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martes, 16 de abril de 2019
Tratamiento del cáncer de hígado infantil (PDQ®) 3/4 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute
Tratamiento del cáncer de hígado infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud
Hepatoblastoma
Incidencia
La incidencia anual de hepatoblastoma en los Estados Unidos parece haberse duplicado de 0,8 (1975–1983) a 1,6 (2002–2009) por millón de personas de 19 años o menos.[1,2] Se desconoce la causa de este incremento, pero es posible que se explique en parte por el aumento en la supervivencia de lactantes prematuros de peso muy bajo al nacer, que parece relacionarse con el hepatoblastoma.[3] En Japón, el riesgo de hepatoblastomas en niños que pesaron menos de 1000 g al nacer es 15 veces más que el de los niños con peso normal al nacer.[4] Otros datos han permitido confirmar la incidencia alta de hepatoblastoma en lactantes prematuros de peso muy bajo al nacer.[5] Los intentos de identificar factores del tratamiento de lactantes prematuros no revelaron ninguna inferencia causal del aumento en la incidencia del hepatoblastoma.[3]
La edad de presentación del cáncer de hígado en los niños se relaciona con las características histológicas del tumor. Los hepatoblastomas se suelen presentar antes de los 3 años de edad y cerca de 90 % de los tumores malignos de hígado en niños de 4 años o menos son hepatoblastomas.[6]
Factores de riesgo
Las afecciones relacionadas con aumento del riesgo de hepatoblastoma se describen en el Cuadro 4.
Cuadro 4. Afecciones relacionadas con el hepatoblastoma.
Trisomía 18: Microcefalia y micrognatia, puños cerrados con dedos superpuestos y retraso del desarrollo. La mayoría de los pacientes (>90 %) mueren durante el primer año de vida.
Síndrome de Aicardi
Se presume que el síndrome de Aicardi es una afección relacionada con el cromosoma X que se presenta exclusivamente en mujeres, lo que lleva a la hipótesis de que un gen mutado en el cromosoma X es letal en los varones. El síndrome se define clásicamente como agenesia del cuerpo calloso, laguna coriorretiniana y espasmos infantiles, con una facies característica. Con frecuencia, se observan defectos adicionales en el encéfalo y el ojo, así como defectos costovertebrales.[7]
Síndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihiperplasia
La incidencia del hepatoblastoma aumenta entre 1000 y 10 000 veces en niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann.[9,18] El riesgo de hepatoblastoma también aumenta en pacientes con hemihiperplasia, antes conocida como hemihipertrofia, una afección que produce asimetría entre el lado derecho e izquierdo del cuerpo cuando una parte del cuerpo crece más rápido que lo normal.[19,20]
La causa más común del síndrome de Beckwith-Wiedemann son cambios epigenéticos y es esporádico. En ocasiones, también obedece a mutaciones genéticas y es familiar. Cualquiera de estos mecanismos se relaciona con un aumento de la incidencia de tumores embrionarios, como el tumor de Wilms y el hepatoblastoma.[9] La expresión de ambos alelos de IGFR2 y el consiguiente aumento de la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2) se consideraron factores condicionantes de la macrosomía y la formación de tumores embrionarios en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann.[9,21] En los casos esporádicos, los tipos de tumores embrionarios relacionados con el síndrome de Beckwith-Wiedemann con frecuencia exhibieron cambios somáticos en el locus del síndrome de Beckwith-Wiedemann y en el IGF-2.[22,23] Las características genéticas de los tumores en niños con hemihiperplasia no se han definido con claridad.
Para identificar neoplasia malignas abdominales en estadio temprano, todos los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann o hemihiperplasia aislada se deben someter a exámenes de detección de diversos tipos de tumores mediante ultrasonografía abdominal.[20] El uso de un examen de detección de concentraciones de alfafetoproteína (AFP) ha ayudado a identificar temprano el hepatoblastoma en estos niños.[24] Debido a que los hepatoblastomas que se detectan en estadio temprano son pequeños, se ha indicado la reducción del uso de terapia adyuvante después de la cirugía.[18]
Poliposis adenomatosa familiar
Hay una relación entre el hepatoblastoma y la poliposis adenomatosa familiar (PAF); el riesgo de hepatoblastoma aumenta 800 veces en los niños de familias portadoras del gen APC. Sin embargo, se notificó que el hepatoblastoma se presenta en menos de 1 % de los miembros de familias portadoras de PAF; por lo tanto resulta polémico el uso de exámenes de detección del hepatoblastoma con ultrasonografía y concentraciones de AFP en estas familias.[10-12,25] Sin embargo, en un estudio de 50 niños atendidos de manera consecutiva por un posible hepatoblastoma esporádico, se notificó que 5 niños (10 %) tenían mutaciones de la línea germinal en APC.[25]
Los datos probatorios actuales no permiten descartar la posibilidad de que la predisposición a un hepatoblastoma se limite a un subconjunto específico de mutaciones en APC. En otro estudio de niños con hepatoblastoma, se observó un predominio de la mutación en la región 5' del gen, pero algunos pacientes presentaron mutaciones más cercanas a la región 3'.[26] Este estudio preliminar proporciona algunas pruebas de que para los niños con hepatoblastoma es apropiado hacer exámenes de detección de mutaciones en APC y cáncer de colon.
Cuando no hay mutaciones de la línea germinal en APC, el hepatoblastoma infantil no exhibe mutaciones somáticas en el gen APC; sin embargo, es frecuente que los hepatoblastomas tengan mutaciones en el gen de la betacatenina, cuya función está estrechamente relacionada con el APC.[27]
Exámenes de detección para niños predispuestos al hepatoblastoma
En una publicación de la American Association for Cancer Research, se indicó que todos los niños con más de 1 % de riesgo de presentar hepatoblastoma sean sometidos a exámenes de detección. Esto incluye a pacientes con síndromes de Beckwith-Wiedemann, hemihiperplasia, Simpson-Golabi-Behmel y trisomía 18. La detección se realiza mediante ecografía abdominal y determinación de alfafetoproteína cada 3 meses desde el nacimiento (o el diagnóstico) hasta el cuarto año de vida, que identificará 90 a 95 % de los hepatoblastomas que se presentan en estos niños.[28]
Características genómicas del hepatoblastoma
Las anomalías genómicas relacionadas con el hepatoblastoma son las siguientes:
La frecuencia de mutaciones en el hepatoblastoma, según lo determinaron tres grupos mediante secuenciación del exoma completo, fue muy baja (cerca de tres variantes por tumor) en niños menores de 5 años.[29-31]
El hepatoblastoma es principalmente una enfermedad debido a la activación de la vía WNT. El mecanismo principal de activación de la vía WNT son las mutaciones activadoras y deleciones en el CTNNB1 que comprometen el exón 3. Se han notificado mutaciones en CTNNB1 en 70 % de los casos.[29] Entre las causas poco comunes de la activación de la vía WNT, están las mutaciones en AXIN1, AXIN2 y APC (APC solo se observa en los casos con poliposis adenomatosa familiar).[32]
En un estudio se informó que la frecuencia de las mutaciones en NFE2L2 en las muestras de hepatoblastoma fue de 4 en 62 tumores (7 %),[30] y, en otro estudio, de 5 en 51 muestras (10 %).[29]
Se han encontrado mutaciones similares en muchos tipos de cáncer, como el carcinoma hepatocelular. Estas mutaciones hacen que NFE2L2 sea insensible a la degradación mediada por KEAP1, lo que lleva a la activación de la vía NFE2L2-KEAP1, que activa la resistencia al estrés oxidativo; se cree que esto confiere resistencia a la quimioterapia.
Se identificaron mutaciones somáticas en otros genes relacionados con la regulación del estrés oxidativo, como las mutaciones inactivadoras en los genes que contienen el dominio de tiorredoxina, TXNDC15 y TXNDC16.[30]
En la Figura 2 se observa la distribución de las mutaciones en CTNNB1, NFE2L2 y TERT en el hepatoblastoma.[29]AMPLIARFigura 2. Estado mutacional y relevancia funcional del gen NFE2L2 en el hepatoblastoma. Las características clínicopatológicas y el estado mutacional de los genes CTNNB1, APC y NFE2L2, así como de la región promotora TERT están codificadas por colores y representadas en filas para cada tumor de nuestra cohorte de 43 pacientes con hepatoblastoma (HB), 4 pacientes con tumor de hígado de células de transición (TLCT) y 4 líneas celulares de HB. Reproducción de Journal of HepatologyNotificación de salida, Volume 61 (Issue 6), Melanie Eichenmüller, Franziska Trippel, Michaela Kreuder, Alexander Beck, Thomas Schwarzmayr, Beate Häberle, Stefano Cairo, Ivo Leuschner, Dietrich von Schweinitz, Tim M. Strom, Roland Kappler, The genomic landscape of hepatoblastoma and their progenies with HCC-like features, páginas 1312–1320, Derechos de autor 2014, autorizada por Elsevier. Transitional: transicional; mutation: mutación; germ line mutation: mutación de la línea germinal; subtype: subtipo; female: mujer; onset >24 mo: inicio >24 meses; died of disease: muerte por la enfermedad; mixed differentiation: diferenciación mixta; fetal histology: características histológicas fetales; portal vein: vena porta; extrahepatic: extrahepático; multifocal growth: crecimiento multifocal; not defined: sin definir.
Hasta la fecha, estas mutaciones genéticas no se han utilizado para seleccionar sustancias de tratamiento que se deben estudiar en ensayos clínicos.
Diagnóstico
Biopsia
Siempre se indica una biopsia del tumor a fin de asegurar el diagnóstico de un tumor de hígado, excepto en las siguientes circunstancias:
Hemangioma hepático infantil. La biopsia no se indica para el hemangioma hepático infantil cuando se obtienen hallazgos clásicos en las imágenes por resonancia magnética (IRM). Si el diagnóstico resulta dudoso luego de imágenes de alta calidad, se realiza una biopsia para confirmarlo.
Hiperplasia nodular focal. Es posible que no se indique o se difiera una biopsia para la hiperplasia nodular focal con características clásicas en las IRM cuando se usa una sustancia específica de contraste para detectar hepatocitos. Si el diagnóstico resulta dudoso, se realiza una biopsia para confirmarlo.
En las directrices quirúrgicas del Children's Oncology Group (COG) (apéndice en AHEP0731 [NCT00980460]), se recomienda la resección del tumor en el momento del diagnóstico sin quimioterapia preoperatoria para los niños con tumores del grupo I de PRE-Treatment EXTent of disease (PRETEXT) y tumores del grupo II de PRETEXT con márgenes radiográficos de más de 1 cm en la vena cava y las venas hepáticas medias y portas. En consecuencia, no se suele recomendar una biopsia en estas circunstancias.
Coriocarcinoma hepático infantil. Para el coriocarcinoma hepático infantil que se puede diagnosticar mediante imágenes y por aumento pronunciado de la gonadotropina coriónica humana ß (GCH-β), a menudo se indica quimioterapia sin biopsia.[33]
Marcadores tumorales
Los marcadores tumorales AFP y GCH-β son muy útiles para el diagnóstico y tratamiento de tumores en el hígado. Si bien la AFP está elevada en la mayoría de los niños con neoplasias hepáticas malignas, no es patognomónica de un tumor maligno en el hígado.[34] Los tumores benignos y los tumores sólidos malignos pueden elevar la concentración de la AFP. La concentración de la AFP es muy alta en los neonatos y decae de modo constante después del nacimiento. La semivida de la AFP es de 5 a 7 días; cuando el niño tiene 1 año, debería ser menor de 10 ng/ml.[35]
Pronóstico y factores pronósticos
La tasa de supervivencia general (SG) a 5 años en niños con hepatoblastoma es de 70 %.[36,37] Los neonatos con hepatoblastoma tienen desenlaces comparables a los niños más grandes, hasta la edad de 5 años.[38]
Los grupos de estudio de cáncer infantil intentaron por separado definir la importancia relativa de una variedad de factores pronósticos presentes en el momento del diagnóstico y en respuesta al tratamiento.[39,40] Un grupo de colaboración integrado por cuatro grupos de estudio (International Childhood Liver Tumors Strategy Group [SIOPEL], Children's Oncology Group [COG], Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [GPOH], y el Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor [JPLT]), que se denomina Childhood Hepatic tumor International Collaboration (CHIC), combinó de forma retrospectiva los datos de 8 ensayos clínicos (N = 1605) realizados entre 1988 y 2010. El CHIC publicó un análisis univariante del efecto de los factores pronósticos de tipo médico presentes en el momento del diagnóstico en la supervivencia sin complicaciones (SSC).[41,42] En el análisis se confirmaron muchos de los hallazgos descritos a continuación. Los factores adversos con significación estadística fueron los siguientes:[41]
Grupo PRETEXT más alto.
Presencia en PRETEXT de los siguientes factores de anotación:
V: compromiso de las 3 venas hepáticas o la vena cava intrahepática inferior.
P: compromiso de las ramas portales izquierda y derecha.
M: metástasis a distancia; con frecuencia en el pulmón.
Concentración baja de AFP (<100 ng/ml o 100–1000 ng/ml para incluir a los lactantes con concentraciones elevadas de AFP).[42]
Edad avanzada. Los pacientes de 3 a 7 años tuvieron un desenlace más precario que los pacientes del grupo PRETEXT IV.[41] Los pacientes de 8 años o más tuvieron un desenlace más precario que los pacientes más jóvenes en todos los grupos de PRETEXT.
En contraste, en los estudios SIOPEL-2 y SIOPEL-3, los lactantes menores de 6 meses presentaron grupos de PRETEXT, factores de anotación y desenlaces similares a los de los niños mayores sometidos al mismo tratamiento.[43][Grado de comprobación: 3iiA]
En contraposición, el sexo, la prematuridad, el peso al nacer y la presencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann no afectaron la SSC.[41]
Se publicó un análisis multivariante de estos factores pronósticos para ayudar a formular una clasificación nueva de grupos de riesgo para el hepatoblastoma.[42] Se utilizó esta clasificación para establecer un esquema de estratificación del riesgo para aplicar en ensayos clínicos internacionales. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Modelo internacional de clasificación del riesgo).
En otros estudios de factores que afectan el pronóstico se observó lo siguiente:
Grupo PRETEXT: en los estudios del SIOPEL, pertenecer a un grupo bajo de PRETEXT en el momento del diagnóstico (tumores PRETEXT I, II y III) es un factor de pronóstico favorable, mientras que pertenecer al PRETEXT IV es un factor de pronóstico precario.[41] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Estratificación tumoral por imágenes y estadificación quirúrgica de Evans para el cáncer de hígado infantil).
Estadio tumoral: en los estudios del COG, los tumores en estadio l que se resecaron en el momento del diagnóstico y los tumores bien diferenciados de tipo histológico fetal tienen un buen pronóstico. El tratamiento de estos tumores es diferente al de los tumores en otros estadios y tipos histológicos.[41]
Factores relacionados con el tratamiento:
Quimioterapia: la quimioterapia con frecuencia disminuye el tamaño y el grado del hepatoblastoma, lo que permite una resección completa.[44-48] La respuesta favorable del tumor primario a la quimioterapia, definida como una disminución de 30 % del tamaño tumoral según los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) o una disminución de 90 % o más en las concentraciones del AFP, pronosticó la resecabilidad del tumor; a su vez, esta respuesta favorable predijo la supervivencia general en todos los grupos de riesgo del CHIC tratados con quimioterapia neoadyuvante en el ensayo clínico nacional japonés JPLT-2.[49][Grado de comprobación: 2A]
Cirugía: para curar el hepatoblastoma es necesaria la resección macroscópica del tumor. A menudo, los hepatoblastomas son unifocales y, por lo tanto, la resección es posible. Si se extirpa un hepatoblastoma en su totalidad, la mayoría de los pacientes sobreviven; sin embargo, debido al compromiso vascular o de otro tipo, menos de un tercio de los pacientes tienen lesiones que se pueden resecar por completo en el momento del diagnóstico.[41] Por tanto, es de suma importancia que un niño en quien se sospeche un hepatoblastoma sea evaluado por un cirujano pediatra con experiencia en las técnicas de resección radical de hígado con reconstrucción vascular, y que tenga acceso a un programa de trasplante de hígado. Para los tumores en estadio avanzado, el tratamiento quirúrgico del hepatoblastoma es un procedimiento complicado. Las complicaciones posoperatorias en los pacientes de riesgo alto disminuyen la tasa de supervivencia general.[50]
El trasplante ortotópico de hígado es una opción de tratamiento adicional para pacientes con tumores que permanecen irresecables después de la quimioterapia preoperatoria;[51,52] sin embargo, la presencia de tumor residual microscópico en los márgenes quirúrgicos no excluye un resultado favorable.[53,54] Es posible que esto se deba a los ciclos adicionales de quimioterapia que se administran antes o después de la resección.[44,45,53]
(Para obtener más información sobre los desenlaces relacionados con regímenes específicos de quimioterapia, consultar el Cuadro 6).
Factores relacionados con los marcadores tumorales:
El marcador tumoral sérico AFP se expresa en 90 % de los niños con hepatoblastoma y dos tercios de los niños con carcinoma hepatocelular, este marcador aumenta en forma paralela a la actividad de la enfermedad. Las concentraciones de AFP al momento del diagnóstico y la tasa de disminución de las concentraciones de AFP durante el tratamiento se comparan con un intervalo normal ajustado por edad. La ausencia de una disminución importante en las concentraciones de AFP durante el tratamiento en ocasiones predice una respuesta precaria.[55]
La ausencia de concentraciones elevadas de AFP al momento del diagnóstico (AFP <100 ng/ml) se presenta en un porcentaje pequeño de niños con hepatoblastoma y parece vincularse con un pronóstico muy precario, del mismo modo que la variante de hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas.[41] Algunas de estas variantes no expresan INI1 y en ocasiones se consideran tumores rabdoides de hígado; en todos los hepatoblastomas indiferenciados de células pequeñas se hacen pruebas inmunohistoquímicas para determinar si hay pérdida de la expresión de INI1.[56-61]
Las concentraciones de GCH-β a veces están elevadas en niños con hepatoblastoma o carcinoma hepatocelular, lo que quizás produzca pubertad precoz en los varones.[62,63]
Se han indicado otras variables como factores de pronóstico precario, pero ha sido difícil definir la importancia relativa de su significación pronóstica. En el estudio SIOPEL-1, un análisis multivariante de factores pronósticos luego de una respuesta favorable a la quimioterapia, indicó que solo una variable, PRETEXT, predijo la SG, mientras que la metástasis y PRETEXT pronosticaron la SSC.[56] En un análisis de orden logarítmico de un estudio intergrupal estadounidense desde el momento del diagnóstico, se encontró que el tipo histológico fetal bien diferenciado, el tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas y una concentración de AFP inferior a 100 ng/ml fueron factores pronósticos. PRETEXT fue un factor pronóstico para pacientes asignados al grupo lll, pero no al grupo lV.[60,64]
Características histológicas
El hepatoblastoma surge a partir de hepatocitos precursores y puede tener diversas características morfológicas, como las siguientes:[65]
Células pequeñas sin diferenciación epitelial ni estromal.
Células embrionarias epiteliales que semejan el epitelio del hígado entre las 6 y 8 semanas de gestación.
Hepatocitos fetales bien diferenciados que, desde el punto de vista morfológico son indistinguibles de las células hepáticas fetales normales.
Con más frecuencia, el tumor se compone de una mezcla de precursores de hepatocitos epiteliales. Cerca de 20 % de los tumores presentan derivados estromales como elementos osteoideos, condroideos y rabdoideos. En ocasiones, se encuentran elementos neurales, melanocíticos, escamosos y enteroendocrinos. Los siguientes dos subtipos histológicos tienen importancia clínica:
Hepatoblastoma bien diferenciado de tipo histológico fetal (fetal puro)
En un análisis de pacientes con hepatoblastomas previamente resecados (antes de recibir quimioterapia), se indicó que los pacientes con tumores bien diferenciados de tipo histológico fetal (antes llamados fetales puros) tienen un pronóstico mejor que los pacientes con una mezcla de componentes embrionarios más primitivos y multiplicación celular rápida, u otros tejidos indiferenciados. En los estudios se notifica lo siguiente:
En un estudio de pacientes con hepatoblastoma y tumores bien diferenciados de tipo histológico fetal puro se observó lo siguiente:[46]
La tasa de supervivencia en pacientes que recibieron 4 dosis de doxorrubicina como fármaco único fue de 100 %. Esto indicó que los pacientes con tumores bien diferenciados de tipo histológico fetal podrían no necesitar quimioterapia después de una resección completa.[66,67]
En un estudio del COG (COG-P9645), 16 pacientes de hepatoblastoma bien diferenciado de tipo histológico fetal con 2 mitosis o menos por 10 campos de alta potencia no se trataron con quimioterapia. De manera retrospectiva, sus grupos de PRETEXT fueron grupo I (n = 4), grupo II (n = 6) y grupo III (n = 2).[68]
La supervivencia fue 100% sin la administración de quimioterapia.
Los 16 pacientes que participaron en este estudio estaban vivos sin presentar indicios de enfermedad en el momento de una mediana de seguimiento de 4,9 años (intervalo, 9 meses a 9,2 años).
Por tanto, la resección completa de un hepatoblastoma bien diferenciado de tipo histológico fetal quizás indique que no se necesita quimioterapia.
Hepatoblastoma indiferenciado con tipo histológico de células pequeñas y tumores rabdoides hepáticos
El hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas es una variante poco común de hepatoblastoma que representa un porcentaje pequeño de todos los hepatoblastomas. Tiende a presentarse a una edad más temprana (6–10 meses) que otros casos de hepatoblastoma [60,69] y se relaciona con concentraciones de AFP normales en el momento de su presentación.[59,69]
Desde el punto de vista histológico, el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas se tipifica por una población difusa de células pequeñas con citoplasmas escasos que parecen neuroblastos.[70]
En ocasiones, el hepatoblastoma indiferenciado de células pequeñas es difícil de distinguir de un tumor rabdoide maligno de hígado que se combinó con los hepatoblastomas indiferenciados de células pequeñas en estudios anteriores. Se pueden distinguir por las siguientes anomalías características:
Anomalías cromosómicas. Estas anomalías en los tumores rabdoides incluyen translocaciones que comprometen un punto de ruptura en el cromosoma 22q11 y una deleción homocigótica en la región del cromosoma 22q12 que alberga el gen SMARCB1/INI1.[69,71]
Ausencia de expresión de INI1. La ausencia de detección de INI1 mediante pruebas inmunohistoquímicas es característica de los tumores rabdoides malignos.[69]
Pronóstico precario. Una característica que se cree que comparten los hepatoblastomas indiferenciados de células pequeñas y los tumores rabdoides malignos es el pronóstico precario.[60,69,72]
Debido a que el hepatoblastoma de células pequeñas indiferenciadas y el tumor rabdoide de hígado no se discriminaron en estudios anteriores, es posible que algunas de las características pronósticas atribuidas al primero sean en realidad factores del último. Los estudios sobre características pronósticas son los siguientes:
En 2009, se notificaron los resultados de un estudio de 11 niños con concentraciones bajas de AFP y características morfológicas de células pequeñas. Diez niños murieron por progresión de la enfermedad y un niño murió por complicaciones. De los 6 niños sometidos a prueba, ninguno tenía INI1, pero solo 1 niño exhibía características morfológicas rabdoides. Estos hallazgos indican que muchos o todos los tumores hepáticos con características morfológicas de células pequeñas y concentraciones de AFP muy bajas en niños pequeños pueden ser tumores rabdoides de hígado. Estos tumores tienen un pronóstico precario relacionado con la mutación oncoiniciadora.[69]
En un estudio de una sola institución sobre 7 niños con tumores de hígado con características morfológicas de células pequeñas, se encontró que todos retenían la expresión de INI1. Seis niños sobrevivieron y 1 niño murió por complicaciones de un trasplante de hígado.[73]
En un estudio de 23 tumores de hígado del banco de tumores de Kiel, se encontraron 12 tumores con características morfológicas de células pequeñas. Nueve de los tumores exhibían características histológicas rabdoides malignas clásicas y 2 tumores tenían características histológicas mixtas de células pequeñas y rabdoides. Aunque no se proporcionaron los desenlaces, se indicó que los tumores rabdoides del encéfalo presentaban características histológicas de células pequeñas, no rabdoides clásicas.[74]
En un estudio de una sola institución sobre 6 niños con tumores de hígado sin la expresión de INI1, murieron 2 niños con características morfológicas de células pequeñas. Los otros 4 niños con características histológicas rabdoides clásicas no se trataron con derivados del cisplatino; 3 niños sobrevivieron y 1 niño murió por complicaciones de un trasplante.[75]
Es posible que los resultados del ensayo CHIC sobre tumores hepáticos aclaren algunos de los aspectos relacionados con estos hallazgos histológicos y genéticos.
Los pacientes con hepatoblastomas indiferenciados de células pequeñas cuyos tumores son irresecables tienen un pronóstico particularmente precario.[69] Los pacientes con tumores en estadio l parecen tener un aumento de riesgo de fracaso del tratamiento cuando hay elementos de células pequeñas.[76] Por este motivo, los tumores completamente resecados compuestos de un tipo histológico fetal bien diferenciado o de una mezcla de células fetales y embrionarias se deben someter a un examen histológico minucioso, ya que pequeños focos de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas indican la necesidad de quimioterapia intensiva.[76] El tratamiento intensivo para este tipo histológico esta en investigación en el estudio en curso del COG AHEP0731 [NCT00980460]y todos los tumores se analizan para detectar la expresión de INI1 mediante pruebas inmunohistoquímicas. En este estudio, el hepatoblastoma que de otra forma se consideraría de riesgo bajo o muy bajo, sube a un grado de riesgo intermedio si se encuentran elementos de células pequeñas indiferenciadas (para obtener más información, consultar el Cuadro 5).
Estratificación del riesgo
Hay diferencias importantes en la estratificación de riesgo que los grupos de estudio de cáncer infantil usan para determinar el tratamiento, esto dificulta la comparación de los resultados de los distintos tratamientos administrados. En el Cuadro 5 se puede observar la variabilidad de definiciones de los grupos de riesgo.
Cuadro 5. Comparación del uso de PRETEXT en los esquemas de estratificación de riesgo para el hepatoblastoma.a,b
COG (AHEP-0731)
SIOPEL (SIOPEL-3, CRI -4, -6)
GPOH
JPLT (JPLT-2 y -3)
AFP = alfafetoproteína; COG = Children's Oncology Group; CPI = células pequeñas indiferenciadas; GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Society for Paediatric Oncology and Haematology); JPLT = Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor; PRETEXT = PRE-Treatment EXTent of disease; SIOPEL = International Childhood Liver Tumors Strategy Group.
bPara obtener más información sobre las anotaciones utilizadas en PRETEXT, consultar el Cuadro 2.
cLas definiciones de COG y PRETEXT sobre el compromiso vascular difieren.
Riesgo muy bajo
PRETEXT I o II; tipo histológico fetal bien diferenciado; resección primaria en el momento del diagnóstico
Riesgo bajo o riesgo estándar
PRETEXT I o II de cualquier tipo histológico con resección primaria en el momento del diagnóstico
PRETEXT I, II o III
PRETEXT I, II, o III
PRETEXT I, II, o III
Riesgo intermediob
PRETEXT II, III, o IV, irresecable en el momento del diagnóstico; o V+c, P+, E+; tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas (CPI)
PRETEXT IV o cualquier PRETEXT con ruptura; o N1, P2, P2a, V3, V3a; o multifocal
Riesgo altob
Cualquier PRETEXT con M+; concentración de AFP <100 ng/ml
Cualquier PRETEXT; V+, P+, E+, M+; tipo histológico de CPI; concentración de AFP <100 ng/ml; ruptura del tumor
Cualquier PRETEXT con V+, E+, P+, M+ o multifocal
Cualquier PRETEXT con M1 o N2; o concentración de AFP <100 ng/ml
Modelo internacional de clasificación del riesgo
La Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC) formuló un sistema novedoso de estratificación del riesgo para su uso en ensayos clínicos internacionales de acuerdo con las características pronósticas presentes en el momento del diagnóstico. La CHIC uniformó las diferentes definiciones y los sistemas de estadificación utilizados por los grupos de ensayos multicéntricos de cooperación pediátrica, a fin de permitir la comparación de estudios realizados por grupos heterogéneos en distintos países.[42] Los datos clínicos originales de los pacientes se obtuvieron de ocho ensayos clínicos publicados que se sometieron a revisión central de las imágenes y las características histológicas; los factores pronósticos se identificaron mediante análisis univariante.[41]
Según el análisis univariante inicial de los datos combinados con los patrones tradicionales de tratamiento clínico, se seleccionaron cinco grupos básicos, lo que permitió una mayor estratificación del riesgo. El análisis multivariante posterior se hizo en estos grupos básicos; los grupos se definieron de acuerdo con los siguientes factores pronósticos: AFP (≤100 ng/ml), grupo de PRETEXT (I, II, III o IV) y presencia o ausencia de metástasis (sí o no). Los grupos básicos son los siguientes:[42]
Grupo básico 1: PRETEXT I/II, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
Grupo básico 2: PRETEXT III, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
Grupo básico 3: PRETEXT IV, no metastásico, AFP mayor de 100 ng/ml.
Grupo básico 4: Cualquier grupo PRETEXT, enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, AFP mayor de 100 ng/ml.
Grupo básico 5: Cualquier grupo PRETEXT, metastásico o no metastásico, AFP de 100 ng/ml o menos en el momento del diagnóstico.
Se consultaron otros factores diagnósticos (por ejemplo, la edad) para cada categoría de los grupos básicos, incluso la presencia de por lo menos una de las siguientes anotaciones de PRETEXT (que se definen como VPEFR+; consultar el Cuadro 2) o un AFP de 100 ng/ml o menos:[42]
V: compromiso de la vena cava o de las tres venas hepáticas, o ambos.
P: compromiso de la bifurcación portal o compromiso de las venas portales derecha e izquierda.
E: diseminación tumoral extrahepática adyacente.
F: tumor hepático multifocal.
R: ruptura del tumor en el momento del diagnóstico.
Para los pacientes de los grupos PRETEXT I y II, se añadió una evaluación de la resecabilidad en el momento del diagnóstico. Los pacientes de cada una de las cinco categorías básicas se estratificaron en subcategorías según un análisis multivariante de eliminación gradual hacia atrás de las características adicionales del paciente, como la edad y presencia o ausencia de factores de anotación de PRETEXT (V, P, E, F y R). Cada una de estas subcategorías recibió 1 de 4 designaciones de riesgo (muy bajo, bajo, intermedio o alto). El resultado del análisis multivariante se utilizó para asignar a los pacientes a categorías de riesgo muy bajo, bajo, intermedio y alto, como se observa en la Figura 3. Por ejemplo, el hallazgo de una concentración de AFP de 100 a 1000 ng/ml fue significativo solo en pacientes menores de 8 años en el grupo básico de PRETEXT III. Este análisis permite que los grupos de riesgo con pronóstico similar se asignen a grupos apropiados de tratamiento en los futuros protocolos internacionales.[42]
AMPLIARFigura 3. Árboles de estratificación del riesgo según la Children’s Hepatic tumors International Collaboration—Hepatoblastoma Stratification (CHIC-HS). Los grupos de riesgo muy bajo y riesgo bajo se separan solo por la resecabilidad en el momento del diagnóstico que se definió por consenso internacional como parte de las pautas quirúrgicas para el próximo ensayo colaborativo: Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT). Se emplean árboles de estratificación separados para cada uno de los cuatro grupos PRETEXT. AFP = alfafetoproteína. M = enfermedad metastásica. PRETEXT = PRETreatment EXTent of disease (alcance de la enfermedad antes del tratamiento).[42] The Lancet OncologyNotificación de salida, Volume 18, Meyers RL, Maibach R, Hiyama E, Häberle B, Krailo M, Rangaswami A, Aronson DC, Malogolowkin MH, Perilongo G, von Schweinitz D, Ansari M, Lopez-Terrada D, Tanaka Y, Alaggio R, Leuschner I, Hishiki T, Schmid I, Watanabe K, Yoshimura K, Feng Y, Rinaldi E, Saraceno D, Derosa M, Czauderna P, Risk-stratified staging in paediatric hepatoblastoma: a unified analysis from the Children's Hepatic tumors International Collaboration, Pages 122–131, Derechos de autor (2017). Reproducción autorizada por Elsevier. VPEFR: venoso, portal, extrahepático, multifocal y con ruptura; years: años; intermediate: intermedio; high: alto; any age: cualquier edad, resectable at diagnosis: resecable en el momento del diagnóstico; very low: muy bajo; low: bajo.
Tratamiento del hepatoblastoma
Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma recién diagnosticado dependen de los siguientes aspectos:
Si el cáncer se puede resecar en el momento del diagnóstico.
Características histológicas del tumor.
Modo en que el cáncer reacciona a la quimioterapia.
Si el cáncer hizo metástasis.
La quimioterapia con cisplatino produjo una tasa de supervivencia de más de 90 % en los niños con enfermedad resecable PRETEXT y POST-Treatment EXTent (POSTTEXT) I y II, antes y después de la quimioterapia.[45,47,57]
Metástasis: Dosis altas de quimioterapia con trasplante de células madre
Metástasis = 32 %
Opciones de tratamiento para el hepatoblastoma resecable en el momento del diagnóstico
Cerca de 20 a 30 % de los niños con hepatoblastoma presentan enfermedad resecable en el momento del diagnóstico. En el apéndice de las directrices quirúrgicas del COG (AHEP0731 [NCT00980460]), se recomienda la resección del tumor en el momento del diagnóstico sin quimioterapia preoperatoria en niños con tumores del grupo PRETEXT I y tumores del grupo PRETEXT II con márgenes radiográficos de más de 1 cm en la vena cava y en las venas hepáticas media y porta.
El pronóstico varía según el subtipo histológico, como sigue:
Los pacientes con tipo histológico fetal puro bien diferenciado (4 % de los hepatoblastomas) tienen una tasa de SG de 3 a 5 años de 100 % con quimioterapia mínima o no adyuvante.[46,60,68]
Los pacientes con hepatoblastomas no bien diferenciados de células no pequeñas de tipo histológico fetal tienen una tasa de SG de 3 a 4 años de 90 a 100 % con quimioterapia adyuvante.[46,47,57,60,78]
Si hay algún elemento de células pequeñas indiferenciadas, la tasa de supervivencia a 3 años es de 40 a 70 %.[59,60]
Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma no bien diferenciado de tipo histológico fetal son las siguientes:
Resección seguida de 2 a 4 ciclos de quimioterapia.
Es posible que no sea necesaria una nueva resección de márgenes con compromiso microscópico. No se dispone de datos probatorios concluyentes sobre los tumores resecados en el momento del diagnóstico en comparación con aquellos con márgenes con compromiso microscópico resecados después de la quimioterapia preoperatoria.
Datos probatorios (resección quirúrgica macroscópica [con márgenes con compromiso microscópico o sin estos] y quimioterapia posoperatoria):
Escisión quirúrgica macroscópica, con márgenes con compromiso microscópicos o sin estos, seguida de 4 ciclos de quimioterapia combinada con cisplatino, vincristina y fluorouracilo, o cisplatino o doxorrubicina o cisplatino solos.[45-47,57]
En ocasiones, no es necesaria la resección de márgenes comprometidos o radioterapia para pacientes de hepatoblastoma con resección incompleta cuyo tumor residual es microscópico y que después reciben quimioterapia.[53,61]
No se dispone de datos confiables sobre el riesgo de recidiva local en pacientes con márgenes con compromiso microscópico que se resecaron en el momento del diagnóstico.[48] En los estudios de SIOPEL se indica que, para los pacientes que recibieron quimioterapia preoperatoria, los márgenes con compromiso microscópico no aumentaron el riesgo de recidiva local.[53,57,61]
En un estudio europeo que se condujo entre 1990 y 1994, 11 pacientes presentaron tejido tumoral en los márgenes quirúrgicos luego de una resección hepática y 2 pacientes murieron, ninguno presentó recidiva local. De los 11 pacientes, ninguno se sometió a una segunda resección y solo 1 paciente recibió radioterapia posoperatoria. Todos los pacientes se trataron con 4 ciclos de cisplatino y doxorrubicina antes de cirugía y recibieron 2 ciclos de quimioterapia posoperatoria.[53]
En otro estudio europeo de hepatoblastoma de riesgo alto, 11 pacientes presentaron residuo tumoral microscópico después de la cirugía inicial y recibieron de 2 a 4 ciclos de quimioterapia posoperatoria sin cirugía adicional. De estos 11 pacientes, 9 sobrevivieron.[61]
En el estudio SIOPEL-2, sobrevivieron 13 de los 13 pacientes con márgenes de resección con compromiso microscópico.[57]
En un ensayo clínico aleatorizado se demostró una eficacia comparable entre el tratamiento del hepatoblastoma con cisplatino/vincristina/fluorouracilo y el de cisplatino/doxorrubicina.[46]
Si bien los resultados fueron nominalmente más altos en los niños que recibieron cisplatino/doxorrubicina, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
En comparación, la combinación de cisplatino/vincristina/fluorouracilo fue mucho menos tóxica que las dosis de cisplatino/doxorrubicina.
Los resultados de los ensayos clínicos de quimioterapia se describen en el Cuadro 6.
Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma bien diferenciado de tipo histológico fetal (fetal pura) resecable en el momento del diagnóstico son las siguientes:
Resección quirúrgica completa seguida de espera cautelosa o quimioterapia.[68]
Datos probatorios (resección quirúrgica completa seguida de espera cautelosa o quimioterapia):
En el ensayo clínico del COG (INT0098), se trató con 4 ciclos de doxorrubicina adyuvante a 9 niños con tumores bien diferenciados de tipo histológico fetal en estadio l (completamente resecados) y menos de 2 mitosis por campo de alta potencia.[46]
En el momento de una mediana de seguimiento de 5,1 años, la SSC y la SG fueron de 100 % para los 9 niños.
En el estudio del COG P9645 (NCT00003994), 16 pacientes con tumores bien diferenciados de tipo histológico en estadio 1 (completamente resecados) no recibieron quimioterapia adyuvante. En una clasificación retrospectiva de PRETEXT para 21 de estos 25 pacientes que tenían datos adecuados, se encontraron 7, 10 y 4 pacientes con PRETEXT I, II, y III, respectivamente.[68]
La SSC y la SG fueron de 100 % en los pacientes con tumores bien diferenciados de tipo histológico fetal en estadio I, incluso 1 paciente que se sometió a una segunda cirugía para tratar un margen tumoral comprometido.
En las siguientes series pequeñas de tratamiento con quimioterapia intensiva de un pequeño foco de tipo histológico de células pequeñas indiferenciadas dentro de un tumor de tipo histológico fetal bien diferenciado, se indicó la importancia de un examen histológico completo de la características histológicas en apariencia bien diferenciadas.[76]
En un estudio retrospectivo de 16 pacientes con hepatoblastoma bien diferenciado de tipo histológico fetal tratados en diversas instituciones con resección quirúrgica completa, también se encontraron elementos (y, en algunos casos, predominio) de tipo histológico de células pequeñas en el tumor resecado.[76]
Pese a haber recibido quimioterapia posoperatoria, 10 de 16 pacientes sufrieron recidiva y 5 de estos pacientes murieron por el hepatoblastoma.
Opciones de tratamiento para el hepatoblastoma irresecable o que no se resecó en el momento del diagnóstico
Cerca de 70 a 80 % de los niños con hepatoblastoma tienen tumores que no se resecaron en el momento del diagnóstico. En el apéndice de las directrices quirúrgicas del COG (AHEP0731 [NCT00980460]), se recomienda una biopsia en el momento del diagnóstico sin intentar resecar el tumor en niños con tumores PRETEXT II con menos de 1 cm de margen radiográfico en la vena cava y la vena hepática media, y en todos los niños con tumores PRETEXT III y IV.
La ruptura del tumor en el momento de la presentación, que produce una hemorragia importante que se controla mediante una embolización arterial con catéter o resección parcial a fin de estabilizar al paciente, no excluye un resultado favorable cuando se sigue con quimioterapia y cirugía definitiva.[79]
Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma que no es resecable o que no se resecó en el momento del diagnóstico son las siguientes:
Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica y resección quirúrgica completa.
Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica y trasplante ortotópico de hígado.[47,51,80-85]
Quimioembolización transarterial (QETA). La QETA se puede usar para mejorar la resecabilidad antes de los abordajes quirúrgicos definitivos.[86,87]
En años recientes, casi todos los niños con hepatoblastoma se trataron con quimioterapia, y en los centros europeos, los niños con hepatoblastoma resecable se tratan con quimioterapia preoperatoria, lo que quizás reduzca la incidencia de complicaciones quirúrgicas en el momento de la resección.[47,53,57] Se observó que el tratamiento con quimioterapia preoperatoria beneficia a los niños con hepatoblastoma. En contraste, en un estudio intergrupal estadounidense sobre el tratamiento de niños con hepatoblastomas, se alentó la resección en el momento del diagnóstico para todos los tumores susceptibles de resección sin riesgo indebido. En el estudio (COG-P9645) no se trató a niños con tumores bien diferenciados de tipo histológico fetal en estadio l con quimioterapia preoperatoria o posoperatoria, a menos que presentaran enfermedad progresiva.[68] En este estudio la mayoría de los pacientes con tumores PRETEXT III y todos los tumores PRETEXT IV se trataron con quimioterapia antes de la resección o el trasplante.
Los pacientes cuyos tumores permanecen irresecables después de la quimioterapia se deben considerar aptos para un trasplante de hígado.[47,51,80-84] Cuando hay características que predicen irresecabilidad, es de suma importancia coordinar a tiempo con un servicio de trasplante de hígado para niños.[58] En el estudio del COG AHEP0731 (NCT00980460), la derivación temprana (es decir, de acuerdo con las imágenes obtenidasdespués del segundo ciclo de quimioterapia) a un centro de especialidades hepáticas con capacidad de realizar trasplante de hígado para pacientes con tumores POSTTEXT III con factores de anotación V o P, y tumores POSTTEXT IV con factor de anotación F.
Datos probatorios (quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica y resección quirúrgica completa):
En el estudio SIOPEL-1, la quimioterapia preoperatoria (doxorrubicina y cisplatino) se administró a todos los niños con hepatoblastoma con metástasis o sin esta. Después de la quimioterapia, y excluyendo a quienes recibieron trasplante de hígado (<5 % de los pacientes), los pacientes se sometieron a resección completa.[47]
La quimioterapia se toleró bien.
La resección completa se obtuvo en 87 % de los niños.
Esta estrategia produjo una SG de 75 % a los 5 años del diagnóstico.
Se observaron idénticos resultados en un estudio internacional de seguimiento (SIOPEL-2).[57]
En el estudio SIOPEL-3, se comparó la administración de cisplatino solo con cisplatino y doxorrubicina en pacientes de hepatoblastoma con riesgo preoperatorio estándar. El riesgo estándar se definió como un tumor confinado al hígado sin compromiso de más de 3 sectores.[78][Grado de comprobación:1iiA]
Las tasas de resección fueron similares para los grupos de cisplatino (95 %) y de cisplatino/doxorrubicina (93 %).
Las tasas de SG también fueron similares para los grupos de cisplatino (95 %) y cisplatino/doxorrubicina (93 %).
En un estudio piloto, el SIOPEL-3HR, se administró cisplatino alternando con carboplatino/doxorrubicina en dosis altas a pacientes de hepatoblastoma con riesgo alto.[61]
En 74 pacientes con tumores PRETEXT IV, 22 de los cuales también presentaron metástasis, 31 se volvieron resecables y 26 pacientes se sometieron a trasplante. La SG a 3 años para este grupo fue 69 % (± 11 %).
De los 70 pacientes con metástasis inscritos en este ensayo, la tasa de SSC a 3 años fue de 56 % y la tasa de SG fue de 62 %. De los pacientes con metástasis pulmonares, 50 % lograron la remisión completa de las metástasis con quimioterapia sola (sin cirugía pulmonar).
El SIOPEL-4 fue un estudio prospectivo de un solo grupo de niños con hepatoblastoma de riesgo alto (definido como PRETEXT IV, metástasis a distancia, ruptura del tumor, diseminación intrabdominal, invasión vascular importante o AFP baja). La dosis terapéutica se intensificó en cada uno de los 3 ciclos de 3 dosis de cisplatino semanal (en su mayoría de 70 mg/m2), con 2 dosis de doxorrubicina. Si el tumor era irresecable después de 3 ciclos de esta quimioterapia intensiva, se administraban carboplatino y doxorrubicina. Luego, se realizó resección o trasplante, y no se administró quimioterapia posoperatoria.[54][Grado de comprobación: 2A]
La cirugía definitiva fue posible en 83 % de los niños, 25 % de los cuales se sometieron a trasplante ortotópico de hígado.
Se necesitó una metastasectomía para lograr la remisión completa en solo 11 % de los niños.
La SSC a 3 años fue de 76 % y la SG fue de 83 %.
Se evaluó la ototoxicidad en 54 de 61 niños después de por lo menos 2 ciclos de quimioterapia o durante el seguimiento; se notificaron los siguientes grados de toxicidad de Brock:
Grado 0: 30 %.
Grado 1: 8 %.
Grado 2: 25 %.
Grado 3: 20 %.
Grado 4: 7 %.
Todavía no se notificaron las evaluaciones otológicas completas después del tratamiento.
Otros efectos tóxicos fueron los siguientes:
Efectos tóxicos hematológicos de grados 3 y 4: 97 %.
Uno o más episodios de neutropenia febril: 71 %.
Infecciones documentadas: 27 %.
Efectos tóxicos renales de grados 1 a 3 (medidos como una reducción de la tasa de filtración glomerular): 6 %.
Anorexia: 35 %.
En cerca de 75 % de los niños y adolescentes con hepatoblastoma irresecable al inicio, los tumores se pueden convertir en resecables con quimioterapia preoperatoria de cisplatino, y 60 a 65 % sobrevivirán sin enfermedad.[88]
La combinación de ifosfamida, cisplatino, y doxorrubicina seguida de resección posinducción también se usa en el tratamiento de la enfermedad en estadio avanzado.[89]
En los Estados Unidos, los tumores irresecables se tratan con quimioterapia antes de la resección o el trasplante.[44-46,68] A partir de las imágenes radiográficas, la mayoría de los hepatoblastomas en estadios lll y lV se tornan resecables luego de 2 ciclos de quimioterapia.[90] En algunos centros europeos también se usó la resección amplia de tumores POSTEXT III y IV seleccionados en lugar del trasplante de hígado.[58,91-93]
La quimioterapia seguida de QETA seguida de ecografía enfocada de alta intensidad mostró resultados promisorios en China para pacientes de hepatoblastomas PRETEXT III y IV, algunos de los cuales eran resecables pero que no se sometieron a resección quirúrgica debido a la negativa de los padres.[94]
Opciones de tratamiento para el hepatoblastoma con metástasis en el momento del diagnóstico
Los desenlaces de los pacientes con hepatoblastoma metastásico en el momento del diagnóstico son precarios, pero la supervivencia a largo plazo y la cura son posibles.[44-46] Las tasas de supervivencia a 3 y 5 años oscilan entre 20 y 79 %.[54,61,95,96]
Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma metastásico en el momento del diagnóstico son las siguientes:
Quimioterapia seguida de una nueva evaluación de la resecabilidad quirúrgica.
Si el tumor primario y la enfermedad extrahepática (por lo común, nódulos pulmonares) es resecable luego de la quimioterapia, se hace una resección quirúrgica seguida de quimioterapia adicional.
Si la enfermedad extrahepática está en remisión completa luego de quimioterapia o cirugía de un nódulo pulmonar, pero el tumor primario permanece irresecable, se hace un trasplante ortotópico del hígado.
Si la enfermedad metastásica extrahepática no es resecable o el paciente no es apto para un trasplante, se hace quimioterapia adicional, QETA o radioterapia.
El régimen estándar de quimioterapia combinada en América del Norte es de 4 ciclos de cisplatino/vincristina/fluorouracilo [46] o doxorrubicina/cisplatino [47,68,95] seguidos de un intento de resección completa del tumor. Si el tumor se extirpa en su totalidad, se suelen administrar 2 ciclos posoperatorios de la misma quimioterapia. Se notificaron los resultados de los estudios con diferentes regímenes quimioterapéuticos (para obtener más información, consultar el Cuadro 6).
La dosis altas de quimioterapia con rescate de células madre no parecen ser más eficaces que la quimioterapia multifarmacológica estándar.[97]
Datos probatorios (quimioterapia para tratar la enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico):
En el estudio SIOPEL-1, se empleó un régimen bien tolerado de quimioterapia con doxorrubicina/cisplatino.[47]
Cerca del 50 % de los pacientes con metástasis en el momento de la presentación sobrevivieron 5 años después del diagnóstico. La mitad de estos sobrevivientes presentaron enfermedad progresiva que se trató de manera eficaz con cirugía y otras intervenciones.
En algunos casos, la quimioterapia erradicó las metástasis pulmonares y eliminó focos de tumores multinodulares en el hígado. En el estudio SIOPEL-3HR, los pacientes con enfermedad metastásica se trataron con quimioterapia multifarmacológica intensiva de derivados del platino y doxorrubicina.[61]
Este régimen indujo una regresión completa en casi 50 % de los pacientes y una SSC subsiguiente a 3 años de 56 %.
En un ensayo prospectivo de factibilidad (SIOPEL-4 [NCT00077389]), se evaluó la dosis densa de quimioterapia con derivados del cisplatino y cirugía radical en 62 pacientes de hepatoblastoma de riesgo alto.[54][Grado de comprobación: 3iiDi]
Este régimen de tratamiento dio como resultado una SSC a 3 años de 76 % y una SG a 3 años de 83 %.
De los 37 pacientes con metástasis a distancia del estudio, 27 (78 %) permanecieron sin enfermedad a los 3 años.
En el estudio SIOPEL-2 la adición de carboplatino para intensificar la quimioterapia de cisplatino/doxorrubicina no aumentó su eficacia.[57]
En el estudio del COG P9605, un régimen de tratamiento intensificado con derivados del platino con cisplatino y carboplatino alternados se vinculó con un resultado precario para la SSC.[98]
Para el tratamiento de la enfermedad en estadio avanzado, se ha usado una combinación de ifosfamida, cisplatino y doxorrubicina.[89]
En el estudio del COG (AHEP0731 [NCT00980460]) que incluyó a 30 niños con hepatoblastoma metastásico, se administró en un intervalo terapéutico 2 ciclos de vincristina e irinotecán (VI) antes de la terapia combinada estándar de cisplatino, 5-fluorouracilo, vincristina y doxorrubicina, para evaluar la actividad de esta combinación de dos fármacos en el hepatoblastoma.[99]
Entre los 30 pacientes, 9 cumplieron con los criterios de respuesta objetiva según los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) y 11 pacientes cumplieron con los criterios de una respuesta de AFP (definida como una disminución de 1 en la escala logarítmica de la concentración de AFP); 14 pacientes cumplieron con los criterios de uno de los criterios de respuesta.
La SSC a 3 años de niños con hepatoblastoma metastásico fue de 49 % y la SG de 62 %.
Se necesitan más ensayos clínicos para definir la función de la combinación VI en el tratamiento del hepatoblastoma.
En los pacientes con tumores primarios resecados, cualquier remanente de metástasis pulmonar se extirpa quirúrgicamente de ser posible.[95] En una revisión de los pacientes tratados en un ensayo intergrupal en los Estados Unidos, se indicó que la resección de las metástasis se puede hacer en el momento de la resección del tumor primario.[96][Grado de comprobación: 3iiA]
Si la enfermedad extrahepática está en remisión completa luego de la quimioterapia y el tumor primario permanece irresecable, es posible realizar un trasplante ortotópico.[54,61,68,89]
Los resultados en términos de desenlace, suelen discrepar en aquellos pacientes con metástasis pulmonar en el momento del diagnóstico que se someten a trasplante ortotópico del hígado luego de una resolución completa de la enfermedad pulmonar como reacción a la quimioterapia pretrasplante. En algunos estudios, se notificaron desenlaces favorables para estos grupos,[54,61,84,89] mientras que en otros se observaron tasas altas de recidiva del hepatoblastoma.[51,80,83,86] Todos estos estudios están limitados por el número bajo de pacientes; se necesitan más estudios para definir mejor los resultados en este subconjunto de pacientes. En ensayos clínicos recientes, se lograron menos recidivas pulmonares en niños sometidos a trasplantes de hígado y que presentaban al inicio enfermedad metastásica.[54,61,99]
Si la enfermedad extrahepática no es resecable después de la quimioterapia o el paciente no es apto para un trasplante, los abordajes alternativos de tratamiento son los siguientes.
Fármacos quimioterapéuticos no estandarizados. Se han utilizado fármacos quimioterapéuticos no estandarizados, como el irinotecán, dosis altas de cisplatino/etopósido o infusión continua de doxorrubicina.[100-102]; [103][Grado de comprobación: 3iiA]
Opciones de tratamiento para el hepatoblastoma recidivante o progresivo
El pronóstico de los pacientes con hepatoblastoma recidivante o progresivo depende de varios factores, como los siguientes:[106]
Sitio de la recidiva.
Tratamiento previo.
Consideraciones individuales del paciente.
Las opciones de tratamiento para el hepatoblastoma recidivante o progresivo son las siguientes:
Resección quirúrgica. En los pacientes de hepatoblastoma con resección completa en el momento del diagnóstico, es posible que el tratamiento quirúrgico radical para una metástasis pulmonar aislada que se presenta en el transcurso de la enfermedad, combinado con una estrategia general que incluya quimioterapia apropiada, permita una supervivencia prolongada sin enfermedad.[96,106,107]
De ser posible, las metástasis aisladas se deben resecar en su totalidad en aquellos pacientes cuyo tumor primario está controlado.[108] En un estudio retrospectivo de pacientes en los estudios SIOPEL 1, 2 y 3, se observó una incidencia de 12 % de recidiva luego de una remisión completa mediante imágenes y AFP. Los desenlaces después de la recidiva fueron mejores si el tumor era susceptible de cirugía. De los pacientes sometidos a quimioterapia y cirugía, la SSC a 3 años fue de 34 % y la SG fue 43 %.[106][Grado de comprobación: 3iiA]
Se debe considerar la participación en un ensayo clínico si no se puede extirpar toda la enfermedad recidivante mediante cirugía. Es posible que los ensayos clínicos de fase l y fase II sean apropiados y se deben tomar en cuenta.
Quimioterapia. En los análisis de supervivencia después de la recidiva, se demostró que algunos pacientes tratados con cisplatino/vincristina/fluorouracilo podían recuperarse con regímenes que contenían doxorrubicina, pero los pacientes tratados con doxorrubicina/cisplatino no se podían recuperar con vincristina/fluorouracilo.[109] La adición de doxorrubicina a vincristina/fluorouracilo/cisplatino está en evaluación clínica en el estudio del COG AHEP0731 [NCT00980460]. La combinación de vincristina/irinotecán y el irinotecán como fármaco único se han utilizado con cierto éxito.[103]; [102][Grado de comprobación: 3iiiA]
En una revisión de los estudios de fase I y II del COG, no se encontraron fármacos promisorios para tratar el hepatoblastoma recidivante.[110]
Trasplante de hígado. En los pacientes con recidiva no metastásica en el hígado que no es susceptible de extirpación, se debe considerar un trasplante de hígado.[51,80,83]
Ablación percutánea. Las técnicas de ablación percutánea también se deben considerar para paliación.[111]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el hepatoblastoma
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
AHEP0731 [NCT00980460](Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed Liver Cancer): se intenta lograr una resección quirúrgica completa de todos los tumores PRETEXT I y los tumores PRETEXT II con un margen radiográfico mayor de 1 cm en la vena hepática media, la vena cava inferior retrohepática y la bifurcación portal. Los tumores PRETEX l de tipo histológico bien diferenciados, con concentraciones de AFP superiores a 100 ng/ml, y los tumores no diferenciado de tipo histológico de células no pequeñas (riesgo muy bajo) se tratan con resección y observación, sin quimioterapia. Este estrato del ensayo está abierto para la inscripción de pacientes.
Todos los pacientes de hepatoblastoma metastásico y los pacientes de hepatoblastoma de cualquier estadio o grupo de PRETEXT con AFP inicial inferior a 100 ng/ml se tratan con una combinación novedosa de vincristina, irinotecán, y temsirolimus (VIT) para calcular la tasa de reacción a esta combinación nueva de fármacos. Este régimen incluye dos ciclos iniciales de VIT en las 6 primeras semanas de tratamiento. Los pacientes que respondan al VIT continuarán recibiendo esta combinación. Los pacientes que respondan se tratarán con una terapia de 6 ciclos de cisplatino, 5-fluorouracilo, doxorrubicina (C5VD) y 2 ciclos más de VIT (4 ciclos en total). Los pacientes que no respondan, recibirán solo 6 ciclos de C5VD luego del tratamiento inicial.
APEC1621 (NCT03155620)(Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
Childhood cancer by the ICCC. In: Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2009 (Vintage 2009 Populations). Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2012, Section 29. Also available online. Last accessed April 11, 2019.
Bulterys M, Goodman MT, Smith MA, et al.: Hepatic tumors. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 91-98. Also available online. Last accessed April 11, 2019.
Turcotte LM, Georgieff MK, Ross JA, et al.: Neonatal medical exposures and characteristics of low birth weight hepatoblastoma cases: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 61 (11): 2018-23, 2014. [PUBMED Abstract]
Tanimura M, Matsui I, Abe J, et al.: Increased risk of hepatoblastoma among immature children with a lower birth weight. Cancer Res 58 (14): 3032-5, 1998. [PUBMED Abstract]
McLaughlin CC, Baptiste MS, Schymura MJ, et al.: Maternal and infant birth characteristics and hepatoblastoma. Am J Epidemiol 163 (9): 818-28, 2006. [PUBMED Abstract]
Darbari A, Sabin KM, Shapiro CN, et al.: Epidemiology of primary hepatic malignancies in U.S. children. Hepatology 38 (3): 560-6, 2003. [PUBMED Abstract]
Kamien BA, Gabbett MT: Aicardi syndrome associated with hepatoblastoma and pulmonary sequestration. Am J Med Genet A 149A (8): 1850-2, 2009. [PUBMED Abstract]
DeBaun MR, Tucker MA: Risk of cancer during the first four years of life in children from The Beckwith-Wiedemann Syndrome Registry. J Pediatr 132 (3 Pt 1): 398-400, 1998. [PUBMED Abstract]
Weksberg R, Shuman C, Smith AC: Beckwith-Wiedemann syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 137C (1): 12-23, 2005. [PUBMED Abstract]
Iwama T, Mishima Y: Mortality in young first-degree relatives of patients with familial adenomatous polyposis. Cancer 73 (8): 2065-8, 1994. [PUBMED Abstract]
Garber JE, Li FP, Kingston JE, et al.: Hepatoblastoma and familial adenomatous polyposis. J Natl Cancer Inst 80 (20): 1626-8, 1988. [PUBMED Abstract]
Giardiello FM, Petersen GM, Brensinger JD, et al.: Hepatoblastoma and APC gene mutation in familial adenomatous polyposis. Gut 39 (96): 867-9, 1996. [PUBMED Abstract]
Ito E, Sato Y, Kawauchi K, et al.: Type 1a glycogen storage disease with hepatoblastoma in siblings. Cancer 59 (10): 1776-80, 1987. [PUBMED Abstract]
Ikeda H, Hachitanda Y, Tanimura M, et al.: Development of unfavorable hepatoblastoma in children of very low birth weight: results of a surgical and pathologic review. Cancer 82 (9): 1789-96, 1998. [PUBMED Abstract]
Spector LG, Birch J: The epidemiology of hepatoblastoma. Pediatr Blood Cancer 59 (5): 776-9, 2012. [PUBMED Abstract]
Buonuomo PS, Ruggiero A, Vasta I, et al.: Second case of hepatoblastoma in a young patient with Simpson-Golabi-Behmel syndrome. Pediatr Hematol Oncol 22 (7): 623-8, 2005 Oct-Nov. [PUBMED Abstract]
Tan ZH, Lai A, Chen CK, et al.: Association of trisomy 18 with hepatoblastoma and its implications. Eur J Pediatr 173 (12): 1595-8, 2014. [PUBMED Abstract]
Trobaugh-Lotrario AD, Venkatramani R, Feusner JH: Hepatoblastoma in children with Beckwith-Wiedemann syndrome: does it warrant different treatment? J Pediatr Hematol Oncol 36 (5): 369-73, 2014. [PUBMED Abstract]
Hoyme HE, Seaver LH, Jones KL, et al.: Isolated hemihyperplasia (hemihypertrophy): report of a prospective multicenter study of the incidence of neoplasia and review. Am J Med Genet 79 (4): 274-8, 1998. [PUBMED Abstract]
Clericuzio CL, Martin RA: Diagnostic criteria and tumor screening for individuals with isolated hemihyperplasia. Genet Med 11 (3): 220-2, 2009. [PUBMED Abstract]
Algar EM, St Heaps L, Darmanian A, et al.: Paternally inherited submicroscopic duplication at 11p15.5 implicates insulin-like growth factor II in overgrowth and Wilms' tumorigenesis. Cancer Res 67 (5): 2360-5, 2007. [PUBMED Abstract]
Steenman M, Westerveld A, Mannens M: Genetics of Beckwith-Wiedemann syndrome-associated tumors: common genetic pathways. Genes Chromosomes Cancer 28 (1): 1-13, 2000. [PUBMED Abstract]
Albrecht S, Hartmann W, Houshdaran F, et al.: Allelic loss but absence of mutations in the polyspecific transporter gene BWR1A on 11p15.5 in hepatoblastoma. Int J Cancer 111 (4): 627-32, 2004. [PUBMED Abstract]
Clericuzio CL, Chen E, McNeil DE, et al.: Serum alpha-fetoprotein screening for hepatoblastoma in children with Beckwith-Wiedemann syndrome or isolated hemihyperplasia. J Pediatr 143 (2): 270-2, 2003. [PUBMED Abstract]
Aretz S, Koch A, Uhlhaas S, et al.: Should children at risk for familial adenomatous polyposis be screened for hepatoblastoma and children with apparently sporadic hepatoblastoma be screened for APC germline mutations? Pediatr Blood Cancer 47 (6): 811-8, 2006. [PUBMED Abstract]
Hirschman BA, Pollock BH, Tomlinson GE: The spectrum of APC mutations in children with hepatoblastoma from familial adenomatous polyposis kindreds. J Pediatr 147 (2): 263-6, 2005. [PUBMED Abstract]
Koch A, Denkhaus D, Albrecht S, et al.: Childhood hepatoblastomas frequently carry a mutated degradation targeting box of the beta-catenin gene. Cancer Res 59 (2): 269-73, 1999. [PUBMED Abstract]
Kalish JM, Doros L, Helman LJ, et al.: Surveillance Recommendations for Children with Overgrowth Syndromes and Predisposition to Wilms Tumors and Hepatoblastoma. Clin Cancer Res 23 (13): e115-e122, 2017. [PUBMED Abstract]
Eichenmüller M, Trippel F, Kreuder M, et al.: The genomic landscape of hepatoblastoma and their progenies with HCC-like features. J Hepatol 61 (6): 1312-20, 2014. [PUBMED Abstract]
Trevino LR, Wheeler DA, Finegold MJ, et al.: Exome sequencing of hepatoblastoma reveals recurrent mutations in NFE2L2. [Abstract] Cancer Res 73 (8 Suppl): A-4592, 2013. Also available onlineNotificación de salida. Last accessed April 11, 2019.
Jia D, Dong R, Jing Y, et al.: Exome sequencing of hepatoblastoma reveals novel mutations and cancer genes in the Wnt pathway and ubiquitin ligase complex. Hepatology 60 (5): 1686-96, 2014. [PUBMED Abstract]
Hiyama E, Kurihara S, Onitake Y: Integrated exome analysis in childhood hepatoblastoma: Biological approach for next clinical trial designs. [Abstract] Cancer Res 74 (19 Suppl): A-5188, 2014.
Yoon JM, Burns RC, Malogolowkin MH, et al.: Treatment of infantile choriocarcinoma of the liver. Pediatr Blood Cancer 49 (1): 99-102, 2007. [PUBMED Abstract]
Boman F, Bossard C, Fabre M, et al.: Mesenchymal hamartomas of the liver may be associated with increased serum alpha foetoprotein concentrations and mimic hepatoblastomas. Eur J Pediatr Surg 14 (1): 63-6, 2004. [PUBMED Abstract]
Blohm ME, Vesterling-Hörner D, Calaminus G, et al.: Alpha 1-fetoprotein (AFP) reference values in infants up to 2 years of age. Pediatr Hematol Oncol 15 (2): 135-42, 1998 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
Perilongo G, Malogolowkin M, Feusner J: Hepatoblastoma clinical research: lessons learned and future challenges. Pediatr Blood Cancer 59 (5): 818-21, 2012. [PUBMED Abstract]
Trobaugh-Lotrario AD, Katzenstein HM: Chemotherapeutic approaches for newly diagnosed hepatoblastoma: past, present, and future strategies. Pediatr Blood Cancer 59 (5): 809-12, 2012. [PUBMED Abstract]
Trobaugh-Lotrario AD, Chaiyachati BH, Meyers RL, et al.: Outcomes for patients with congenital hepatoblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (11): 1817-25, 2013. [PUBMED Abstract]
Fuchs J, Rydzynski J, Von Schweinitz D, et al.: Pretreatment prognostic factors and treatment results in children with hepatoblastoma: a report from the German Cooperative Pediatric Liver Tumor Study HB 94. Cancer 95 (1): 172-82, 2002. [PUBMED Abstract]
Aronson DC, Schnater JM, Staalman CR, et al.: Predictive value of the pretreatment extent of disease system in hepatoblastoma: results from the International Society of Pediatric Oncology Liver Tumor Study Group SIOPEL-1 study. J Clin Oncol 23 (6): 1245-52, 2005. [PUBMED Abstract]
Czauderna P, Haeberle B, Hiyama E, et al.: The Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC): Novel global rare tumor database yields new prognostic factors in hepatoblastoma and becomes a research model. Eur J Cancer 52: 92-101, 2016. [PUBMED Abstract]
Meyers RL, Maibach R, Hiyama E, et al.: Risk-stratified staging in paediatric hepatoblastoma: a unified analysis from the Children's Hepatic tumors International Collaboration. Lancet Oncol 18 (1): 122-131, 2017. [PUBMED Abstract]
Dall'Igna P, Brugieres L, Christin AS, et al.: Hepatoblastoma in children aged less than six months at diagnosis: A report from the SIOPEL group. Pediatr Blood Cancer 65 (1): , 2018. [PUBMED Abstract]
Ortega JA, Krailo MD, Haas JE, et al.: Effective treatment of unresectable or metastatic hepatoblastoma with cisplatin and continuous infusion doxorubicin chemotherapy: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 9 (12): 2167-76, 1991. [PUBMED Abstract]
Douglass EC, Reynolds M, Finegold M, et al.: Cisplatin, vincristine, and fluorouracil therapy for hepatoblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 11 (1): 96-9, 1993. [PUBMED Abstract]
Ortega JA, Douglass EC, Feusner JH, et al.: Randomized comparison of cisplatin/vincristine/fluorouracil and cisplatin/continuous infusion doxorubicin for treatment of pediatric hepatoblastoma: A report from the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group. J Clin Oncol 18 (14): 2665-75, 2000. [PUBMED Abstract]
Pritchard J, Brown J, Shafford E, et al.: Cisplatin, doxorubicin, and delayed surgery for childhood hepatoblastoma: a successful approach--results of the first prospective study of the International Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 18 (22): 3819-28, 2000. [PUBMED Abstract]
Meyers RL, Czauderna P, Otte JB: Surgical treatment of hepatoblastoma. Pediatr Blood Cancer 59 (5): 800-8, 2012. [PUBMED Abstract]
Hiyama E, Hishiki T, Watanabe K, et al.: Resectability and tumor response after preoperative chemotherapy in hepatoblastoma treated by the Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor (JPLT)-2 protocol. J Pediatr Surg 51 (12): 2053-2057, 2016. [PUBMED Abstract]
Becker K, Furch C, Schmid I, et al.: Impact of postoperative complications on overall survival of patients with hepatoblastoma. Pediatr Blood Cancer 62 (1): 24-8, 2015. [PUBMED Abstract]
Otte JB, Pritchard J, Aronson DC, et al.: Liver transplantation for hepatoblastoma: results from the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL-1 and review of the world experience. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 74-83, 2004. [PUBMED Abstract]
McAteer JP, Goldin AB, Healey PJ, et al.: Surgical treatment of primary liver tumors in children: outcomes analysis of resection and transplantation in the SEER database. Pediatr Transplant 17 (8): 744-50, 2013. [PUBMED Abstract]
Schnater JM, Aronson DC, Plaschkes J, et al.: Surgical view of the treatment of patients with hepatoblastoma: results from the first prospective trial of the International Society of Pediatric Oncology Liver Tumor Study Group. Cancer 94 (4): 1111-20, 2002. [PUBMED Abstract]
Zsiros J, Brugieres L, Brock P, et al.: Dose-dense cisplatin-based chemotherapy and surgery for children with high-risk hepatoblastoma (SIOPEL-4): a prospective, single-arm, feasibility study. Lancet Oncol 14 (9): 834-42, 2013. [PUBMED Abstract]
Van Tornout JM, Buckley JD, Quinn JJ, et al.: Timing and magnitude of decline in alpha-fetoprotein levels in treated children with unresectable or metastatic hepatoblastoma are predictors of outcome: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 15 (3): 1190-7, 1997. [PUBMED Abstract]
Brown J, Perilongo G, Shafford E, et al.: Pretreatment prognostic factors for children with hepatoblastoma-- results from the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL 1. Eur J Cancer 36 (11): 1418-25, 2000. [PUBMED Abstract]
Perilongo G, Shafford E, Maibach R, et al.: Risk-adapted treatment for childhood hepatoblastoma. final report of the second study of the International Society of Paediatric Oncology--SIOPEL 2. Eur J Cancer 40 (3): 411-21, 2004. [PUBMED Abstract]
D'Antiga L, Vallortigara F, Cillo U, et al.: Features predicting unresectability in hepatoblastoma. Cancer 110 (5): 1050-8, 2007. [PUBMED Abstract]
De Ioris M, Brugieres L, Zimmermann A, et al.: Hepatoblastoma with a low serum alpha-fetoprotein level at diagnosis: the SIOPEL group experience. Eur J Cancer 44 (4): 545-50, 2008. [PUBMED Abstract]
Meyers RL, Rowland JR, Krailo M, et al.: Predictive power of pretreatment prognostic factors in children with hepatoblastoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 53 (6): 1016-22, 2009. [PUBMED Abstract]
Zsíros J, Maibach R, Shafford E, et al.: Successful treatment of childhood high-risk hepatoblastoma with dose-intensive multiagent chemotherapy and surgery: final results of the SIOPEL-3HR study. J Clin Oncol 28 (15): 2584-90, 2010. [PUBMED Abstract]
Schneider DT, Calaminus G, Göbel U: Diagnostic value of alpha 1-fetoprotein and beta-human chorionic gonadotropin in infancy and childhood. Pediatr Hematol Oncol 18 (1): 11-26, 2001 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
Nakagawara A, Ikeda K, Tsuneyoshi M, et al.: Hepatoblastoma producing both alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotropin. Clinicopathologic analysis of four cases and a review of the literature. Cancer 56 (7): 1636-42, 1985. [PUBMED Abstract]
Czauderna P, Lopez-Terrada D, Hiyama E, et al.: Hepatoblastoma state of the art: pathology, genetics, risk stratification, and chemotherapy. Curr Opin Pediatr 26 (1): 19-28, 2014. [PUBMED Abstract]
López-Terrada D, Alaggio R, de Dávila MT, et al.: Towards an international pediatric liver tumor consensus classification: proceedings of the Los Angeles COG liver tumors symposium. Mod Pathol 27 (3): 472-91, 2014. [PUBMED Abstract]
Haas JE, Muczynski KA, Krailo M, et al.: Histopathology and prognosis in childhood hepatoblastoma and hepatocarcinoma. Cancer 64 (5): 1082-95, 1989. [PUBMED Abstract]
Malogolowkin MH, Katzenstein HM, Meyers RL, et al.: Complete surgical resection is curative for children with hepatoblastoma with pure fetal histology: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 29 (24): 3301-6, 2011. [PUBMED Abstract]
Trobaugh-Lotrario AD, Tomlinson GE, Finegold MJ, et al.: Small cell undifferentiated variant of hepatoblastoma: adverse clinical and molecular features similar to rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 52 (3): 328-34, 2009. [PUBMED Abstract]
Rowland JM: Hepatoblastoma: assessment of criteria for histologic classification. Med Pediatr Oncol 39 (5): 478-83, 2002. [PUBMED Abstract]
Gunawan B, Schäfer KL, Sattler B, et al.: Undifferentiated small cell hepatoblastoma with a chromosomal translocation t(22;22)(q11;q13). Histopathology 40 (5): 485-7, 2002. [PUBMED Abstract]
Conran RM, Hitchcock CL, Waclawiw MA, et al.: Hepatoblastoma: the prognostic significance of histologic type. Pediatr Pathol 12 (2): 167-83, 1992 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
Zhou S, Gomulia E, Mascarenhas L, et al.: Is INI1-retained small cell undifferentiated histology in hepatoblastoma unfavorable? Hum Pathol 46 (4): 620-4, 2015. [PUBMED Abstract]
Vokuhl C, Oyen F, Häberle B, et al.: Small cell undifferentiated (SCUD) hepatoblastomas: All malignant rhabdoid tumors? Genes Chromosomes Cancer 55 (12): 925-931, 2016. [PUBMED Abstract]
Cornet M, De Lambert G, Pariente D, et al.: Rhabdoid tumor of the liver: Report of 6 pediatric cases treated at a single institute. J Pediatr Surg 53 (3): 567-571, 2018. [PUBMED Abstract]
Haas JE, Feusner JH, Finegold MJ: Small cell undifferentiated histology in hepatoblastoma may be unfavorable. Cancer 92 (12): 3130-4, 2001. [PUBMED Abstract]
Meyers RL, Tiao G, de Ville de Goyet J, et al.: Hepatoblastoma state of the art: pre-treatment extent of disease, surgical resection guidelines and the role of liver transplantation. Curr Opin Pediatr 26 (1): 29-36, 2014. [PUBMED Abstract]
Perilongo G, Maibach R, Shafford E, et al.: Cisplatin versus cisplatin plus doxorubicin for standard-risk hepatoblastoma. N Engl J Med 361 (17): 1662-70, 2009. [PUBMED Abstract]
Madanur MA, Battula N, Davenport M, et al.: Staged resection for a ruptured hepatoblastoma: a 6-year follow-up. Pediatr Surg Int 23 (6): 609-11, 2007. [PUBMED Abstract]
Reyes JD, Carr B, Dvorchik I, et al.: Liver transplantation and chemotherapy for hepatoblastoma and hepatocellular cancer in childhood and adolescence. J Pediatr 136 (6): 795-804, 2000. [PUBMED Abstract]
Molmenti EP, Wilkinson K, Molmenti H, et al.: Treatment of unresectable hepatoblastoma with liver transplantation in the pediatric population. Am J Transplant 2 (6): 535-8, 2002. [PUBMED Abstract]
Czauderna P, Otte JB, Aronson DC, et al.: Guidelines for surgical treatment of hepatoblastoma in the modern era--recommendations from the Childhood Liver Tumour Strategy Group of the International Society of Paediatric Oncology (SIOPEL). Eur J Cancer 41 (7): 1031-6, 2005. [PUBMED Abstract]
Austin MT, Leys CM, Feurer ID, et al.: Liver transplantation for childhood hepatic malignancy: a review of the United Network for Organ Sharing (UNOS) database. J Pediatr Surg 41 (1): 182-6, 2006. [PUBMED Abstract]
Pham TA, Gallo AM, Concepcion W, et al.: Effect of Liver Transplant on Long-term Disease-Free Survival in Children With Hepatoblastoma and Hepatocellular Cancer. JAMA Surg 150 (12): 1150-8, 2015. [PUBMED Abstract]
Khan AS, Brecklin B, Vachharajani N, et al.: Liver Transplantation for Malignant Primary Pediatric Hepatic Tumors. J Am Coll Surg 225 (1): 103-113, 2017. [PUBMED Abstract]
Xianliang H, Jianhong L, Xuewu J, et al.: Cure of hepatoblastoma with transcatheter arterial chemoembolization. J Pediatr Hematol Oncol 26 (1): 60-3, 2004. [PUBMED Abstract]
Malogolowkin MH, Stanley P, Steele DA, et al.: Feasibility and toxicity of chemoembolization for children with liver tumors. J Clin Oncol 18 (6): 1279-84, 2000. [PUBMED Abstract]
Aronson DC, Meyers RL: Malignant tumors of the liver in children. Semin Pediatr Surg 25 (5): 265-275, 2016. [PUBMED Abstract]
von Schweinitz D, Hecker H, Harms D, et al.: Complete resection before development of drug resistance is essential for survival from advanced hepatoblastoma--a report from the German Cooperative Pediatric Liver Tumor Study HB-89. J Pediatr Surg 30 (6): 845-52, 1995. [PUBMED Abstract]
Venkatramani R, Stein JE, Sapra A, et al.: Effect of neoadjuvant chemotherapy on resectability of stage III and IV hepatoblastoma. Br J Surg 102 (1): 108-13, 2015. [PUBMED Abstract]
Fuchs J, Cavdar S, Blumenstock G, et al.: POST-TEXT III and IV Hepatoblastoma: Extended Hepatic Resection Avoids Liver Transplantation in Selected Cases. Ann Surg 266 (2): 318-323, 2017. [PUBMED Abstract]
Hemming AW, Reed AI, Fujita S, et al.: Role for extending hepatic resection using an aggressive approach to liver surgery. J Am Coll Surg 206 (5): 870-5; discussion 875-8, 2008. [PUBMED Abstract]
Fonseca A, Gupta A, Shaikh F, et al.: Extreme hepatic resections for the treatment of advanced hepatoblastoma: Are planned close margins an acceptable approach? Pediatr Blood Cancer 65 (2): , 2018. [PUBMED Abstract]
Wang S, Yang C, Zhang J, et al.: First experience of high-intensity focused ultrasound combined with transcatheter arterial embolization as local control for hepatoblastoma. Hepatology 59 (1): 170-7, 2014. [PUBMED Abstract]
Perilongo G, Brown J, Shafford E, et al.: Hepatoblastoma presenting with lung metastases: treatment results of the first cooperative, prospective study of the International Society of Paediatric Oncology on childhood liver tumors. Cancer 89 (8): 1845-53, 2000. [PUBMED Abstract]
Meyers RL, Katzenstein HM, Krailo M, et al.: Surgical resection of pulmonary metastatic lesions in children with hepatoblastoma. J Pediatr Surg 42 (12): 2050-6, 2007. [PUBMED Abstract]
Karski EE, Dvorak CC, Leung W, et al.: Treatment of hepatoblastoma with high-dose chemotherapy and stem cell rescue: the pediatric blood and marrow transplant consortium experience and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 36 (5): 362-8, 2014. [PUBMED Abstract]
Malogolowkin MH, Katzenstein H, Krailo MD, et al.: Intensified platinum therapy is an ineffective strategy for improving outcome in pediatric patients with advanced hepatoblastoma. J Clin Oncol 24 (18): 2879-84, 2006. [PUBMED Abstract]
Katzenstein HM, Furman WL, Malogolowkin MH, et al.: Upfront window vincristine/irinotecan treatment of high-risk hepatoblastoma: A report from the Children's Oncology Group AHEP0731 study committee. Cancer 123 (12): 2360-2367, 2017. [PUBMED Abstract]
Katzenstein HM, Rigsby C, Shaw PH, et al.: Novel therapeutic approaches in the treatment of children with hepatoblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 24 (9): 751-5, 2002. [PUBMED Abstract]
Palmer RD, Williams DM: Dramatic response of multiply relapsed hepatoblastoma to irinotecan (CPT-11). Med Pediatr Oncol 41 (1): 78-80, 2003. [PUBMED Abstract]
Qayed M, Powell C, Morgan ER, et al.: Irinotecan as maintenance therapy in high-risk hepatoblastoma. Pediatr Blood Cancer 54 (5): 761-3, 2010. [PUBMED Abstract]
Zsíros J, Brugières L, Brock P, et al.: Efficacy of irinotecan single drug treatment in children with refractory or recurrent hepatoblastoma--a phase II trial of the childhood liver tumour strategy group (SIOPEL). Eur J Cancer 48 (18): 3456-64, 2012. [PUBMED Abstract]
Sue K, Ikeda K, Nakagawara A, et al.: Intrahepatic arterial injections of cisplatin-phosphatidylcholine-Lipiodol suspension in two unresectable hepatoblastoma cases. Med Pediatr Oncol 17 (6): 496-500, 1989. [PUBMED Abstract]
Habrand JL, Nehme D, Kalifa C, et al.: Is there a place for radiation therapy in the management of hepatoblastomas and hepatocellular carcinomas in children? Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (3): 525-31, 1992. [PUBMED Abstract]
Semeraro M, Branchereau S, Maibach R, et al.: Relapses in hepatoblastoma patients: clinical characteristics and outcome--experience of the International Childhood Liver Tumour Strategy Group (SIOPEL). Eur J Cancer 49 (4): 915-22, 2013. [PUBMED Abstract]
Shi Y, Geller JI, Ma IT, et al.: Relapsed hepatoblastoma confined to the lung is effectively treated with pulmonary metastasectomy. J Pediatr Surg 51 (4): 525-9, 2016. [PUBMED Abstract]
Matsunaga T, Sasaki F, Ohira M, et al.: Analysis of treatment outcome for children with recurrent or metastatic hepatoblastoma. Pediatr Surg Int 19 (3): 142-6, 2003. [PUBMED Abstract]
Malogolowkin MH, Katzenstein HM, Krailo M, et al.: Redefining the role of doxorubicin for the treatment of children with hepatoblastoma. J Clin Oncol 26 (14): 2379-83, 2008. [PUBMED Abstract]
Trobaugh-Lotrario AD, Meyers RL, Feusner JH: Outcomes of Patients With Relapsed Hepatoblastoma Enrolled on Children's Oncology Group (COG) Phase I and II Studies. J Pediatr Hematol Oncol 38 (3): 187-90, 2016. [PUBMED Abstract]
Liu B, Zhou L, Huang G, et al.: First Experience of Ultrasound-guided Percutaneous Ablation for Recurrent Hepatoblastoma after Liver Resection in Children. Sci Rep 5: 16805, 2015. [PUBMED Abstract]
ver historia personal en: www.cerasale.com.ar [dado de baja por la Cancillería Argentina por temas políticos, propio de la censura que rige en nuestro medio]//
www.revistamedicos.com.ar //
www.quorumtuc.com.ar //
www.sectorsalud.com.ar //
www.maimonides.edu //
weblog.maimonides.edu/farmacia/archives/UM_Informe_Autoevaluacion_FyB.pdf - //
weblog.maimonides.edu/farmacia/archives/0216_Admin_FarmEcon.pdf - //
www.documentalistas.org.ar //
www.cpcesfe2.org.ar //
www.nogracias.eu //
www.estenssorome.com.ar //
www.cuautitlan.unam.mx/descargas/licenciaturas/bqd/plandestudio_bqd_ //
www.latamjpharm.org/trabajos/25/2/LAJOP_25_2_6_1_M4M6Z9746D.pdf //
www.nogracias.eu/v_juventud/informacion/informacionver.asp?cod= //
www.colfarse.com.ar //
www.proz.com/kudoz/english_to_spanish/art_literary/523942-key_factors.html - 65k - // www.llave.connmed.com.ar/portalnoticias_vernoticia.php?codigonoticia=17715 // www.frusculleda.com.ar/homepage/espanol/activities_teaching.htm // http://www.on24.com.ar/nota.aspx?idNot=36331 ||
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