 10 (10): 957-66, 2009. [PUBMED Abstract]
  12. Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood 97 (5): 1211-8, 2001. [PUBMED Abstract]
  13. Pession A, Valsecchi MG, Masera G, et al.: Long-term results of a randomized trial on extended use of high dose L-asparaginase for standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 23 (28): 7161-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  14. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al.: Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood 111 (12): 5477-85, 2008. [PUBMED Abstract]
  15. van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grümayer ER, et al.: Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 352 (9142): 1731-8, 1998. [PUBMED Abstract]
  16. Zhou J, Goldwasser MA, Li A, et al.: Quantitative analysis of minimal residual disease predicts relapse in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia in DFCI ALL Consortium Protocol 95-01. Blood 110 (5): 1607-11, 2007. [PUBMED Abstract]
  17. Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML, et al.: Use of peripheral blood instead of bone marrow to monitor residual disease in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 100 (7): 2399-402, 2002. [PUBMED Abstract]
  18. Stow P, Key L, Chen X, et al.: Clinical significance of low levels of minimal residual disease at the end of remission induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 115 (23): 4657-63, 2010. [PUBMED Abstract]
  19. Vora A, Goulden N, Mitchell C, et al.: Augmented post-remission therapy for a minimal residual disease-defined high-risk subgroup of children and young people with clinical standard-risk and intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia (UKALL 2003): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 15 (8): 809-18, 2014. [PUBMED Abstract]
  20. Gaynon PS, Angiolillo AL, Carroll WL, et al.: Long-term results of the children's cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: a Children's Oncology Group Report. Leukemia 24 (2): 285-97, 2010. [PUBMED Abstract]
  21. Riehm H, Gadner H, Henze G, et al.: Results and significance of six randomized trials in four consecutive ALL-BFM studies. Hamatol Bluttransfus 33: 439-50, 1990. [PUBMED Abstract]
  22. Hutchinson RJ, Gaynon PS, Sather H, et al.: Intensification of therapy for children with lower-risk acute lymphoblastic leukemia: long-term follow-up of patients treated on Children's Cancer Group Trial 1881. J Clin Oncol 21 (9): 1790-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  23. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000. [PUBMED Abstract]
  24. Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al.: Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 111 (9): 4477-89, 2008. [PUBMED Abstract]
  25. Vora A, Goulden N, Wade R, et al.: Treatment reduction for children and young adults with low-risk acute lymphoblastic leukaemia defined by minimal residual disease (UKALL 2003): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 14 (3): 199-209, 2013. [PUBMED Abstract]
  26. Schrappe M, Bleckmann K, Zimmermann M, et al.: Reduced-Intensity Delayed Intensification in Standard-Risk Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Defined by Undetectable Minimal Residual Disease: Results of an International Randomized Trial (AIEOP-BFM ALL 2000). J Clin Oncol 36 (3): 244-253, 2018. [PUBMED Abstract]
  27. Pui CH, Mahmoud HH, Rivera GK, et al.: Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 92 (2): 411-5, 1998. [PUBMED Abstract]
  28. Mattano LA Jr, Sather HN, Trigg ME, et al.: Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 18 (18): 3262-72, 2000. [PUBMED Abstract]
  29. Aricò M, Valsecchi MG, Conter V, et al.: Improved outcome in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia defined by prednisone-poor response treated with double Berlin-Frankfurt-Muenster protocol II. Blood 100 (2): 420-6, 2002. [PUBMED Abstract]
  30. Mattano LA Jr, Devidas M, Nachman JB, et al.: Effect of alternate-week versus continuous dexamethasone scheduling on the risk of osteonecrosis in paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia: results from the CCG-1961 randomised cohort trial. Lancet Oncol 13 (9): 906-15, 2012. [PUBMED Abstract]
  31. Borowitz MJ, Wood BL, Devidas M, et al.: Prognostic significance of minimal residual disease in high risk B-ALL: a report from Children's Oncology Group study AALL0232. Blood 126 (8): 964-71, 2015. [PUBMED Abstract]
  32. Larsen EC, Devidas M, Chen S, et al.: Dexamethasone and High-Dose Methotrexate Improve Outcome for Children and Young Adults With High-Risk B-Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From Children's Oncology Group Study AALL0232. J Clin Oncol 34 (20): 2380-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  33. Lipshultz SE, Scully RE, Lipsitz SR, et al.: Assessment of dexrazoxane as a cardioprotectant in doxorubicin-treated children with high-risk acute lymphoblastic leukaemia: long-term follow-up of a prospective, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol 11 (10): 950-61, 2010. [PUBMED Abstract]
  34. Barry EV, Vrooman LM, Dahlberg SE, et al.: Absence of secondary malignant neoplasms in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia treated with dexrazoxane. J Clin Oncol 26 (7): 1106-11, 2008. [PUBMED Abstract]
  35. Asselin BL, Devidas M, Chen L, et al.: Cardioprotection and Safety of Dexrazoxane in Patients Treated for Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia or Advanced-Stage Lymphoblastic Non-Hodgkin Lymphoma: A Report of the Children's Oncology Group Randomized Trial Pediatric Oncology Group 9404. J Clin Oncol 34 (8): 854-62, 2016. [PUBMED Abstract]
  36. Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, et al.: Risk- and response-based classification of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children's Cancer Group (CCG). Blood 109 (3): 926-35, 2007. [PUBMED Abstract]
  37. Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al.: Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 366 (9486): 635-42, 2005 Aug 20-26. [PUBMED Abstract]
  38. Schrauder A, Reiter A, Gadner H, et al.: Superiority of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation compared with chemotherapy alone in high-risk childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: results from ALL-BFM 90 and 95. J Clin Oncol 24 (36): 5742-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  39. Ribera JM, Ortega JJ, Oriol A, et al.: Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic, or autologous stem-cell transplantation as postremission treatment for children with very high risk acute lymphoblastic leukemia: PETHEMA ALL-93 Trial. J Clin Oncol 25 (1): 16-24, 2007. [PUBMED Abstract]
  40. Pieters R, de Groot-Kruseman H, Van der Velden V, et al.: Successful Therapy Reduction and Intensification for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Based on Minimal Residual Disease Monitoring: Study ALL10 From the Dutch Childhood Oncology Group. J Clin Oncol 34 (22): 2591-601, 2016. [PUBMED Abstract]
  41. Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, et al.: Outcomes after induction failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 366 (15): 1371-81, 2012. [PUBMED Abstract]
  42. Conter V, Valsecchi MG, Parasole R, et al.: Childhood high-risk acute lymphoblastic leukemia in first remission: results after chemotherapy or transplant from the AIEOP ALL 2000 study. Blood 123 (10): 1470-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  43. Schmiegelow K, Glomstein A, Kristinsson J, et al.: Impact of morning versus evening schedule for oral methotrexate and 6-mercaptopurine on relapse risk for children with acute lymphoblastic leukemia. Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). J Pediatr Hematol Oncol 19 (2): 102-9, 1997 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
  44. Bhatia S, Landier W, Shangguan M, et al.: Nonadherence to oral mercaptopurine and risk of relapse in Hispanic and non-Hispanic white children with acute lymphoblastic leukemia: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 30 (17): 2094-101, 2012. [PUBMED Abstract]
  45. Bhatia S, Landier W, Hageman L, et al.: 6MP adherence in a multiracial cohort of children with acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. Blood 124 (15): 2345-53, 2014. [PUBMED Abstract]
  46. Relling MV, Hancock ML, Rivera GK, et al.: Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-methyltransferase gene locus. J Natl Cancer Inst 91 (23): 2001-8, 1999. [PUBMED Abstract]
  47. Andersen JB, Szumlanski C, Weinshilboum RM, et al.: Pharmacokinetics, dose adjustments, and 6-mercaptopurine/methotrexate drug interactions in two patients with thiopurine methyltransferase deficiency. Acta Paediatr 87 (1): 108-11, 1998. [PUBMED Abstract]
  48. Yang JJ, Landier W, Yang W, et al.: Inherited NUDT15 variant is a genetic determinant of mercaptopurine intolerance in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 33 (11): 1235-42, 2015. [PUBMED Abstract]
  49. Moriyama T, Nishii R, Perez-Andreu V, et al.: NUDT15 polymorphisms alter thiopurine metabolism and hematopoietic toxicity. Nat Genet 48 (4): 367-73, 2016. [PUBMED Abstract]
  50. Escherich G, Richards S, Stork LC, et al.: Meta-analysis of randomised trials comparing thiopurines in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Leukemia 25 (6): 953-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  51. Broxson EH, Dole M, Wong R, et al.: Portal hypertension develops in a subset of children with standard risk acute lymphoblastic leukemia treated with oral 6-thioguanine during maintenance therapy. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 226-31, 2005. [PUBMED Abstract]
  52. De Bruyne R, Portmann B, Samyn M, et al.: Chronic liver disease related to 6-thioguanine in children with acute lymphoblastic leukaemia. J Hepatol 44 (2): 407-10, 2006. [PUBMED Abstract]
  53. Vora A, Mitchell CD, Lennard L, et al.: Toxicity and efficacy of 6-thioguanine versus 6-mercaptopurine in childhood lymphoblastic leukaemia: a randomised trial. Lancet 368 (9544): 1339-48, 2006. [PUBMED Abstract]
  54. Jacobs SS, Stork LC, Bostrom BC, et al.: Substitution of oral and intravenous thioguanine for mercaptopurine in a treatment regimen for children with standard risk acute lymphoblastic leukemia: a collaborative Children's Oncology Group/National Cancer Institute pilot trial (CCG-1942). Pediatr Blood Cancer 49 (3): 250-5, 2007. [PUBMED Abstract]
  55. Stork LC, Matloub Y, Broxson E, et al.: Oral 6-mercaptopurine versus oral 6-thioguanine and veno-occlusive disease in children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: report of the Children's Oncology Group CCG-1952 clinical trial. Blood 115 (14): 2740-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  56. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (2): 371-82, 2010. [PUBMED Abstract]
  57. Felice MS, Rossi JG, Gallego MS, et al.: No advantage of a rotational continuation phase in acute lymphoblastic leukemia in childhood treated with a BFM back-bone therapy. Pediatr Blood Cancer 57 (1): 47-55, 2011. [PUBMED Abstract]
  58. Hijiya N, Hudson MM, Lensing S, et al.: Cumulative incidence of secondary neoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 297 (11): 1207-15, 2007. [PUBMED Abstract]
  59. Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML, et al.: Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 325 (24): 1682-7, 1991. [PUBMED Abstract]
  60. Bleyer WA, Sather HN, Nickerson HJ, et al.: Monthly pulses of vincristine and prednisone prevent bone marrow and testicular relapse in low-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: a report of the CCG-161 study by the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 9 (6): 1012-21, 1991. [PUBMED Abstract]
  61. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children. Childhood ALL Collaborative Group. Lancet 347 (9018): 1783-8, 1996. [PUBMED Abstract]
  62. Eden TO, Pieters R, Richards S, et al.: Systematic review of the addition of vincristine plus steroid pulses in maintenance treatment for childhood acute lymphoblastic leukaemia - an individual patient data meta-analysis involving 5,659 children. Br J Haematol 149 (5): 722-33, 2010. [PUBMED Abstract]
  63. Conter V, Valsecchi MG, Silvestri D, et al.: Pulses of vincristine and dexamethasone in addition to intensive chemotherapy for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre randomised trial. Lancet 369 (9556): 123-31, 2007. [PUBMED Abstract]
  64. De Moerloose B, Suciu S, Bertrand Y, et al.: Improved outcome with pulses of vincristine and corticosteroids in continuation therapy of children with average risk acute lymphoblastic leukemia (ALL) and lymphoblastic non-Hodgkin lymphoma (NHL): report of the EORTC randomized phase 3 trial 58951. Blood 116 (1): 36-44, 2010. [PUBMED Abstract]
  65. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al.: Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 101 (10): 3809-17, 2003. [PUBMED Abstract]
  66. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al.: Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 (6): 734-45, 2005. [PUBMED Abstract]
  67. Strauss AJ, Su JT, Dalton VM, et al.: Bony morbidity in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 19 (12): 3066-72, 2001. [PUBMED Abstract]
  68. Vrooman LM, Stevenson KE, Supko JG, et al.: Postinduction dexamethasone and individualized dosing of Escherichia Coli L-asparaginase each improve outcome of children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia: results from a randomized study--Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 00-01. J Clin Oncol 31 (9): 1202-10, 2013. [PUBMED Abstract]
  69. Warris LT, van den Heuvel-Eibrink MM, Aarsen FK, et al.: Hydrocortisone as an Intervention for Dexamethasone-Induced Adverse Effects in Pediatric Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of a Double-Blind, Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol 34 (19): 2287-93, 2016. [PUBMED Abstract]
  70. Bhatia S, Landier W, Hageman L, et al.: Systemic Exposure to Thiopurines and Risk of Relapse in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Children's Oncology Group Study. JAMA Oncol 1 (3): 287-95, 2015. [PUBMED Abstract]
  71. Landier W, Chen Y, Hageman L, et al.: Comparison of self-report and electronic monitoring of 6MP intake in childhood ALL: a Children's Oncology Group study. Blood 129 (14): 1919-1926, 2017. [PUBMED Abstract]
  72. Landier W, Hageman L, Chen Y, et al.: Mercaptopurine Ingestion Habits, Red Cell Thioguanine Nucleotide Levels, and Relapse Risk in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From the Children's Oncology Group Study AALL03N1. J Clin Oncol 35 (15): 1730-1736, 2017. [PUBMED Abstract]
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