lunes, 1 de julio de 2019

Tratamiento del retinoblastoma (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del retinoblastoma (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento del retinoblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el retinoblastoma

El retinoblastoma es un cáncer infantil que exige una cuidadosa integración de la atención multidisciplinaria. El tratamiento del retinoblastoma tiene como objetivo salvar la vida del paciente y preservar la visión útil; por lo tanto, se debe personalizar. El tratamiento del retinoblastoma intraocular ha evolucionado hacia un enfoque más adaptado al riesgo para reducir al mínimo la exposición sistémica a fármacos, optimizar la administración de fármacos oculares y preservar la visión útil. Los pacientes que presentan retinoblastoma extraocular necesitan un tratamiento con quimioterapia intensiva, que incluya consolidación con quimioterapia de dosis alta y rescate autógeno de células madre hematopoyéticas. Aunque la mayoría de los pacientes con enfermedad orbitaria y una gran proporción de pacientes con metástasis sistémicas fuera del sistema nervioso central (SNC) se pueden curar, el pronóstico para los pacientes con enfermedad intracraneal es muy desalentador.

Incidencia

El retinoblastoma es un tumor de la niñez relativamente poco frecuente que se origina en la retina y representa alrededor de 3 % de los cánceres en los niños menores de 15 años.
El retinoblastoma es un cáncer que afecta a niños muy pequeños; dos tercios de todos los casos de retinoblastoma se diagnostican antes de los 2 años.[1] En consecuencia, si bien el cálculo de la incidencia anual en los Estados Unidos es de aproximadamente 4 casos por millón de niños menores de 15 años, la incidencia anual ajustada por edad en niños de 0 a 4 años es de 10 a 14 casos por millón (alrededor de 1 en 14 000–18 000 nacidos vivos).

Características anatómicas

El retinoblastoma surge de la retina y suele crecer debajo de esta y hacia el cuerpo vítreo. El compromiso de las membranas oculares y el nervio óptico se produce en una secuencia de complicaciones a medida que el tumor progresa. La invasión de la membrana coroides es frecuente, aunque la aparición de invasión masiva habitualmente se limita a la enfermedad avanzada. Después de la invasión de la coroides, el tumor llega a la circulación sistémica y crea la posibilidad de metástasis. La progresión adicional a través de las membranas oculares conduce a la invasión de la esclerótica y la órbita. En la porción delantera, el tumor que invade la cámara anterior puede acceder a la circulación sistémica a través del canal de Schlemm. La progresión a través del nervio óptico y más allá de la lámina cribosa aumenta el riesgo de diseminación sistémica y por el SNC (consultar la Figura 1).
AMPLIARAnatomía del ojo; en la ilustración de dos paneles, se muestra el exterior y el interior del ojo. En el panel superior, se muestra el exterior del ojo, incluso el párpado, la pupila, la esclerótica y el iris. En el panel inferior, se muestra el interior del ojo, incluso el cuerpo ciliar, el canal de Schlemm, la córnea, el cristalino, el humor vítreo, la retina, la coroides, el nervio óptico y la lámina cribosa.
Figura 1. Anatomía del ojo en la que se observa la parte exterior e interior, incluso el párpado, la pupila, la esclerótica, el iris, el cuerpo ciliar, el canal de Schlemm, la córnea, el cristalino, el humor vítreo, la retina, la coroides, el nervio óptico y la lámina cribosa. El humor vítreo es un gel que llena el centro del ojo.

Exámenes de detección

Las siguientes estrategias de detección y vigilancia reflejan las prácticas habituales en el abordaje del retinoblastoma.
En los niños con antecedentes familiares de retinoblastoma se llevan a cabo exámenes de detección al comienzo de la vida mediante oftalmoscopia con anestesia general, que se hace a intervalos regulares de acuerdo con el cálculo del riesgo absoluto a partir de la identificación de la mutación de RB1 en el niño y en su familia. Si alguno de los padres tiene esta mutación, el recién nacido se somete a una exploración ocular con dilatación pupilar y anestesia general tan pronto como sea posible durante el primer mes de vida, y también se efectúa una evaluación genética. Los lactantes cuya prueba genética da un resultado positivo se someten a exámenes mensuales con anestesia. Los lactantes que no contraen la enfermedad continúan con exámenes mensuales durante el primer año de vida y luego se reduce progresivamente la frecuencia de estos exámenes durante el segundo año y los siguientes años. Los exámenes de detección pueden mejorar el pronóstico en términos de preservación del globo ocular gracias al empleo de tratamientos menos radicales que preservan el globo ocular en los niños con antecedentes familiares de retinoblastoma.[2]
Es una práctica habitual que los padres y hermanos de pacientes con retinoblastoma se sometan a exámenes oftalmológicos de detección con el fin de excluir una enfermedad familiar inadvertida. Los hermanos continúan con la detección hasta los 3 a 5 años de edad, o hasta que se corrobore que no tienen una mutación del gen RB1.

Cuadro clínico inicial

La edad en el momento de las manifestaciones iniciales se correlaciona con lateralidad; los pacientes que tienen enfermedad bilateral exhiben manifestaciones a una edad más temprana, por lo general, en los primeros 12 meses de vida.
La mayoría de los casos presenta leucocoria, que en ocasiones se observa por primera vez después de tomar una fotografía con flash. El estrabismo es el segundo signo de presentación más frecuente y, por lo habitual, se correlaciona con compromiso macular. Los tumores intraoculares muy avanzados producen dolor, celulitis orbitaria, glaucoma o buftalmia. A medida que el tumor progresa, los pacientes pueden presentar enfermedad orbitaria o metastásica. Las metástasis se encuentran en los ganglios linfáticos preauriculares y laterocervicales, en el SNC o en forma sistémica (con frecuencia, en los huesos, la médula ósea y el hígado).
En los Estados Unidos, se ha observado que los niños de ascendencia hispana y aquellos que viven en condiciones socioeconómicas precarias presentan una enfermedad más avanzada.[3]

Evaluación diagnóstica

El diagnóstico de retinoblastoma intraocular habitualmente se realiza sin confirmación patológica. Para examinar la retina completa, es necesario un examen con anestesia, una pupila dilatada al máximo e indentación escleral. Se debe documentar en gran detalle el número, la ubicación y el tamaño de los tumores; la presencia de desprendimiento de retina y de líquido subretiniano; y la presencia de diseminación subretiniana y vítrea.
La ecografía ocular bidimensional y las imágenes por resonancia magnética (IRM) son útiles para diferenciar el retinoblastoma de otras causas de leucocoria y para evaluar la diseminación fuera de la esclerótica y del ojo en niños con retinoblastoma intraocular avanzado. El realce del nervio óptico en la IRM no indica necesariamente que hay compromiso por lo que estos hallazgos se deben interpretar con cautela.[4] La detección de ARNm de la sintasa de gangliósido GD2 mediante reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción en el líquido cefalorraquídeo en el momento del diagnóstico podría servir de marcador de enfermedad en el SNC.[5]
En caso de sospechar extensión extraocular, también es necesario sopesar si se evalúa la presencia de enfermedad metastásica mediante imágenes o evaluación de características patológicas de riesgo alto en el ojo enucleado (es decir, invasión masiva de la coroides o compromiso de la esclerótica o el nervio óptico más allá de la lámina cribrosa). Los pacientes que presentan estas características patológicas en el ojo enucleado tienen un riesgo alto de metástasis. En estos casos, se puede realizar una centellografía ósea, aspiración de la médula ósea y biopsias, así como una punción lumbar.[6]
Se recomienda la orientación genética para todos los pacientes de retinoblastoma. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario Orientación genética).

Formas hereditarias y no hereditarias de retinoblastoma

El retinoblastoma es un tumor que se presenta en formas hereditarias (25–30 %) y no hereditarias (70–75 %). La enfermedad hereditaria se define por la presencia de una mutación de línea germinal en el gen RB1. Esta mutación en la línea germinal se hereda de un progenitor afectado (25 % de los casos) o sucede en una célula germinal antes de la concepción o en el útero durante la embriogénesis temprana en pacientes con enfermedad esporádica (75 % de los casos). La presencia de antecedentes familiares de retinoblastoma, o enfermedad bilateral o multifocal puede indicar enfermedad hereditaria.
El retinoblastoma hereditario se manifiesta como enfermedad unilateral o bilateral. Es probable que la penetrancia de la mutación en RB1 (lateralidad, edad en el momento del diagnóstico y número de tumores) dependa de modificadores genéticos simultáneos, como los polimorfismos de MDM2 y MDM4.[7,8] Se presume que todos los niños con enfermedad bilateral y cerca de 15 % de los pacientes con enfermedad unilateral tienen la forma hereditaria, a pesar de que solo 25 % tienen un padre afectado.
En el caso del retinoblastoma hereditario, los tumores tienden a diagnosticarse a una edad más temprana que en la forma no hereditaria de la enfermedad. El retinoblastoma unilateral en niños menores de 1 año plantea la sospecha de una enfermedad hereditaria, mientras que es más probable que los niños mayores con un tumor unilateral presenten la forma no hereditaria de la enfermedad.[9]
El panorama actual de las características genómicas del retinoblastoma se orienta por las alteraciones en RB1 que producen inactivación bialélica.[10,11] Una causa poco frecuente de inactivación de RB1 es la cromotripsis, que puede ser difícil de detectar con los métodos convencionales.[12] Otros cambios genómicos recurrentes que se presentan en una pequeña minoría de los tumores son la mutación o deleción en BCOR, la amplificación de MYCN y la amplificación de OTX2.[10-12] En un estudio de 1068 casos de tumores unilaterales de retinoblastoma no familiar, se notificó que un porcentaje pequeño de casos (casi 3 %) carecían de pruebas de pérdida de RB1. En alrededor de la mitad de estos casos sin pérdida de RB1 (casi 1,5 % de todos los casos de retinoblastoma no familiar de tipo unilateral) se exhibió amplificación de MYCN.[11] Se infiere que el estado funcional de la proteína del retinoblastoma (pRb) es inactivo en el retinoblastoma con amplificación de MYCN. Esto indica que la inactivación de RB1 por mutación o la proteína pRb inactiva es un requisito para la presentación de un retinoblastoma, de manera independiente a la amplificación de MYCN.[13]

Vigilancia posterior al diagnóstico

Los niños con una mutación de la línea germinal en RB1 pueden continuar presentando tumores nuevos durante unos pocos años después del diagnóstico y tratamiento; por esta razón, es necesario examinarlos con frecuencia. Es una práctica habitual que se hagan exámenes cada 2 a 4 meses durante por lo menos 28 meses.[14] El intervalo entre exámenes se basa en la estabilidad de la enfermedad y la edad del niño (es decir, visitas menos frecuentes a medida que el niño crece).
Una proporción de los niños que presentan retinoblastoma unilateral, con el tiempo, presentarán la enfermedad en el ojo opuesto. Por este motivo, se realizan exámenes periódicos del ojo no afectado hasta que se determine el estado de la línea germinal del gen RB1.
Debido al pronóstico precario de los pacientes con retinoblastoma trilateral, es una práctica habitual realizar exámenes de detección con neuroimaginología hasta los 5 años de edad durante la vigilancia de los niños con formas hereditarias de la enfermedad. (Para obtener más información, consultar la sección Retinoblastoma trilateral en la sección de este sumario Causas de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma).

Pruebas genéticas

Para determinar si un paciente de retinoblastoma tiene una mutación en el gen RB1, se examinan muestras de sangre o del tumor. Una vez que se identifique la mutación genética del paciente, se procede a examinar a otros miembros de la familia para detectar directamente la mutación mediante secuenciación dirigida.
Es posible realizar una evaluación genética completa del gen RB1 mediante un análisis que incluye los siguientes pasos múltiples:[15]
  • Secuenciación del ADN para identificar mutaciones dentro de los exones codificadores y las regiones intrónicas complementarias circundantes.
  • Análisis con la técnica de Southern para describir reordenamientos genómicos.
  • Análisis de trascripción para describir posibles mutaciones de empalme ocultas dentro de los intrones.
En casos de mosaicismo somático o anomalías citogenéticas, es posible que las mutaciones no se detecten con facilidad y que se deban utilizar técnicas más minuciosas, como el cariotipado, la amplificación múltiple de sondas dependiente de ligadura, la hibridación fluorescente in situ y el análisis de metilación del promotor de RB1. Es posible que se descubra un mosaicismo de grado bajo en la secuenciación masiva (2500 veces) de alelos específicos en un amplicón genómico de RB1 obtenido del ADN de un linfocito.[16] Debido a que la causa del mosaicismo es una mutación poscigótica, dicho resultado hace innecesaria la evaluación de los hermanos con anestesia general. También se encontró que algunas mutaciones de RB1 que se creían heterocigóticas según la secuenciación de Sanger, eran de tipo mosaico. La secuenciación masiva no detectará algunas mutaciones mosaicas que tienen grados bajos de amplificación, las mutaciones ubicadas fuera del amplicón de RB1, las mutaciones en otros tejidos no linfocitarios ni los reordenamientos masivos de RB1 tipo mosaico.[16] Al combinar las técnicas antes descritas es posible detectar mutaciones de línea germinal en más de 90 % de los pacientes con retinoblastoma hereditario.[17,18]
La ausencia de mutaciones somáticas detectables en RB1 en cerca de 3 % de los casos de retinoblastoma unilateral no hereditario, indica que puede haber mecanismos subyacentes alternos que explican la formación de un retinoblastoma.[19] En la mitad de estos casos, se notificaron grados altos de amplificación de MYCN, características histológicas distintivas y de gran malignidad, y una mediana de edad de 4 meses en el momento del diagnóstico.[11] En otro pequeño subconjunto de tumores en los que no se logran detectar mutaciones somáticas en RB1, la cromotripsis es la causa de la inactivación del gen RB1.[12]

Orientación genética

La orientación genética es una parte integral del abordaje de los pacientes con retinoblastoma y sus familias, independientemente de la presentación clínica. La orientación ayuda a que los padres comprendan las consecuencias genéticas de cada forma de retinoblastoma y permite calcular el riesgo de la enfermedad en los miembros de la familia.[17] Sin embargo, la orientación genética no siempre es simple. Aproximadamente 10 % de los niños con retinoblastoma presentan mosaicismo genético somático, que dificulta la orientación genética.[20] Además, para una mutación específica, el riesgo de retinoblastoma en los hermanos varía, en parte, según la hereden de la madre o del padre.[21] (Para obtener más información en inglés, consultar el sumario del PDQ sobre Evaluación y orientación genética del riesgo de cáncer).

Causas de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma

Si bien el retinoblastoma es una enfermedad muy curable, el reto para aquellos que tratan el retinoblastoma es preservar la vida y prevenir la pérdida de un ojo, la ceguera y otros efectos graves del tratamiento que reducen la longevidad o la calidad de vida del paciente. En los Estados Unidos y en otros países desarrollados, el retinoblastoma metastásico es menos frecuente gracias a las mejoras en el diagnóstico y tratamiento del retinoblastoma de las últimas décadas. Por este motivo, otras causas de mortalidad por retinoblastoma, como el retinoblastoma trilateral y las neoplasias subsiguientes (NS), cobran mayor importancia durante los primeros 10 años de vida y los años posteriores.
La muerte por una segunda neoplasia maligna es la causa de defunción más común y representa cerca de 50 % de las defunciones de pacientes con enfermedad bilateral y retinoblastoma definido como hereditario desde el punto de vista genético.[22,23] En los Estados Unidos, antes del advenimiento de la quimiorreducción para tratar la enfermedad hereditaria o bilateral, y antes de la implementación de los exámenes de detección con neuroimaginología, el retinoblastoma trilateral era el factor responsable de más de 50 % de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma en los primeros 10 años posteriores al diagnóstico.[24]

Retinoblastoma trilateral

El retinoblastoma trilateral es un síndrome bien reconocido que se presenta en 5 a 15 % de los pacientes con la forma hereditaria del retinoblastoma. Se define por la formación de un tumor neuroblástico en la línea media intracraneal que, por lo general, se presenta entre los 20 y 36 meses de vida.[25]
En los Estados Unidos, el retinoblastoma trilateral ha sido la principal causa de muerte por retinoblastoma en los primeros 10 años de vida.[26] Puesto que los pacientes con retinoblastoma trilateral tienen un pronóstico adverso, y ya que la detección temprana y el tratamiento radical aparentemente mejoran la supervivencia, parece que los exámenes de detección periódicos con neuroimágenes permiten la detección de la mayoría de casos dentro de los 2 años del diagnóstico inicial.[25] Se recomienda que se lleve a cabo de manera rutinaria una IRM encefálica inicial en el momento del diagnóstico porque esta puede detectar el retinoblastoma trilateral en un estadio subclínico. En una serie de pacientes poco numerosa, la tasa de supervivencia general a 5 años fue de 67 % en los pacientes con detección inicial de la enfermedad, en comparación con 11 % en el grupo de diagnóstico tardío.[27] Aunque no está claro si el diagnóstico temprano logra mejorar la supervivencia, se ha recomendado la IRM a intervalos de hasta 6 meses durante 5 años en los pacientes en quienes se sospecha una enfermedad hereditaria o que tienen enfermedad unilateral con antecedentes familiares confirmados.[28] Por lo general, se evitan las exploraciones con tomografía computarizada para la detección de rutina en estos niños dado el riesgo de la exposición a la radiación ionizante.
Una glándula pineal quística, que por lo común se detecta con la IRM de vigilancia, debe diferenciarse de una variante quística de pineoblastoma. Se notificó que la incidencia de quistes pineales es de 55,8 % en niños que no tienen retinoblastoma.[29] En un estudio de casos y controles que incluyó a 77 niños con retinoblastoma y 77 controles, se encontró que la incidencia de quistes pineales fue semejante (61 y 69 %, respectivamente), y el tamaño y volumen de la glándula pineal no varió de manera significativa entre los grupos.[30] Sin embargo, se describió un componente quístico en casi el 57 % de los pacientes con retinoblastoma trilateral confirmado por estudios histológicos.[27] Un aumento excesivo en el tamaño de la glándula pineal debe considerarse como un parámetro sólido que indica un proceso neoplásico.[30]

Neoplasias subsiguientes

Los sobrevivientes de retinoblastoma tienen un riesgo alto de presentar una neoplasia subsiguiente (NS). A continuación se incluyen algunos de los factores que influyen en este riesgo:
  • Retinoblastoma hereditario. Los pacientes de retinoblastoma hereditario tienen un aumento marcado de la incidencia de NS, que es independiente del tratamiento con radioterapia.[22,23,31] En una serie alemana de 643 pacientes con retinoblastoma hereditario, la quimioterapia con radioterapia, o sin esta, fue el único factor de riesgo significativo de inicio de segundos cánceres fuera de la región periorbitaria.[23] Es posible que haya una relación entre el tipo de mutación en RB1 y la incidencia de NS; la pérdida completa de actividad en RB1 se relaciona con una incidencia más alta de NS.[32] Con el aumento de la supervivencia de los pacientes de retinoblastoma hereditario, se ha hecho evidente que ellos también están en riesgo de cánceres epiteliales tarde en la edad adulta. Se ha descrito un marcado aumento de mortalidad por cáncer de pulmón, vejiga y otros cánceres epiteliales.[33,34]
    Entre los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, las personas con una mutación heredada en la línea germinal tienen un riesgo un poco más alto de NS que las que tienen una mutación de novo; según parece este aumento es más importante para el melanoma.[35]
  • Tratamiento previo del retinoblastoma con radioterapia. Se notificó que la incidencia acumulada de NS es de 26 % (± 10 %) en pacientes no irradiados y de 58 % (± 10 %) en pacientes irradiados, 50 años después del diagnóstico de retinoblastoma —una tasa anual de alrededor de 1 %—.[36] En una serie alemana de 633 pacientes con retinoblastoma hereditario se observó una supervivencia a 5 años de 93 %; no obstante, 40 años después, solo 80 % de los pacientes sobrevivieron, la mayoría padeció de NS causadas por radiación (cociente de riesgos instantáneos, aproximadamente 3).[37] En otros estudios, en los que se analizaron cohortes de pacientes que recibieron radioterapia con planificación y técnicas de administración más avanzadas, se notificaron tasas de NS de alrededor de 9,4 % en pacientes no irradiados y de 30,4 % en pacientes irradiados.[38] En un estudio sin aleatorización en el que se compararon dos cohortes contemporáneas de pacientes con retinoblastoma hereditario tratados con terapia con fotones (n = 31) o terapia con protones (n = 55), la incidencia acumulada a 10 años de NS fue significativamente diferente en los dos grupos (0 % para la radiación con protones vs. 14 % para la radiación con fotones, P = 0,015).[39] Se necesitará un seguimiento más prolongado para definir mejor el riesgo de NS relacionadas con la radiación con protones.
    La NS más común es el sarcoma, en especial, el osteosarcoma, seguido de sarcoma de tejido blando y melanoma; si bien estas neoplasias malignas se pueden presentar dentro y fuera del campo de radiación, la mayoría son inducidas por la radiación. El efecto cancerígeno de la radioterapia se relaciona con la dosis administrada, en particular, para sarcomas subsiguientes; se observa un aumento por etapas en todas las categorías de dosis. En pacientes irradiados, dos tercios de las NS se presentan dentro del tejido irradiado y un tercio, fuera del campo de radiación.[31,36,38,40]
  • Edad en el momento de la radioterapia. Al parecer el riesgo de NS depende de la edad del paciente en el momento en que se administra la radioterapia de haz externo (RHE); en particular, en niños menores de 12 meses; además la edad parece afectar los tipos histopatológicos de NS.[38,41,42]
  • NS previas. Quienes sobreviven a una NS tienen un riesgo siete veces mayor de presentar otra NS.[43] El riesgo aumenta tres veces más para los pacientes que reciben radioterapia.[44]
La cuestión del equilibrio entre el control tumoral a largo plazo y las consecuencias de la quimioterapia no se ha resuelto. La mayoría de los pacientes que reciben quimioterapia se exponen a etopósido, que se ha relacionado con leucemia secundaria en pacientes sin predisposición al cáncer, pero en tasas moderadas en comparación con los riesgos vinculados a la RHE para el retinoblastoma hereditario. A pesar de que se sabe del aumento de riesgo de leucemia mieloide aguda (LMA) relacionado con el empleo de etopósido, los pacientes con retinoblastoma hereditario no tienen riesgo alto de padecer esta NS.[45-47] En un informe inicial realizado mediante encuestas informales, se describió a 15 pacientes que presentaron LMA después de la quimioterapia. La mitad de los pacientes también recibieron radioterapia.[46] Este hallazgo no se corroboró en estudios formales. En un estudio de una sola institución con 245 pacientes que recibieron etopósido, solo 1 paciente padeció de leucemia promielocítica aguda después de 79 meses.[45] Además, en el Surveillance, Epidemiology, and End Result Registry (SEER) Program se calcularon las tasas de incidencia estandarizadas de neoplasias malignas hematopoyéticas secundarias en 34 867 sobrevivientes de cáncer infantil. El cociente entre la incidencia observada y la esperada de LMA secundaria en pacientes que recibieron tratamiento para retinoblastoma fue de 0.[48]
La supervivencia a partir de NS es definitivamente subóptima y varía ampliamente entre los estudios.[33,49-53] Sin embargo, dados los avances en el tratamiento, es fundamental que todas las NS en los sobrevivientes de retinoblastoma se traten con intención de curar.[54]

Efectos tardíos del tratamiento del retinoblastoma

En un informe del Retinoblastoma Survivor Study (N = 470), 87 % de los sobrevivientes de retinoblastoma (mediana de edad, 43 años; mediana de seguimiento, 42 años) presentaron al menos una afección y 71 % padecieron una afección potencialmente mortal. El riesgo relativo ajustado de padecer de una afección crónica en los sobrevivientes, comparado con el riesgo de los controles sin retinoblastoma, fue de 1,4 (P < 0,01); el riesgo relativo de una afección de grado 3 o 4 fue de 7,6 (P < 0,01). Después de excluir las afecciones oculares y las NS, se encontró que este riesgo excesivo solo persistió en los pacientes con enfermedad bilateral.[55]
Como se indicó más arriba, los pacientes de retinoblastoma hereditario tienen un aumento de la incidencia de NS. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Neoplasias subsiguientes en la sección Causas de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma de este sumario). Otros efectos tardíos que se presentan después del tratamiento del retinoblastoma son los siguientes:
  • Disminución del crecimiento orbitario. El crecimiento orbitario disminuye, en cierta medida, después de la enucleación; sin embargo, el efecto de la enucleación en el volumen orbitario puede ser menor después de la colocación de un implante orbitario.[56]
  • Deficiencia del campo visual. Los pacientes de retinoblastoma presentan una variedad de efectos visuales a largo plazo después del tratamiento de su enfermedad intraocular. Estos defectos se relacionan con el tamaño del tumor, su ubicación y el método de tratamiento.[57]
    Se realizó un estudio de agudeza visual después del tratamiento con quimioterapia sistémica y terapia oftálmica local en 54 ojos de 40 niños. Después de una media de seguimiento de 68 meses, 27 ojos (50 %) tuvieron una agudeza visual final de 20/40 o mejor, y 36 ojos (67 %) una agudeza visual final de 20/200 o mejor. Los factores clínicos que permitieron pronosticar una agudeza visual de 20/40 o mejor fueron un margen tumoral de por lo menos 3 mm desde la fovéola y la papila óptica, y la ausencia de líquido subretiniano.[58]
  • Hipoacusia. Debido a que el carboplatino sistémico se usa con regularidad en el tratamiento del retinoblastoma (para obtener más información, consultar las secciones de este sumario sobre Tratamiento del retinoblastoma intraocular, y Tratamiento del retinoblastoma extraocular), surgió una preocupación sobre la hipoacusia relacionada con el tratamiento. Pese a que en 2 estudios numerosos de niños sometidos a 6 ciclos de terapia con carboplatino (18,6 mg/kg por ciclo), se observó una incidencia menor del 1 % de hipoacusia relacionada con el tratamiento,[59,60] en una serie diferente se documentó cierto grado de hipoacusia en 17 % de los pacientes.[61] En un estudio posterior, la edad menor de 6 meses en el momento del tratamiento y las exposiciones a dosis más altas de carboplatino sistémico se correlacionaron con un riesgo más elevado de ototoxicidad.[61,62]
Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en la niñez y adolescencia, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.
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Características patológicas tumorales del retinoblastoma

El retinoblastoma surge en las células precursoras de los conos retinianos.[1] Desde el punto de vista microscópico, el aspecto del retinoblastoma depende del grado de diferenciación. El retinoblastoma indiferenciado se compone de paquetes densos de células pequeñas, redondas, con núcleos hipocrómicos y citoplasma escaso. Se describieron varios grados de diferenciación de los fotorreceptores que se caracterizan por distribuciones características de las células tumorales que se describen a continuación:
  • Las rosetas de Flexner-Wintersteiner son específicas del retinoblastoma; estas estructuras se componen de un grupo de células cilíndricas cortas, dispuestas alrededor de un lumen central delimitado por una membrana eosinofílica análoga a la membrana externa de la retina normal. El lumen contiene rosetas que se observan en 70 % de los tumores.
  • Las rosetas de Homer Wright se componen de anillos irregulares de células tumorales dispuestas alrededor de una maraña de fibrillas sin lumen ni membrana interna limitante. Las rosetas de Homer Wright no se suelen observar en el retinoblastoma y se ven más a menudo en otros tumores neuroblásticos, como el neuroblastoma y meduloblastoma.
Los retinoblastomas se caracterizan por una proliferación celular marcada, como lo demuestra el recuento alto de mitosis e índices de rotulación MIB-1 extremadamente altos, así como una inmunorreactividad nuclear difusa potente para la homeosecuencia de conos y bastones, que también se conoce como CRX, un marcador útil para discriminar un retinoblastoma de otros tumores malignos de células pequeñas y redondas.[2,3]
El retinoblastoma cavitario, una variante poco frecuente de retinoblastoma, presenta cavidades translúcidas intratumorales visibles mediante oftalmoscopia. Los espacios cavitarios se ven como huecos en la ecografía y son hipofluorescentes en la angiografía. Desde el punto de vista histopatológico, se ha observado que los espacios cavitarios representan áreas de diferenciación de fotorreceptores.[4] Estos tumores se relacionaron con una mínima respuesta tumoral visible a la quimioterapia, lo que se piensa que es un signo de diferenciación tumoral.[5]
Un patólogo con experiencia en patología ocular y retinoblastoma debe examinar el espécimen de enucleación. Este análisis patológico es especialmente importante para determinar las características de riesgo de diseminación extraocular (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del retinoblastoma intraocular).
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Sistemas de estadificación y agrupación del retinoblastoma

La estadificación de los pacientes de retinoblastoma exige una estrecha coordinación de radiólogos, oncólogos pediatras y oftalmólogos. Se han propuesto varios sistemas de estadificación y agrupación del retinoblastoma.[1] La evaluación general de la extensión del retinoblastoma se documenta mediante sistemas de estadificación; la extensión intraocular, que es importante para el rescate ocular, se documenta mediante sistemas de agrupación. Para propósitos de tratamiento, el retinoblastoma se clasifica como enfermedad intraocular y enfermedad extraocular.

Retinoblastoma intraocular

El retinoblastoma intraocular se localiza en el ojo, se puede limitar a la retina, o diseminar hasta comprometer otras estructuras, como la coroides, el cuerpo ciliar, la cámara anterior y la papila óptica. Sin embargo, el retinoblastoma intraocular no se disemina más allá del ojo hacia los tejidos circundantes u otras partes del cuerpo.

Retinoblastoma extraocular

El retinoblastoma extraocular se extiende fuera del ojo. Se puede limitar a los tejidos alrededor del ojo (retinoblastoma orbitario), diseminar por el sistema nervioso central (SNC), o de manera sistémica a la médula ósea o los ganglios linfáticos (retinoblastoma metastásico).

Sistemas de estadificación

Sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer

En los últimos años se propusieron varios sistemas de estadificación. Las clasificaciones clínicas y patológicas del American Joint Committee on Cancer (AJCC) representan una opinión de consenso en torno a la que se utiliza un lenguaje común. Sin embargo, en la actualidad el sistema de estadificación de TNM (tumor, ganglio linfático, metástasis) del AJCC no se utiliza mucho para el retinoblastoma infantil y los pacientes no se estratifican a partir de los grupos de estadio pronóstico.

International Retinoblastoma Staging System

Un consorcio internacional de oftalmólogos y oncólogos pediatras propuso una versión más simple, el International Retinoblastoma Staging System (IRSS);[2] este se utiliza mucho más en el entorno clínico que el sistema de estadificación del AJCC (consultar el Cuadro 1). En un estudio retrospectivo alemán se encontró que el IRSS permitió predecir la supervivencia de 633 niños con retinoblastoma hereditario, entre ellos, 582 pacientes que presentaron enfermedad en estadio IRSS 0 o I.[3]
Cuadro 1. International Retinoblastoma Staging System
EstadioDescripción
LCR = líquido cefalorraquídeo; SNC = sistema nervioso central.
Estadio 0El ojo no se sometió a enucleación y no hay diseminación de la enfermedad (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre International Classification of Retinoblastoma).
Estadio IOjo enucleado, con resección histológica completa
Estadio IIOjo enucleado, tumor residual microscópico
Estadio IIIDiseminación regionala. Enfermedad orbitaria manifiesta
b. Diseminación a ganglio linfático periauricular o cervical
Estadio IVEnfermedad metastásicaa. Metástasis hemática (sin compromiso del SNC)
—Lesión única
—Lesiones múltiples
b. Diseminación al SNC (con cualquier otro sitio de enfermedad regional o metastásica, o sin este)
—Lesión prequiasmática
—Masa en el SNC
—Enfermedad leptomeníngea y en el LCR

Sistemas de agrupación

Los sistemas de agrupación son importantes para evaluar la diseminación intraocular de la enfermedad y son útiles para pronosticar un rescate ocular.

Reese-Ellsworth Classification for Intraocular Tumors

Reese y Ellsworth formularon un sistema de clasificación para el retinoblastoma intraocular que demostró importancia pronóstica para el mantenimiento de la vista y el control de la enfermedad local en la época en que la cirugía y la radioterapia de haz externo (RHE) eran las opciones principales de tratamiento. Sin embargo, los avances en el tratamiento conservador del retinoblastoma intraocular han hecho que el Sistema de clasificación de Reese-Ellsworth sea menos pronóstico del rescate ocular y menos útil para guiar el tratamiento.[4] Este sistema de agrupación se usa con poca frecuencia.

International Classification of Retinoblastoma

El nuevo sistema de estadificación International Classification of Retinoblastoma se formuló con el objetivo de proporcionar una clasificación más simple y fácil de usar que se pueda aplicar mejor a los tratamientos actuales. Este nuevo sistema se basa en la extensión de la diseminación tumoral dentro de la cavidad vítrea y el espacio subretiniano, en lugar del tamaño y la ubicación del tumor; este sistema parece pronosticar mejor el éxito del tratamiento.[4-7] Asimismo, el sistema International Classification of Retinoblastoma permite pronosticar las características histopatológicas de riesgo alto. En un estudio de más de 500 pacientes de retinoblastoma, se observaron hallazgos histopatológicos de enfermedad de riesgo alto en 17 % de los ojos del Grupo D y en 24 % de los ojos del Grupo E, lo que parece ser útil para asesorar a los padres sobre la posible necesidad de tratamiento sistémico posoperatorio.[8]
  • Grupo A: tumores intrarretinianos pequeños fuera de la fovéola y la papila óptica.
    • Todos los tumores miden 3 mm o menos en su dimensión mayor, se limitan a la retina y
    • Todos los tumores se localizan a más de 3 mm de la fovéola y a 1,5 mm de la papila óptica.
  • Grupo B: todos los tumores aislados se limitan a la retina.
    • Todos los demás tumores limitados a la retina que no están en el Grupo A.
    • El líquido subretiniano relacionado con el tumor está a menos de 3 mm del tumor, sin diseminación subretiniana.
  • Grupo C: enfermedad local aislada, con diseminación subretiniana o vítrea mínimas.
    • Tumor(es) aislado(s).
    • Líquido subretiniano, presente o pasado, sin diseminación que comprometa hasta un cuarto de la retina.
    • La diseminación vítrea local fina puede estar presente cerca de un tumor aislado.
    • Diseminación subretiniana local a menos de 3 mm (2 DD) del tumor.
  • Grupo D: enfermedad difusa con diseminación vítrea o subretiniana importante.
    • Tumor(es) que puede(n) ser voluminoso(s) o difuso(s).
    • Líquido subretiniano presente o pasado sin diseminación que compromete hasta la totalidad del desprendimiento de la retina.
    • Enfermedad vítrea difusa o sólida que puede incluir diseminación "grasosa" o masas tumorales avasculares.
    • Diseminación subretiniana difusa que puede incluir placas subretinianas o nódulos tumorales.
  • Grupo E: presencia de una o más de las siguientes características de pronóstico precario.
    • Tumor que toca el cristalino.
    • Tumor situado por delante de la porción anterior del cuerpo vítreo que compromete el cuerpo ciliar o el segmento anterior del ojo.
    • Retinoblastoma infiltrante difuso.
    • Glaucoma neovascular.
    • Opacidad de la túnica media causada por hemorragia.
    • Necrosis tumoral con celulitis orbitaria aséptica.
    • Tuberculosis del globo ocular.
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del retinoblastoma

Para optimizar los desenlaces del tratamiento, es necesario que su planificación esté a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el abordaje de tumores oculares infantiles, incluso un oncólogo pediatra, un oftalmólogo y un radioncólogo.[1] La evaluación en centros oncológicos especializados es muy recomendable antes de iniciar el tratamiento con el fin de aumentar la probabilidad de rescate ocular y preservación de la vista.
Los objetivos del tratamiento son los siguientes:
  • Erradicar la enfermedad para salvar la vida del paciente.
  • Preservar la vista tanto como sea posible.
  • Disminuir el riesgo de secuelas tardías del tratamiento; en particular, neoplasias subsiguientes (NS).
El tratamiento del retinoblastoma se adapta a la carga de enfermedad intraocular y extraocular, la lateralidad de la enfermedad, el estado de la línea germinal del gen RB1 y la posibilidad de preservar la vista. En los pacientes que presentan enfermedad intraocular, en particular, aquellos con compromiso ocular bilateral, un enfoque conservador que consiste en la reducción del tumor con quimioterapia intravenosa o en la arteria oftálmica, acompañada por terapia local intensiva, puede dar lugar a tasas altas de rescate ocular.[2] La radioterapia, uno de los tratamientos más eficaces para el retinoblastoma, se suele reservar para los casos de progresión de la enfermedad intraocular o extraocular. Muchos tratamientos que se consideraban el estándar de atención no han sido sometidos a estudio con métodos aleatorizados.
Se debe considerar una combinación razonable y adaptada al riesgo de las siguientes opciones de tratamiento:
Las opciones de tratamiento estándar del retinoblastoma intraocular, extraocular y recidivante se describen en el Cuadro 2.
Cuadro 2. Opciones de tratamiento del retinoblastoma
Grupo de tratamientoOpciones de tratamiento
RHE = radioterapia de haz externo; SNC = sistema nervioso central.
Retinoblastoma intraocular: 
 Retinoblastoma unilateralEnucleación seguida de quimioterapia
Abordajes conservadores de rescate ocular:
—Quimiorreducción con infusión de quimioterapia en la arteria oftálmica o por vía sistémica, con quimioterapia intravítrea o sin esta
—Tratamientos locales (crioterapia, termoterapia y radioterapia con placas)
 Retinoblastoma bilateralEnucleación para tumores intraoculares grandes, seguida de quimioterapia adaptada al riesgo cuando no es posible salvar el ojo ni la vista
Abordajes conservadores de rescate ocular cuando es posible salvar el ojo y la vista:
—Quimiorreducción con infusión de quimioterapia en la arteria oftálmica o vía sistémica, con quimioterapia intravítrea o sin esta
—Tratamientos locales (crioterapia, termoterapia y radioterapia con placas)
—RHE
 Retinoblastoma cavitarioQuimioterapia sistémica o intrarterial
Retinoblastoma extraocular: 
 Retinoblastoma orbitario y locorregionalQuimioterapia
Radioterapia
 Enfermedad en el SNCQuimioterapia sistémica y terapia dirigida al SNC
Quimioterapia sistémica seguida de quimioterapia mielosupresora y rescate de células madre
 Retinoblastoma trilateralQuimioterapia sistémica seguida de cirugía y quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre
Quimioterapia sistémica seguida de cirugía y radioterapia
 Retinoblastoma extracraneal metastásicoQuimioterapia sistémica seguida de quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre y radioterapia
Retinoblastoma intraocular progresivo o recidivanteEnucleación
Radioterapia (RHE o radioterapia con placas)
Tratamientos locales (crioterapia o termoterapia)
Quimioterapia de rescate (sistémica o intrarterial)
Quimioterapia intravítrea
Retinoblastoma extraocular progresivo o recidivanteQuimioterapia sistémica y radioterapia para la enfermedad orbitaria
Quimioterapia sistémica seguida de quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre y radioterapia para la enfermedad extraorbitaria

Enucleación

Se indica la resección inicial del ojo para tumores grandes que llenan el cuerpo vítreo con poca o ninguna probabilidad de restaurar la visión, y en casos de extensión a la cámara anterior o en presencia de glaucoma neovascular. Se debe vigilar atentamente a los pacientes para detectar una recidiva orbitaria de la enfermedad, sobre todo durante los dos primeros años después de la enucleación.[3][Grado de comprobación: 3iiA] La enucleación también se usa como tratamiento de rescate en casos de progresión o recidiva de la enfermedad. El espécimen de patología se debe examinar minuciosamente para identificar a los pacientes que tienen riesgo algo de diseminación extraocular y que podrían necesitar quimioterapia adyuvante.

Tratamiento local (crioterapia, terapia con láser y braquiterapia)

Los pacientes sometidos a tratamiento de rescate ocular siempre necesitan terapia local intensiva. Un oftalmólogo aplica el tratamiento local directamente en el tumor.
  • Crioterapia: la crioterapia se basa en la aplicación de una criosonda a la esclerótica en la vecindad inmediata del tumor retiniano. Se usa como tratamiento primario o con quimioterapia para tumores menores de 4 diámetros discales (DD) ubicados en la parte anterior de la retina.
  • Terapia con láser: la terapia con láser se puede usar como tratamiento primario de tumores pequeños, o combinada con quimioterapia para tumores más grandes. La fotocoagulación tradicional (láser de argón), en la que se aplicaba el rayo láser alrededor del tumor para incidir sobre la vasculatura del tumor se dejó de lado y dio paso a la termoterapia (láser de diodo). La termoterapia se administra directamente en la superficie del tumor mediante rayos de longitud de onda en el espectro infrarrojo.[4,5]
  • Braquiterapia (radioterapia con placas): para tumores grandes que no son susceptibles a la crioterapia o terapia con láser, la braquiterapia proporciona un mecanismo eficaz para el control local (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Radioterapia).

Quimioterapia sistémica

La quimioterapia sistémica cumple con una función en los siguientes casos:
  • Entorno adyuvante para pacientes con características patológicas de riesgo alto. Se han utilizado diferentes esquemas de tratamiento para los pacientes con características patológicas de riesgo alto en el espécimen de enucleación. La mayoría de los esquemas de tratamiento incluyen una combinación de tres fármacos con vincristina, etopósido y carboplatino, ya sea solos o en alternancia con ciclofosfamida y una antraciclina.[6-9]
  • Tratamiento de pacientes con enfermedad extraocular y metastásica. Los pacientes con enfermedad extraocular se benefician de un tratamiento más radical. Aunque no se ha establecido el tratamiento estándar, se informó de reacciones favorables a los esquemas con cisplatino que incluyen consolidación con quimioterapia de dosis altas y rescate autógeno de células madre hematopoyéticas para los pacientes que tienen enfermedad extraorbitaria.[10-13]
  • Tratamiento quimiorreductor combinado con terapia local intensiva para pacientes sometidos a tratamiento de rescate ocular.
Durante los últimos 20 años, el estándar de atención ha sido la quimioterapia sistémica para reducir el volumen tumoral (quimiorreducción), facilitar la administración de tratamientos locales y evitar los efectos a largo plazo de la radioterapia.[14,15]; [16][Grado de comprobación: 2Di]; [17][Grado de comprobación: 3iiA]; [18][Grado de comprobación: 3iiDiii] La tasa de éxito del rescate ocular difiere entre las instituciones, pero en general, se han obtenido desenlaces oculares favorables en tumores individuales sin diseminación vítrea.[14,15,19,20] También se puede iniciar o continuar la quimioterapia junto con control local simultáneo.[21] El grupo asignado a los ojos, según la definición de la International Classification of Retinoblastoma, es el mejor factor pronóstico de rescate ocular cuando se utiliza este abordaje. En un estudio sin aleatorización realizado en una sola institución de 345 pacientes con tumores de Grupos D o E, se comparó la enucleación primaria y la quimioterapia adyuvante para las características patológicas de riesgo alto con la quimioterapia sistémica seguida de enucleación o sin esta, según estuviera indicado. La incidencia de recidiva local y metástasis fue de menos de 1 %, con independencia del tipo de abordaje. En contraste con 100 % de enucleación, las enucleaciones posteriores se realizaron en solo 41 % de los niños que recibieron quimiorreducción sistémica, ninguno de estos niños presentó características patológicas de riesgo alto en el ojo tratado con quimiorreducción.[22][Grado de comprobación: 3iiDii] En un estudio retrospectivo de pacientes con tumores del Grupo D, cuyos ojos recibieron tratamiento primario con quimioterapia intravenosa y nunca se enuclearon, más del 50 % de los pacientes tenían una agudeza visual menor de 20/200 y 75 % de los pacientes presentaban estrabismo.[23]
La recidiva local del tumor es frecuente en los primeros años posteriores al tratamiento [20] y, a menudo, se puede tratar con éxito con terapia local.[24] Es más probable que los pacientes con enfermedad hereditaria, los más jóvenes y aquellos con antecedentes familiares de esta enfermedad presenten tumores nuevos. La quimioterapia sirve para tratar lesiones pequeñas que no se detectaron antes ya que retarda el crecimiento, lo cual mejora en general el rescate ocular mediante terapia local.[25]

Infusión de quimioterapia en la arteria oftálmica (quimioterapia intrarterial)

La administración directa de quimioterapia en el ojo mediante canulación de la arteria oftálmica es un método factible y eficaz de rescate ocular.
El melfalán es el fármaco que se utiliza con mayor frecuencia y eficacia. A menudo, se combina con topotecán o carboplatino cuando la reacción fue subóptima o hay enfermedad intraocular muy avanzada.[26-30]
En los pacientes que no han recibido tratamiento ocular, la tasa de supervivencia a los 2 años sin radiación ocular es de 86 a 90 %.[2,26,28,30,31] El desenlace tras la quimioterapia intrarterial se relaciona con el grado de compromiso intraocular de la siguiente manera:
  • Los pacientes con enfermedad intraocular temprana (ojos de los Grupos B y C) tiene desenlaces satisfactorios y se les puede tratar con monoterapia.[27,29]
  • Los ojos del Grupo D presentan desenlaces más precarios: tasas de supervivencia sin radiación ocular de 80 % para los ojos con diseminación subretiniana y de 65 % para los ojos con diseminación vítrea.[32,33] En algunos centros se notificaron tasas más altas de rescate ocular en los ojos de Grupos D y E unilaterales cuando se usó un régimen de quimioterapia con tres fármacos.[2] En los pacientes con enfermedad intraocular muy avanzada una alternativa de tratamiento es emplear quimioterapia sistémica seguida de consolidación con melfalán intrarterial.[34]
  • Las tasas de rescate ocular cuando se administra quimioterapia intrarterial como tratamiento de rescate para los pacientes con enfermedad recidivante o progresiva son, de modo sistemático, más bajas; las tasas de supervivencia general son de 50 a 60 %.[28,30-32,35,36] No obstante, se informó de tasas de rescate ocular sin radioterapia a los 2 años de 75 % con el empleo de un esquema farmacológico más intensivo con tres fármacos (melfalán, topotecán y carboplatino) en los pacientes cuya enfermedad progresó después del tratamiento estándar sistémico y local.[37]
Los pacientes con enfermedad bilateral se pueden someter a una administración intrarterial en tándem.[38] En dichas circunstancias, los pacientes tienen un riesgo más alto de efectos tóxicos sistémicos de la exposición al melfalán,[39] así que, durante el procedimiento en tándem, se puede usar carboplatino en monoterapia con el fin de tratar el ojo con enfermedad menos avanzada.[40] En los neonatos y lactantes muy pequeños en quienes la canulación de arteria oftálmica no es viable, se observó que el tratamiento puente con carboplatino sistémico en monoterapia hasta que el lactante cumpla 3 meses o pese 6 kg seguido de consolidación con quimioterapia intrarterial es muy eficaz, su tasa de supervivencia ocular sin radiación a 1 año fue de 95 %.[41]
Si bien la diseminación vítrea subretiniana se puede controlar bien con quimioterapia intrarterial,[36] es posible que sea difícil de controlar solo con quimioterapia intrarterial o intravenosa. Se puede presentar diseminación a la cámara anterior después de la quimioterapia intrarterial o intravenosa, tal como se describió en una serie en donde se detectó diseminación mediante examen clínico en 6 de 12 ojos (50 %) y mediante examen histopatológico en 8 de 12 ojos (67 %). Este resultado indica que la quimioterapia intrarterial parece ofrecer eficacia superior para la enfermedad del segmento posterior.[42] Según parece, la adición de quimioterapia intravítrea a la quimioterapia intrarterial mejora de forma notable la eficacia general del tratamiento en los ojos con diseminación vítrea; en especial, en el caso de diseminación vítrea difusa (para obtener más información, consultar la sección Quimioterapia intravítrea de este sumario).[43,44] De manera similar, la adición de quimioterapia intrarterial a la quimioterapia intravenosa es más eficaz para tratar la diseminación vítrea; al igual que con la quimioterapia intrarterial primaria,[44] se necesitan cada vez más ciclos de quimioterapia intravítrea para el control del polvo, las esferas y las nubes de las semillas.[45][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
Las complicaciones relacionadas con la quimioterapia intrarterial son las siguientes:[31]
  • Desprendimiento de retina (hasta 19,3 %).[46]
  • Hemorragia vítrea (18,1 %).
  • Ptosis (13,6 %).
  • Alteraciones motrices (6,5 %).
  • Efectos vasculares e isquémicos (6,2 %).
  • Atrofia óptica (3,4 %).
  • Atrofia del globo ocular (2,7 %).
Las complicaciones vasculares graves relacionadas con el procedimiento son muy poco comunes; los grupos de mayor experiencia no han notificado accidentes cerebrovasculares o complicaciones neurológicas agudas de importancia.[28,31,47,48] Sin embargo, se documentó estenosis de la arteria oftálmica y oclusión de la arteria central de la retina;[48] el riesgo de trombosis aumenta de manera significativa en niños con trombofilias.[49]
No se ha evaluado por completo el efecto de los cambios vasculares intraoculares en la vista debido a la corta edad de las primeras cohortes de pacientes tratados. En la mayor parte de los pacientes no ocurren cambios electrorretinográficos apreciables,[50] y se informó de conservación de la visión central.[51] Es posible que una proporción de pacientes con electrorretinogramas (ERG) anormales, con desprendimiento de retina o sin este, presenten un ERG mejorado años después de recibir quimioterapia intrarterial.[52] Para 72 ojos con retinoblastoma avanzado que tuvieron ERG de referencia indiferenciados de ERG con ruido (extintos) o con destellos en amplitudes inferiores a 25 µV (deficientes), se obtuvieron ERG antes de la quimiocirugía de la arteria oftálmica y después de esta a los 3 meses, 1 año y 2 años. A los 3 meses, 1 año y 2 años después de la quimiocirugía de la arteria oftálmica, se observaron ojos extintos en 9 de 15, 4 de 11 y 2 de 6 ERG detectables, respectivamente; se observaron ojos deficientes en 19 de 55, 14 de 30 y 8 de 18 ERG con amplitudes superiores a 25 μV, respectivamente.[52] No obstante, la quimioterapia intrarterial podría empeorar el funcionamiento de la retina en los pacientes que antes recibieron tratamientos oculares muy intensivos.[37]
Otro riesgo relacionado con la quimioterapia intrarterial es la exposición a la radiación ionizante durante la fluoroscopia. Las dosis de radiación por procedimiento llegan a ser de hasta 191 mGy en el ojo afectado y de 35 mGy en el ojo contralateral,[53] aunque se ha informado de dosis tan bajas como 1 mGy por procedimiento.[54] Después de múltiples procedimientos, las dosis acumuladas alcanzan 0,1 a 0,2 Gy, lo que podría causar cataratas y un efecto carcinogénico en esta población susceptible.[53] Aunque no hay un incremento en la incidencia de segundas neoplasias,[47,55] se necesitan seguimientos más prolongados para determinar cabalmente los riesgos relacionados con el procedimiento.
Parece que el riesgo de progresión metastásica de la administración ocular directa de quimioterapia es muy bajo;[2] sin embargo, se notificaron hasta 20 casos de pacientes tratados con quimioterapia intrarterial que luego presentaron metástasis.[31]

Quimioterapia intravítrea

En estudios se indicó que la inyección intravítrea directa de melfalán o topotecán quizá sea eficaz para neutralizar la diseminación activa en el cuerpo vítreo.[56,57]; [58][Grado de comprobación: 3iiDi]; [59][Grado de comprobación: 3iiiDiii] En un estudio retrospectivo de 264 ojos (250 niños) tratados con melfalán intravítreo para el control de la diseminación vítrea durante un período de 20 años, se informó de una tasa de remisión completa de 68 %. La incidencia de diseminación extraocular fue baja y se presentó en los niños que tenían características de riesgo alto.[60][Grado de comprobación: 3iiD] Debido a preocupaciones iniciales sobre el potencial de diseminación tumoral se ha limitado el uso de la quimioterapia intravítrea. Sin embargo, en una revisión se calculó que la proporción de pacientes que presentan diseminación tumoral extraocular, posiblemente como consecuencia de la inyección en el cuerpo vítreo, es insignificante.[61]
En un metanálisis se informó que los efectos secundarios importantes de la quimioterapia intravítrea son poco comunes, aunque cada inyección produce una disminución pequeña en el funcionamiento de la retina, según la medición con ERG.[62][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En la etapa actual de tratamiento del retinoblastoma con quimioterapia intrarterial y quimioterapia intravítrea (según indicación por diseminación vítrea) se ha mejorado el rescate del globo ocular en ojos con retinoblastoma en estadio avanzado en comparación con niños tratados en años anteriores con quimioterapia intrarterial sola.[43][Grado de comprobación: 3iiDii] En un segundo estudio retrospectivo, también realizado en distintas épocas (2006–2010 vs. 2011–2016), se examinaron 40 ojos con diseminación vítrea difusa (semillas de clase 3). Los niños tratados durante la primera época recibieron tratamiento primario con quimioterapia intrarterial, mientras que los niños tratados en la época posterior recibieron quimioterapia intravítrea e intrarterial al mismo tiempo. En comparación con los niños que se trataron en la primera época, los niños que se trataron en la época posterior tuvieron una regresión en menos tiempo, menos recidivas, menos enucleaciones y ninguna toxicidad, incluso ninguna diferencia en cuanto a la pérdida de función retiniana según las mediciones de un ERG.[44][Grado de comprobación: 3iiDiv] Por lo general, cada dosis de quimioterapia intravítrea produce una disminución pequeña del funcionamiento retiniano, según las mediciones de un ERG.[63]

Quimioterapia debajo de la cápsula de Tenon (quimioterapia subconjuntival)

La administración periocular de carboplatino, que produce altas concentraciones intraoculares de este fármaco, se emplea con frecuencia como abordaje de rescate ocular, en particular, cuando la carga tumoral vítrea es alta. El oftalmólogo administra el carboplatino en el espacio debajo de la cápsula de Tenon. En general, se combina con quimioterapia sistémica y terapias oftálmicas locales en pacientes con enfermedad vítrea.[64,65] También se han observado reacciones favorables cuando se administra el topotecán debajo de la cápsula de Tenon.[66]
Ante la formulación de nuevos tratamientos para el retinoblastoma, como la administración de quimioterapia por vía intrarterial o intravítrea, la quimioterapia debajo de la cápsula de Tenon ha caído en desuso en el entorno clínico.

Radioterapia

  • RHE: el retinoblastoma es una neoplasia maligna muy sensible a la radiación. Las dosis de RHE que oscilan entre 35 y 46 Gy generalmente producen remisiones a largo plazo. Debido a la necesidad de sedar a los niños pequeños y las complejidades de planificar la zona de irradiación, es importante la pericia técnica en radioterapia pediátrica. La radioterapia se usa en casos de progresión después de aplicar abordajes conservadores en pacientes con diseminación extraocular y como parte del tratamiento de los pacientes con enfermedad metastásica.
    Los métodos más recientes de administración de la RHE se aplican con la intención de reducir los efectos adversos a largo plazo. Estos son la radioterapia de intensidad modulada y la radioterapia con haz de protones (radioterapia con partículas cargadas).[67-70] Los datos preliminares indican que la radioterapia de protones se vincula con un riesgo más bajo de malignidad inducida por la radiación en los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario. En un estudio sin aleatorización en el que se compararon dos cohortes contemporáneas de pacientes de retinoblastoma hereditario tratados con radioterapia con fotones o radioterapia con protones, la incidencia acumulada de 10 años de NS inducidas por radiación fue significativamente diferente entre los dos grupos (0 % para la radiación con protones vs. 14 % para la radiación con fotones, P = 0,015).[71]
    La RHE administrada a lactantes impide el crecimiento de los huesos orbitarios y produce deformidades cosméticas. La RHE también aumenta el riesgo de NS en niños con retinoblastoma hereditario.
  • Braquiterapia (radioterapia con placas): una de las indicaciones de la radioterapia con placas son los tumores solitarios con un diámetro que oscila entre 6 y 15 mm, grosor de 10 mm o menos y ubicación del tumor a más de 3 mm de la papila óptica o fóvea. El radioisótopo que se usa con mayor frecuencia es el yodo I 125, aunque otros como el iridio Ir 192 y el rutenio Ru 106 también son eficaces. En combinación con el uso adecuado de quimioterapia y otras formas de consolidación focal, la braquiterapia puede ser muy eficaz para el tratamiento de tumores localizados en la retina que no son susceptibles a otros métodos de terapia local.[24,72,73]

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es poco frecuente, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado paulatinamente desde 1975.[74] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivan a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario es de particular importancia en el tratamiento del retinoblastoma ya que incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:
  • Oftalmólogo con amplia experiencia en el tratamiento de niños con retinoblastoma.
  • Médico de atención primaria.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos y hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Especialistas en enfermería pediátrica.
  • Trabajadores sociales.
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes pediátricos con cáncer.[75] En estos centros de oncología infantil, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Los ensayos clínicos para adolescentes y niños con cáncer por lo general se diseñan con el fin de comparar un tratamiento presuntamente mejor con el tratamiento que se acepta en el presente como estándar. La mayoría de los avances logrados en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se alcanzaron mediante ensayos clínicos. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[74,76,77] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[74,76,77] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener más información sobre la incidencia, el tipo y el seguimiento de los efectos tardíos en niños y adolescentes con cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).
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Tratamiento del retinoblastoma intraocular

Opciones de tratamiento del retinoblastoma intraocular unilateral

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma intraocular unilateral son las siguientes:
  1. Enucleación para tumores intraoculares grandes, seguida de quimioterapia adaptada al riesgo cuando no es posible salvar el ojo.
  2. Abordajes conservadores de rescate ocular cuando es posible salvar el ojo y la vista.
    • Quimiorreducción con infusión de quimioterapia en la arteria oftálmica o por vía sistémica, con quimioterapia intravítrea o sin esta.
    • Tratamientos locales, incluso crioterapia, termoterapia y radioterapia con placas.

Enucleación seguida de quimioterapia

Debido a que la enfermedad unilateral es habitualmente masiva y, a menudo, no hay ninguna expectativa de que se pueda preservar una visión útil, por lo general, se realiza directamente una cirugía (enucleación). Es necesario que un patólogo experto realice el examen meticuloso del espécimen enucleado para determinar la presencia de características de riesgo alto de enfermedad metastásica. Estas características de riesgo alto son las siguientes:[1-5]
  • Diseminación en la cámara anterior.
  • Compromiso coroideo masivo.
  • Tumor que se extiende más allá de la lámina cribrosa.
  • Diseminación escleral y extraescleral.
Las imágenes por resonancia magnética antes de la enucleación tienen sensibilidad y especificidad bajas para detectar características patológicas de riesgo alto.[6]
La enfermedad de riesgo alto se ha relacionado con la presencia de diseminación mínima en la médula ósea y el líquido cefalorraquídeo mediante el uso cuantitativo de la reacción en cadena de la polimerasa para la detección de la homeosecuencia de conos y bastones (CRX) o de la GD2 sintasa. En un grupo de 96 niños con retinoblastoma no metastásico y características patológicas de riesgo alto, la supervivencia sin enfermedad a los 3 años fue de 78 % en los pacientes con diseminación mínima detectable, en comparación con 98 % en los pacientes sin enfermedad detectable (P = 0,004).[7]
Se ha usado la terapia sistémica adyuvante con vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida, o con vincristina, carboplatino y etopósido para prevenir la enfermedad metastásica en pacientes con ciertas características de riesgo alto evaluadas mediante una revisión patológica después de la enucleación.[3,8,9]; [10][Grado de comprobación: 2A]

Abordajes conservadores de rescate ocular

Es posible ofrecer abordajes conservadores de rescate ocular, como la quimioterapia sistémica y los tratamientos de control local, para intentar salvar el ojo y preservar la vista.[11] Las tasas de rescate ocular se correlacionan con el grupo asignado. Aunque la posibilidad de salvar el ojo sin administrar radioterapia de haz externo (RHE) fue mayor de 80 % en los niños con enfermedad intraocular en estadio inicial, los resultados oculares en los niños con enfermedad intraocular en estadio avanzado fueron deficientes, con tasas de recate ocular menores de 40 % incluso después de la administración de RHE.[12]
Por tanto, la quimioterapia sistémica prolongada se debe administrar con cautela y la enucleación se debe diferir cuando el control tumoral no parezca posible, en particular, en ojos del Grupo E. La quimioterapia antes de la enucleación en ojos con enfermedad intraocular avanzada puede dar lugar a una estadificación inferior y a subestimar las pruebas patológicas de enfermedad extrarretiniana y extraocular y, en consecuencia, aumentar el riesgo de diseminación.[13]
Según parece, la administración de quimioterapia mediante una cánula en la arteria oftálmica como tratamiento inicial del retinoblastoma unilateral en estadio avanzado es más eficaz que la quimiorreducción con quimioterapia sistémica, en particular, para los ojos del Grupo D.[14,15]; [16][Grado de comprobación: 3iiDiv]. En el entorno de un centro multidisciplinario de vanguardia, la quimioterapia intrarterial produce tasas de preservación ocular de alrededor de 80 a 90 % en pacientes de retinoblastoma unilateral intraocular avanzado.[15-17]; [18,19][Grado de comprobación: 3iiiDii]; [20][Grado de comprobación: 3iiiDiv] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario Infusión de quimioterapia en la arteria oftálmica [quimioterapia intrarterial]).
Debido a que una proporción de niños con retinoblastoma unilateral presentará con el tiempo la enfermedad en el ojo opuesto, estos niños se someten a orientación y pruebas genéticas, así como a exámenes periódicos del ojo no afectado, independientemente del tratamiento que reciban. La enfermedad bilateral asincrónica se presenta, con mayor frecuencia, en pacientes con padres afectados y en niños diagnosticados durante los primeros meses de vida.

Opciones de tratamiento del retinoblastoma intraocular bilateral

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma intraocular bilateral son las siguientes:
  1. Enucleación para tumores intraoculares grandes, seguida de quimioterapia adaptada al riesgo cuando no es posible salvar el ojo ni la vista.
  2. Abordajes conservadores de rescate ocular cuando es posible salvar el ojo y la vista.
    • Quimiorreducción con infusión de quimioterapia en la arteria oftálmica o infusión sistémica, con quimioterapia intravítrea o sin esta.
    • Tratamientos locales, como crioterapia, termoterapia y radioterapia con placas.
    • RHE.
El objetivo del tratamiento del retinoblastoma bilateral es preservar el ojo y la vista, así como retardar o evitar la RHE y la enucleación. En general, la carga de tumor intraocular es asimétrica y el tratamiento se determina según el ojo con enfermedad más avanzada. El tratamiento sistémico se suele seleccionar a partir del ojo con mayor extensión de enfermedad. En los pacientes con enfermedad bilateral, las opciones de tratamiento descritas para la enfermedad unilateral se utilizan en uno o ambos ojos afectados. Si bien es posible que se necesite la enucleación inicial de un ojo con enfermedad avanzada y la administración de quimioterapia adyuvante adaptada al riesgo, es usual que el tratamiento de elección sea un abordaje más conservador que incluya la administración de quimiorreducción primaria con seguimiento minucioso de la respuesta y tratamiento local intensivo. En la actualidad, la RHE se reserva para los pacientes cuyos ojos no reaccionan bien a la quimioterapia sistémica o intrarterial inicial, y a la consolidación local.[21]
Varios centros grandes publicaron los resultados de ensayos en los que se usó quimioterapia sistémica junto con una consolidación local intensiva en pacientes con enfermedad bilateral.[11,22-30] Los fármacos fundamentales para la quimiorreducción han sido, generalmente, carboplatino, etopósido y vincristina. Aunque la combinación de vincristina y carboplatino, de toxicidad más baja, logra controlar la enfermedad en una proporción significativa de los pacientes,[26] el rescate ocular es mejor cuando el régimen incluye etopósido.[31][Grado de comprobación: 1iiDiii] Se obtuvieron resultados similares en un estudio de una institución en el que se usó topotecán en lugar de etopósido en un régimen de combinación.[32][Grado de comprobación: 3iiA] La quimioterapia reduce el tamaño de los tumores (quimiorreducción) y permite que la terapia local posterior sea más eficaz.[11] Las estrategias del tratamiento difieren a menudo en términos de regímenes quimioterapéuticos y medidas de control local. Mediante este abordaje, el sistema de agrupación de la International Classification of Retinoblastoma ha probado que permite pronosticar el rescate ocular.[33,34]; [35][Grado de comprobación: 3iiDiv]
  • Grupos A y B: la quimioterapia sistémica, junto con el control local condujo a tasas de rescate ocular mayores de 90 % para la enfermedad intraocular en estadio temprano.[34-36]
  • Grupos C y D: las tasas de rescate ocular con el uso de este abordaje son de 70 a 90 % para los ojos del Grupo C y de 40 a 50 % para los ojos del Grupo D.[34-36] Sin embargo, con frecuencia es necesaria la RHE para el rescate ocular de los pacientes de enfermedad intraocular más avanzada (por lo general, en ojos del Grupo D).[35]; [36][Grado de comprobación: 3iiDiii]
    Para los pacientes que presentan gran carga tumoral intraocular con diseminación subretiniana o vítrea (ojos del Grupos D), se exploró la administración de dosis más altas de carboplatino, junto con carboplatino debajo de la cápsula de Tenon y la adición de dosis más bajas de RHE (36 Gy) para los pacientes con enfermedad persistente. Con este abordaje intensivo, la supervivencia ocular se puede acercar a una tasa de 70 % a los 60 meses.[37][Grado de comprobación: 2Div]
  • Grupo E: en general, el tratamiento de los ojos del Grupo E es la enucleación inicial. El uso prolongado de quimioterapia sistémica para ojos del Grupo E con la intención de evitar o diferir la enucleación se relacionó con una menor supervivencia específica a la enfermedad.[13][Grado de comprobación: 3iiiB]
También se demostró que la administración de quimioterapia mediante la canulación de la arteria oftálmica es tan factible y eficaz como la administración en tándem para el rescate ocular de los pacientes con enfermedad bilateral recién diagnosticada.[18,19,38,39][Grado de comprobación: 3iiDii] La administración bilateral aumenta el riesgo de efectos tóxicos sistémicos causados por la exposición al melfalán.[40] En estas circunstancias, se puede utilizar quimioterapia intrarterial con carboplatino en monoterapia para tratar el ojo con enfermedad menos avanzada durante el procedimiento en tándem.[41] Estos tratamientos solo se deben administrar en centros oncológicos que posean una infraestructura de vanguardia y cuenten con un equipo multidisciplinario especializado.

Opciones de tratamiento del retinoblastoma cavitario

La opción de tratamiento del retinoblastoma cavitario es la siguiente:
  1. Quimioterapia sistémica o intrarterial.
En los pacientes con retinoblastoma cavitario, se observa una respuesta visual mínima después de la quimioterapia intravenosa o intrarterial. A pesar de la disminución de la respuesta clínica, el retinoblastoma cavitario tiene un desenlace favorable a largo plazo con remisión tumoral estable y rescate del globo ocular. Por lo general, no son necesarias la quimioterapia intensiva o prolongada, ni las terapias complementarias. En una serie retrospectiva de 26 retinoblastomas cavitarios tratados con quimiorreducción intravenosa o quimioterapia intrarterial, la media de reducción de la base tumoral fue de 22 % y la media de reducción del espesor tumoral fue de 29 %. Pese a la reducción mínima, se observó la recidiva del tumor en solo un ojo, se logró el rescate del globo ocular en 22 ojos y no hubo casos de metástasis ni muerte durante 49 meses (intervalo, 6–189 meses) de seguimiento.[42]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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Tratamiento del retinoblastoma extraocular

En países de altos ingresos, pocos pacientes de retinoblastoma presentan inicialmente una enfermedad extraocular. La enfermedad extraocular se ubica en los tejidos blandos alrededor del ojo o en el nervio óptico más allá del margen de resección. Sin embargo, es posible que la enfermedad se extienda al encéfalo y las meninges con diseminación subsiguiente al líquido cefalorraquídeo, así como enfermedad metastásica a distancia que compromete pulmones, huesos y médula ósea.

Opciones de tratamiento del retinoblastoma extraocular

Retinoblastoma orbitario y locorregional

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma extraocular (orbitario y locorregional) son las siguientes:
  1. Quimioterapia.
  2. Radioterapia.
El retinoblastoma orbitario se presenta como resultado de la diseminación del tumor por los vasos emisarios y la esclerótica. Por esta razón, la enfermedad transescleral se considera extraocular y se deberá tratar como tal. El retinoblastoma orbitario se presenta de forma aislada en 60 a 70 % de los casos.
El tratamiento incluye quimioterapia sistémica y radioterapia; con este abordaje, se puede curar de 60 a 85 % de los pacientes. Debido a que la mayoría de las recidivas se presentan en el sistema nervioso central (SNC), se recomiendan los regímenes con fármacos de penetración comprobada en el SNC. Los diferentes regímenes quimioterapéuticos que resultaron eficaces son vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina, y regímenes a base de platino y epipodofilotoxina, o una combinación de ambos.[1-3]
En los pacientes con enfermedad orbitaria macroscópica, se recomienda diferir la cirugía hasta obtener una respuesta quimioterapéutica (habitualmente, 2 o 3 tres ciclos de tratamiento). A continuación, los pacientes se someten a enucleación y reciben 4 a 6 ciclos adicionales de quimioterapia. Luego, se consolida el control local con irradiación orbitaria (40 a 45 Gy). Con este abordaje, no se indica la exenteración orbitaria.[3]
Se considera que los pacientes con compromiso aislado del nervio óptico en el punto de la transección tienen enfermedad extraocular y se tratan con terapia sistémica, similar a la utilizada para la enfermedad orbitaria macroscópica, e irradiación dirigida a toda la órbita (36 Gy) con un refuerzo de 10 Gy de irradiación dirigida al quiasma (total 46 Gy).[2]

Enfermedad en el sistema nervioso central

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma extraocular (enfermedad en el SNC) son las siguientes:
  1. Quimioterapia sistémica y terapia dirigida al SNC.
  2. Quimioterapia sistémica seguida de quimioterapia mielosupresora y rescate de células madre.
La diseminación intracraneal se presenta por diseminación directa a través del nervio óptico y su pronóstico es desalentador. Para estos pacientes, el tratamiento incluye quimioterapia sistémica intensiva a base de platino y terapia dirigida al SNC. Aunque tradicionalmente se usó la quimioterapia intratecal, no hay datos probatorios preclínicos o clínicos que respalden su uso. La administración de radioterapia en estos pacientes es polémica. Se han observado respuestas con radiación craneoespinal de 25 a 35 Gy dirigida a todo el eje craneoespinal y un refuerzo (10 Gy) dirigido a los sitios con enfermedad mensurable.
Se exploró una intensificación del tratamiento con dosis altas de quimioterapia supresora de médula ósea y rescate autógeno de células madre hematopoyéticas, pero su función todavía no está clara.[4][Grado de comprobación: 3iiA]

Retinoblastoma trilateral

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma trilateral son las siguientes:
  1. Quimioterapia sistémica seguida de cirugía y quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre.
  2. Quimioterapia sistémica seguida de cirugía y radioterapia.
El retinoblastoma trilateral habitualmente se relaciona con una lesión pineal o, con menor frecuencia, con una lesión supraselar.[5-7] En pacientes con la forma hereditaria de retinoblastoma, es menos probable que la enfermedad en el SNC sea el resultado de la diseminación metastásica o regional que de un foco intracraneal primario, como un tumor pineal. El pronóstico para los pacientes con retinoblastoma trilateral es muy precario; la mayoría de los pacientes mueren en menos de 9 meses por una enfermedad del tubo neural diseminada.[8,9] Sin embargo, el aumento de la vigilancia y la administración de tratamiento intensivo produjo una mejora de la supervivencia de 6 % (pacientes tratados antes de 1995) a 44 % (pacientes tratados después de 1996).[10]
Si bien los pineoblastomas que se presentan en pacientes de más edad son sensibles a la radioterapia, las estrategias actuales se dirigen a evitar la radiación mediante el uso de quimioterapia intensiva seguida de consolidación con quimioterapia mielosupresora y rescate autógeno de células madre hematopoyéticas, que es un abordaje similar al utilizado para tratar tumores encefálicos en lactantes.[11]
(Para obtener más información sobre el retinoblastoma trilateral, incluso exámenes de detección y neuroimaginología, consultar la subsección Retinoblastoma trilateral en la sección de este sumario Causas de la mortalidad relacionada con el retinoblastoma).

Retinoblastoma extracraneal metastásico

La opción de tratamiento del retinoblastoma extracraneal metastásico es la siguiente:
  1. Quimioterapia sistémica seguida de quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre y radioterapia.
Se pueden presentar metástasis hemáticas en los huesos, la médula ósea y, con menos frecuencia, el hígado. Aunque se informó de supervivencia a largo plazo con quimioterapia convencional, estos informes se deben considerar anecdóticos; el retinoblastoma metastásico no es curable con quimioterapia convencional. Sin embargo, en estudios de series pequeñas de pacientes realizados en los últimos veinte años, se demostró que es posible curar el retinoblastoma metastásico con dosis altas de quimioterapia supresora de médula ósea y rescate autógeno de células madre hematopoyéticas.[12-18]; [19][Grado de comprobación: 3iiA]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Antoneli CB, Ribeiro KB, Rodriguez-Galindo C, et al.: The addition of ifosfamide/etoposide to cisplatin/teniposide improves the survival of children with retinoblastoma and orbital involvement. J Pediatr Hematol Oncol 29 (10): 700-4, 2007. [PUBMED Abstract]
  2. Aerts I, Sastre-Garau X, Savignoni A, et al.: Results of a multicenter prospective study on the postoperative treatment of unilateral retinoblastoma after primary enucleation. J Clin Oncol 31 (11): 1458-63, 2013. [PUBMED Abstract]
  3. Radhakrishnan V, Kashyap S, Pushker N, et al.: Outcome, pathologic findings, and compliance in orbital retinoblastoma (International Retinoblastoma Staging System stage III) treated with neoadjuvant chemotherapy: a prospective study. Ophthalmology 119 (7): 1470-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  4. Dunkel IJ, Chan HS, Jubran R, et al.: High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell rescue for stage 4B retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 55 (1): 149-52, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Rodjan F, de Graaf P, Brisse HJ, et al.: Trilateral retinoblastoma: neuroimaging characteristics and value of routine brain screening on admission. J Neurooncol 109 (3): 535-44, 2012. [PUBMED Abstract]
  6. Paulino AC: Trilateral retinoblastoma: is the location of the intracranial tumor important? Cancer 86 (1): 135-41, 1999. [PUBMED Abstract]
  7. Blach LE, McCormick B, Abramson DH, et al.: Trilateral retinoblastoma--incidence and outcome: a decade of experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 29 (4): 729-33, 1994. [PUBMED Abstract]
  8. Kivelä T: Trilateral retinoblastoma: a meta-analysis of hereditary retinoblastoma associated with primary ectopic intracranial retinoblastoma. J Clin Oncol 17 (6): 1829-37, 1999. [PUBMED Abstract]
  9. Marcus DM, Brooks SE, Leff G, et al.: Trilateral retinoblastoma: insights into histogenesis and management. Surv Ophthalmol 43 (1): 59-70, 1998 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  10. de Jong MC, Kors WA, de Graaf P, et al.: Trilateral retinoblastoma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 15 (10): 1157-67, 2014. [PUBMED Abstract]
  11. Dunkel IJ, Jubran RF, Gururangan S, et al.: Trilateral retinoblastoma: potentially curable with intensive chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 54 (3): 384-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. Namouni F, Doz F, Tanguy ML, et al.: High-dose chemotherapy with carboplatin, etoposide and cyclophosphamide followed by a haematopoietic stem cell rescue in patients with high-risk retinoblastoma: a SFOP and SFGM study. Eur J Cancer 33 (14): 2368-75, 1997. [PUBMED Abstract]
  13. Kremens B, Wieland R, Reinhard H, et al.: High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue in children with retinoblastoma. Bone Marrow Transplant 31 (4): 281-4, 2003. [PUBMED Abstract]
  14. Rodriguez-Galindo C, Wilson MW, Haik BG, et al.: Treatment of metastatic retinoblastoma. Ophthalmology 110 (6): 1237-40, 2003. [PUBMED Abstract]
  15. Dunkel IJ, Aledo A, Kernan NA, et al.: Successful treatment of metastatic retinoblastoma. Cancer 89 (10): 2117-21, 2000. [PUBMED Abstract]
  16. Matsubara H, Makimoto A, Higa T, et al.: A multidisciplinary treatment strategy that includes high-dose chemotherapy for metastatic retinoblastoma without CNS involvement. Bone Marrow Transplant 35 (8): 763-6, 2005. [PUBMED Abstract]
  17. Jubran RF, Erdreich-Epstein A, Butturini A, et al.: Approaches to treatment for extraocular retinoblastoma: Children's Hospital Los Angeles experience. J Pediatr Hematol Oncol 26 (1): 31-4, 2004. [PUBMED Abstract]
  18. Palma J, Sasso DF, Dufort G, et al.: Successful treatment of metastatic retinoblastoma with high-dose chemotherapy and autologous stem cell rescue in South America. Bone Marrow Transplant 47 (4): 522-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  19. Dunkel IJ, Khakoo Y, Kernan NA, et al.: Intensive multimodality therapy for patients with stage 4a metastatic retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 55 (1): 55-9, 2010. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del retinoblastoma progresivo o recidivante

El pronóstico de un paciente de retinoblastoma progresivo o recidivante depende de su ubicación y del grado de progresión o recidiva, así como del tratamiento previo. Las recidivas intra y extraoculares tienen pronósticos muy diferentes y se tratan de diferente manera.

Opciones de tratamiento de retinoblastoma intraocular progresivo o recidivante

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma intraocular progresivo o recidivante son las siguientes:
  1. Enucleación.
  2. Radioterapia (radioterapia de haz externo o con placas).
  3. Tratamientos locales (crioterapia o termoterapia).
  4. Quimioterapia de rescate (quimioterapia sistémica o intrarterial).[1]
  5. Administración de quimioterapia intravítrea, particularmente para la diseminación intravítrea resistente al tratamiento o recidivante, en lugar del tratamiento con quimioterapia intrarterial o intravenosa.[2]
Es posible que los pacientes con la forma hereditaria de la enfermedad, cuyos ojos fueron tratados solo con medidas de control local, presenten tumores intraoculares nuevos porque todas las células de la retina tienen una mutación en el gen RB1; técnicamente, estos tumores no se deben considerar como una recidiva. La vigilancia quizá permita detectar tumores nuevos en un estadio temprano incluso en pacientes muy jóvenes de retinoblastoma hereditario sometidos a tratamiento previo con quimiorreducción e intervenciones de control local; la terapia adicional de control local, incluso la braquiterapia con placas, puede ser exitosa para erradicar el tumor.[3-7]
Cuando la recidiva o la progresión del retinoblastoma son pequeños y se limitan al ojo, el pronóstico para la vista y la supervivencia puede ser excelente solo con terapia local.[8][Grado de comprobación: 3iiDiv] Si la recidiva o la progresión son extensos y se limitan al ojo, el pronóstico para la vista es adverso; no obstante, la supervivencia continúa siendo excelente. La quimioterapia intrarterial en la arteria oftálmica ha sido eficaz para pacientes que recaen después de recibir quimioterapia sistémica y radioterapia.[9,10] La quimioterapia intrarterial de rescate se ha usado después de la quimioterapia intrarterial primaria. No obstante, los pacientes a menudo necesitan otros métodos de tratamiento cuando hay progresión de la enfermedad después de la quimioterapia intrarterial de segunda línea.[1] Se debe considerar la administración de radioterapia en los pacientes que no la recibieron antes. Por último, quizá se necesite la enucleación en casos de enfermedad progresiva luego del fracaso de todos los tratamientos de rescate ocular.

Opciones de tratamiento de retinoblastoma extraocular progresivo o recidivante

Las opciones de tratamiento del retinoblastoma extraocular progresivo o recidivante son las siguientes:
  1. Quimioterapia sistémica y radioterapia para la enfermedad orbitaria.
  2. Quimioterapia sistémica seguida de quimioterapia mielosupresora con rescate de células madre y radioterapia para la enfermedad extraorbitaria.
Si la recidiva o la progresión son extraoculares, la probabilidad de supervivencia es baja.[11] Sin embargo, la administración de quimioterapia intensiva, así como la consolidación con dosis altas de quimioterapia y el rescate con trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas pueden mejorar la probabilidad de cura; en particular, en los pacientes con recidiva extracraneal (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del retinoblastoma extraocular). Tras someterse a estos abordajes intensivos, los pacientes con enfermedad recidivante tal vez deseen considerar la participación en ensayos clínicos.
La recidiva en la órbita después de una enucleación se trata con quimioterapia intensiva además de radioterapia local debido al riesgo elevado de enfermedad metastásica.[12][Grado de comprobación: 3iiA] Después de una enucleación por recidiva, una imagen de resonancia magnética de alta resolución con bobinas orbitarias es útil para diferenciar una recidiva orbitaria de un realce posquirúrgico.[13]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el retinoblastoma progresivo o recidivante

La información sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el enlace ClinicalTrials.gov.
A continuación se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
  1. Francis JH, Abramson DH, Gobin YP, et al.: Efficacy and toxicity of second-course ophthalmic artery chemosurgery for retinoblastoma. Ophthalmology 122 (5): 1016-22, 2015. [PUBMED Abstract]
  2. Ghassemi F, Shields CL, Ghadimi H, et al.: Combined intravitreal melphalan and topotecan for refractory or recurrent vitreous seeding from retinoblastoma. JAMA Ophthalmol 132 (8): 936-41, 2014. [PUBMED Abstract]
  3. Shields CL, Honavar SG, Shields JA, et al.: Factors predictive of recurrence of retinal tumors, vitreous seeds, and subretinal seeds following chemoreduction for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 120 (4): 460-4, 2002. [PUBMED Abstract]
  4. Gombos DS, Kelly A, Coen PG, et al.: Retinoblastoma treated with primary chemotherapy alone: the significance of tumour size, location, and age. Br J Ophthalmol 86 (1): 80-3, 2002. [PUBMED Abstract]
  5. Shields CL, Shelil A, Cater J, et al.: Development of new retinoblastomas after 6 cycles of chemoreduction for retinoblastoma in 162 eyes of 106 consecutive patients. Arch Ophthalmol 121 (11): 1571-6, 2003. [PUBMED Abstract]
  6. Lee TC, Hayashi NI, Dunkel IJ, et al.: New retinoblastoma tumor formation in children initially treated with systemic carboplatin. Ophthalmology 110 (10): 1989-94; discussion 1994-5, 2003. [PUBMED Abstract]
  7. Wilson MW, Haik BG, Billups CA, et al.: Incidence of new tumor formation in patients with hereditary retinoblastoma treated with primary systemic chemotherapy: is there a preventive effect? Ophthalmology 114 (11): 2077-82, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Chan MP, Hungerford JL, Kingston JE, et al.: Salvage external beam radiotherapy after failed primary chemotherapy for bilateral retinoblastoma: rate of eye and vision preservation. Br J Ophthalmol 93 (7): 891-4, 2009. [PUBMED Abstract]
  9. Schaiquevich P, Ceciliano A, Millan N, et al.: Intra-arterial chemotherapy is more effective than sequential periocular and intravenous chemotherapy as salvage treatment for relapsed retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (5): 766-70, 2013. [PUBMED Abstract]
  10. Say EA, Iyer PG, Hasanreisoglu M, et al.: Secondary and tertiary intra-arterial chemotherapy for massive persistent or recurrent subretinal retinoblastoma seeds following previous chemotherapy exposure: long-term tumor control and globe salvage in 30 eyes. J AAPOS 20 (4): 337-42, 2016. [PUBMED Abstract]
  11. Broaddus E, Topham A, Singh AD: Survival with retinoblastoma in the USA: 1975-2004. Br J Ophthalmol 93 (1): 24-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  12. Kim JW, Kathpalia V, Dunkel IJ, et al.: Orbital recurrence of retinoblastoma following enucleation. Br J Ophthalmol 93 (4): 463-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  13. Sirin S, de Jong MC, de Graaf P, et al.: High-Resolution Magnetic Resonance Imaging Can Reliably Detect Orbital Tumor Recurrence after Enucleation in Children with Retinoblastoma. Ophthalmology 123 (3): 635-45, 2016. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (06/19/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del retinoblastoma. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del retinoblastoma son:
  • Christopher N. Frantz, MD (Alfred I. duPont Hospital for Children)
  • Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
  • Carlos Rodriguez-Galindo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

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PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del retinoblastoma. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/retinoblastoma/pro/tratamiento-retinoblastoma-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.
  • Actualización: 19 de junio de 2019
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