martes, 30 de julio de 2019

Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos - Instituto Nacional del Cáncer 4/5

Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos - Instituto Nacional del Cáncer

National Cancer Institute



Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento en estadio I, y de crecimiento lento y contiguo en estadio II en adultos

Aunque es poco común observar presentaciones localizadas del linfoma no Hodgkin (LNH), la meta del tratamiento debe ser la curación de la enfermedad en pacientes en los que se observa un caso verdaderamente localizado después de realizar procedimientos apropiados de estadificación.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento en estadio I, y de crecimiento lento y contiguo en estadio II en adultos

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento en estadio I, y de crecimiento lento y contiguo en estadio II en adultos son las siguientes:
  1. Radioterapia.
  2. Rituximab, con quimioterapia o sin esta.
  3. Conducta expectante.
  4. Otros tratamientos, como los diseñados para pacientes con enfermedad en estadio avanzado.
En el National Lymphocare Study, se identificó a 471 pacientes de linfoma folicular en estadio I. De esos pacientes, 206 se estadificaron rigurosamente con aspiración de médula ósea y biopsia, y tomografías computarizadas (TC) o tomografías por emisión de positrones (TEP-TC).[1] Los tratamientos no aleatorizados incluyeron radioterapia (27 %), quimioterapia con rituximab (quimioterapia-R) (28 %), conducta expectante (17 %), quimioterapia-R más radioterapia (13 %) y rituximab solo (12 %), aunque más de un tercio de los pacientes empezaron con conducta expectante. Tras una mediana de seguimiento de 57 meses, la supervivencia sin progresión favoreció la quimioterapia-R o la quimioterapia-R más radiación, pero la supervivencia general fue casi idéntica: más de 90 % para todos los pacientes.[1][Grado de comprobación: 3iiiD] Se necesitan ensayos clínicos para responder a preguntas como las siguientes:[2]
  • Si la TEP-TC es clara después de una biopsia por escisión, ¿se prefiere conducta expectante o radiación?
  • ¿Se debería agregar rituximab a la radioterapia para el linfoma folicular en estadio I?
  • ¿La quimioterapia-R más radiación cumple alguna función?

Radioterapia

Se puede lograr el control a largo plazo de la enfermedad en el interior de los campos de radiación en un número importante de pacientes de LNH de crecimiento lento en estadio I o estadio II con dosificaciones de radiación, que habitualmente oscilan entre 25 y 40 Gy, dirigida a los sitios afectados o a campos extendidos que cubren sitios ganglionares adyacentes.[3-7] Casi la mitad de todos los pacientes tratados con radioterapia sola recaerán fuera del campo en un lapso de 10 años.[8]

Rituximab, con quimioterapia o sin esta

Para los pacientes sintomáticos que necesitan tratamiento, pero para quienes la radioterapia está contraindicada o cuando se prefiere un tratamiento alternativo, se puede administrar rituximab con quimioterapia o sin esta (como se indica a continuación para los pacientes en estadio más avanzado). El valor del tratamiento adyuvante con radiación para disminuir la recaída, más rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20), ya sea solo o en combinación con quimioterapia, se extrapoló de ensayos con pacientes de enfermedad en estadio avanzado y todavía no se confirmó.[9,10]

Conducta expectante

La conducta expectante se puede considerar para pacientes asintomáticos.[11] Este abordaje nunca se comparó con la radioterapia inicial en un ensayo aleatorizado prospectivo. En un análisis retrospectivo de 30 años de la base de datos del Surveillance, Epidemiology and End Results Program (SEER), se observaron mejores desenlaces con la administración de radioterapia inicial.[12]

Otros tratamientos como los diseñados para pacientes con enfermedad en estadio avanzado

Los pacientes con compromiso que no se puede abarcar con radioterapia se tratan como se describe para los pacientes de linfoma en estadio III o en estadio IV de grado bajo.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Friedberg JW, Byrtek M, Link BK, et al.: Effectiveness of first-line management strategies for stage I follicular lymphoma: analysis of the National LymphoCare Study. J Clin Oncol 30 (27): 3368-75, 2012. [PUBMED Abstract]
  2. Montoto S: Management of localized-stage follicular lymphoma: changing the paradigm? J Clin Oncol 30 (27): 3328-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  3. Mac Manus MP, Hoppe RT: Is radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicular lymphoma? Results of a long-term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 14 (4): 1282-90, 1996. [PUBMED Abstract]
  4. Vaughan Hudson B, Vaughan Hudson G, MacLennan KA, et al.: Clinical stage 1 non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of patients treated by the British National Lymphoma Investigation with radiotherapy alone as initial therapy. Br J Cancer 69 (6): 1088-93, 1994. [PUBMED Abstract]
  5. Denham JW, Denham E, Dear KB, et al.: The follicular non-Hodgkin's lymphomas--I. The possibility of cure. Eur J Cancer 32A (3): 470-9, 1996. [PUBMED Abstract]
  6. Haas RL, Poortmans P, de Jong D, et al.: High response rates and lasting remissions after low-dose involved field radiotherapy in indolent lymphomas. J Clin Oncol 21 (13): 2474-80, 2003. [PUBMED Abstract]
  7. Guckenberger M, Alexandrow N, Flentje M: Radiotherapy alone for stage I-III low grade follicular lymphoma: long-term outcome and comparison of extended field and total nodal irradiation. Radiat Oncol 7: 103, 2012. [PUBMED Abstract]
  8. Guadagnolo BA, Li S, Neuberg D, et al.: Long-term outcome and mortality trends in early-stage, Grade 1-2 follicular lymphoma treated with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64 (3): 928-34, 2006. [PUBMED Abstract]
  9. Kelsey SM, Newland AC, Hudson GV, et al.: A British National Lymphoma Investigation randomised trial of single agent chlorambucil plus radiotherapy versus radiotherapy alone in low grade, localised non-Hodgkins lymphoma. Med Oncol 11 (1): 19-25, 1994. [PUBMED Abstract]
  10. Seymour JF, Pro B, Fuller LM, et al.: Long-term follow-up of a prospective study of combined modality therapy for stage I-II indolent non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 21 (11): 2115-22, 2003. [PUBMED Abstract]
  11. Advani R, Rosenberg SA, Horning SJ: Stage I and II follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J Clin Oncol 22 (8): 1454-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  12. Pugh TJ, Ballonoff A, Newman F, et al.: Improved survival in patients with early stage low-grade follicular lymphoma treated with radiation: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis. Cancer 116 (16): 3843-51, 2010. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

El tratamiento óptimo para estadios avanzados del linfoma no Hodgkin (LNH) de grado bajo es polémico debido a las tasas bajas de curación con las opciones terapéuticas disponibles en el presente. Se llevan a cabo numerosos ensayos clínicos para resolver temas de tratamiento y se insta la participación de los pacientes. La tasa de recaída es bastante constante con el transcurso del tiempo, incluso en pacientes que lograron una respuesta completa al tratamiento. De hecho, se pueden presentar recaídas muchos años después del tratamiento. Por el momento no se cuenta con ensayos clínicos aleatorizados que proporcionen orientación a los médicos acerca de la elección inicial de conducta expectante, rituximab, análogos de nucleósidos, alquilantes, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales radiomarcados o combinaciones de estas opciones.[1]; [2][Grado de comprobación: 1iiDiii]
Para los pacientes de LNH de crecimiento lento no contiguo en estadios II y III, se propuso la radioterapia linfática central, pero no se recomienda habitualmente como forma de tratamiento.[3,4]

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV en adultos son las siguientes:
  1. Conducta expectante para pacientes asintomáticos.
  2. Rituximab.
  3. Obinutuzumab.
  4. Análogos de nucleósidos de purina.
  5. Alquilantes (con esteroides o sin estos).
  6. Bendamustina.
  7. Quimioterapia combinada.
  8. Itrio Y 90-ibritumomab tiuxetán.
  9. Mantenimiento con rituximab.

Conducta expectante para pacientes asintomáticos

La tasa de recaída es bastante constante con el transcurso del tiempo, aun en pacientes que lograron respuestas completas al tratamiento. De hecho, se puede presentar una recaída muchos años después del tratamiento. En esta categoría, se deberá considerar un tratamiento diferido (es decir, conducta expectante hasta que el paciente presente síntomas antes de iniciar el tratamiento).[2,5-7] El Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) y el índice revisado FLIPI-2 permiten predecir la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG), pero las puntuaciones no se pueden usar para establecer la necesidad de tratamiento en pacientes asintomáticos.[8,9]
Datos probatorios (conducta expectante):
  1. En tres ensayos aleatorizados se comparó la conducta expectante con la administración inmediata de quimioterapia.[6,10]; [11][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En ninguno de los tres ensayos se observó una diferencia en la SG o por causa específica.
    • Para los pacientes asignados al azar a la conducta expectante, la mediana de tiempo para necesitar tratamiento fue de 2 a 3 años; un tercio de los pacientes sometidos a conducta expectante nunca necesitaron tratamiento (la mitad murió por otras causas y la otra mitad permaneció sin progresión después de 10 años).
  2. Se trató a un grupo seleccionado de 107 pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado con conducta expectante inicial; con una mediana de desfase de 55 meses, el tratamiento posterior produjo una ausencia de fracaso de tratamiento y una SG equivalentes, comparada con la de una cohorte similar tratada de inmediato con rituximab.[12][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Esto denota que la conducta expectante permanece como abordaje importante incluso en la era del rituximab.

Rituximab

El rituximab se puede considerar como tratamiento de primera línea, ya sea solo o en combinación con otras sustancias.
  • Rituximab solo, como se observó por ejemplo en el ensayo ECOG-E4402(NCT00075946).[13-17]
  • R-bendamustina: rituximab más bendamustina.[18-20]
  • R-F: rituximab más fludarabina.[21]
  • R-CVP: rituximab más ciclofosfamida más vincristina más prednisona.[22-24]
  • R-CHOP: rituximab más ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.[24-27] En un metanálisis de Cochrane, no se pudo identificar un beneficio de SG al añadir doxorrubicina a los regímenes quimioterapéuticos con rituximab o sin este.[28][Grado de comprobación: 1iiA]
  • R-FM: rituximab más fludarabina más mitoxantrona.[24,29]
  • R-FCM: rituximab más fludarabina más ciclofosfamida más mitoxantrona.[30]
El tratamiento estándar incluye rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, solo o en combinación con análogos de nucleósidos de purina como la fludarabina o la 2-clorodesoxiadenosina, alquilantes (con esteroides o sin estos) o quimioterapia combinada.
En un ensayo prospectivo aleatorizado con 534 pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado sin tratamiento previo, se compararon R-CHOP, R-FM y R-CVP. Luego de una mediana de seguimiento de 34 meses no hubo diferencia en la SG, pero la SSP a 3 años favoreció más a R-CHOP (68 %) y a R-FM (63 %) que a R-CVP (52 %) (P para los tres regímenes = 0,011).[24][Grado de comprobación: 1iiDiii]
Datos probatorios (rituximab):
  • En cuatro estudios aleatorizados prospectivos de pacientes sin tratamiento previo (que incluyó a más de 1300 pacientes) y en un metanálisis de Cochrane, que incluyó a pacientes sin tratamiento previo y a pacientes tratados (casi 1000 pacientes), se comparó el rituximab más quimioterapia combinada con la quimioterapia sola.[23,27,31]; [32,33][Grado de comprobación: 1iiA]
    • El rituximab más quimioterapia resultó superior en términos de supervivencia sin complicaciones (SSC) o SSP (que osciló entre 2 y 3 años) en todos los estudios y en términos de SG en todos menos uno de los estudios (el beneficio absoluto osciló entre 6 y 13 % a los 4 años, P < 0,04 y cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,63 [0,51–0,79]).
    • Todos los ensayos se realizaron con pacientes sintomáticos que necesitaban tratamiento. Estos resultados no anulan la conducta expectante cuando resulte apropiada.
    • El estado de la exploración con tomografía por emisión de positrones usada en combinación con la tomografía computarizada con flúor F18-fludesoxiglucosa (TEP-TC-FDG) al completarse el tratamiento de inducción con rituximab y quimioterapia es un fuerte factor pronóstico del desenlace. Todavía no se sabe si tomar acción sobre los resultados de las exploraciones conduce a mejores desenlaces.[34,35]

Obinutuzumab

Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 de tipo II manipulado genéticamente con glicol con mayor citotoxicidad celular que depende de un anticuerpo que el rituximab.
  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT01332968) con 1202 pacientes de linfoma folicular sin tratamiento previo, se comparó obinutuzumab combinado con bendamustina (50 %), ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) (33 %), o ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CVP) (10 %) con rituximab combinado con los mismos regímenes de quimioterapia (según la elección del investigador).[36] Después de seis ciclos de terapia combinada, los pacientes recibieron terapia de mantenimiento durante 2 años, con el mismo anticuerpo cada 2 meses.
    • Tras una mediana de seguimiento de 34,5 meses, la tasa de SSP a 3 años (80 %) favoreció al grupo de obinutuzumab versus la tasa de SSP a 3 años (73,3 %) para el grupo de rituximab (CRI, 0,66; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,51–0,85, P = 0,001).[36][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • No hubo diferencia en la SG.
    • Hubo una tasa alta de mortalidad por toxicidad entre los pacientes que usaron bendamustina en el grupo de obinutuzumab (5,6 %) y en el grupo de rituximab (4,4 %) en comparación con lo que se ha observado tradicionalmente. El número de defunciones por toxicidad durante la terapia de primera línea parece excesivo en pacientes con linfoma de crecimiento lento de grado bajo y medianas de supervivencia que exceden los 15 años. En cambio, la tasa de mortalidad por toxicidad fue de 1 a 2 % cuando cualquiera de los anticuerpos se combinó con CHOP o CVP.
    Se han planteado varios problemas sobre este estudio:
    • Los efectos secundarios resultaron significativamente más altos con obinutuzumab en cuanto a las reacciones a la infusión y los efectos adversos posteriores.
    • El binutuzumab cuesta mucho más que el rituximab.
    En resumen, en ausencia de cualquier cambio en la SG, el cambio de rituximab a obinutuzumab combinado con quimioterapia para tratar el linfoma folicular sin tratamiento previo es una elección difícil. Las diferencias en la SSP quizás se atribuyan al desequilibrio en la dosificación del anticuerpo monoclonal; el aumento de los efectos secundarios y del costo son factores mitigantes. En este ensayo, la bendamustina combinada con cualquier anticuerpo condujo a tasas de mortalidad tóxica inaceptables.

Análogos de nucleósidos de purina

  • Fludarabina.[1,37,38]
  • 2-clorodesoxiadenosina.[39,40]

Alquilantes (con esteroides o sin estos)

  • Ciclofosfamida (oral o intravenosa).[41]
  • Clorambucilo (oral).

Bendamustina

Datos probatorios (bendamustina):
  1. En un ensayo aleatorizado prospectivo (NCT00991211), se asignó al azar a 527 pacientes de linfoma de crecimiento lento y linfoma de células del manto a un grupo de bendamustina más rituximab versus un grupo de R-CHOP.[19][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Con una mediana de seguimiento de 45 meses, la mediana de SSP favoreció al grupo de bendamustina (69 vs. 31 meses [CRI, 0,58; IC 95 %, 0,44–0,74; P < 0,0001]), pero no hubo diferencia en la SG.
    • El grupo de bendamustina se vinculó con tasas más bajas de alopecia, hemotoxicidad, estomatitis, neuropatía periférica e infecciones que el grupo de R-CHOP.

Quimioterapia combinada

  • CVP.[1,42]
  • CVP seguido de mantenimiento con rituximab.[43]
  • C-MOPP: ciclofosfamida más vincristina más procarbazina más prednisona.[44,45]
  • CHOP.[41,46] En un metanálisis de Cochrane no se pudo identificar un beneficio para la SG de la adición de doxorrubicina a los regímenes quimioterapéuticos con rituximab o sin este.[28][Grado de comprobación: 1iiA]
  • FND: fludarabina más mitoxantrona más/menos dexametasona, como se probó por ejemplo en el ensayo SWOG-9501.[47,48]

Itrio Y 90-ibritumomab tiuxetán

El itrio Y 90 (90Y)-ibritumomab tiuxetán está disponible para pacientes de linfoma sin tratamiento previo y pacientes que recaen con compromiso mínimo de la médula ósea (<25 %) o sin este (el yodo I 131 [131I]-tositumomab ya no está disponible debido a una desvinculación comercial).[49-51] En un ensayo prospectivo aleatorizado, 554 pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado sin tratamiento previo recibieron seis ciclos de R-CHOP o seis ciclos de CHOP seguidos de radioinmunoterapia (RIT) con 131I-tositumomab; tras una mediana de seguimiento de 4,9 años, no hubo una diferencia significativa entre la SSP y la SG (SG a 2 años: R-CHOP, 97 %; CHOP-RIT, 93 %; P = 0,08).[52][Grado de comprobación: 1iiD] Debido a que se observó una prolongación significativa de la SSP con R-CHOP seguido de mantenimiento con rituximab en comparación con R-CHOP solo,[53] esta ausencia de beneficio con CHOP-RIT fue particularmente decepcionante. El 131I-tositumomab se retiró del mercado en 2013.
En un ensayo aleatorizado con 409 pacientes de linfoma folicular en estadios III o IV que lograron una respuesta completa o parcial, se evaluó la consolidación con 90Y-ibritumomab tiuxetán versus ninguna consolidación. La consolidación con el anticuerpo radiomarcado mejoró la mediana de SSP en 3 años en (P < 0,001); la mediana de tiempo hasta el siguiente tratamiento mejoró en 5,1 años (P < 0,001); sin embargo, no hubo cambio en la SG.[54][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Mantenimiento con rituximab

Luego de la terapia de inducción con rituximab solo o con rituximab más quimioterapia, es posible usar el rituximab 1 vez cada 2 o 3 meses. Este abordaje se evaluó en varios estudios.
Datos probatorios (mantenimiento con rituximab para pacientes sin tratamiento previo):
  1. En el estudio PRIMA (NCT00140582), 1019 pacientes de riesgo alto, sintomáticos sin tratamiento previo que alcanzaron una respuesta completa o parcial después de la terapia de inducción con inmunoquimioterapia (habitualmente, R-CHOP), se asignaron al azar a 2 años de mantenimiento con rituximab o a no recibir mantenimiento.[53][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Con una mediana de seguimiento de 36 meses, la SSP favoreció al grupo de mantenimiento con rituximab 74,9 vs. 57,6 % (CRI 0,56; IC 95 %, 0,44–0,68, P<0,0001), pero no hubo diferencia en la SG.
  2. En el estudio UK/International (NCT00112931), 379 pacientes sin tratamiento previo con enfermedad asintomática con carga de morbimortalidad baja se asignaron al azar a conducta expectante versus inducción con rituximab solo seguido de 2 años de mantenimiento con rituximab.[55][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Si bien la SG y las tasas de transformación histológica no fueron diferentes a los 3 años, se vio favorecido el mantenimiento con rituximab según estudios sobre calidad de vida (Mental Adjustment to Cancer Scale P = 0,0004 a los 7 meses, Illness Coping Score P = 0,0012 a los 7 meses) y el tiempo transcurrido hasta la iniciación de un tratamiento nuevo durante 3 años (54 % para la conducta expectante vs. 12 % para el mantenimiento con rituximab [CRI, 0,21; IC 95 %, 0,14–0,31, P < 0,0001]).[55][Grado de comprobación: 1iiC]
    • En este estudio, se indicó que, para algunos pacientes, observar y esperar se convirtió en observar y preocuparse.[56] Sin embargo, desde la perspectiva de la SG y las tasas de transformación histológica, no se pudo observar un beneficio del mantenimiento con rituximab.
  3. En el estudio RESORT (NCT00075946), se asignó al azar a 289 pacientes asintomáticos con carga baja de enfermedad y sin tratamiento previo a someterse a inducción con rituximab solo, con una estrategia de retratamiento en la que se utiliza rituximab en el momento de la recaída, o a inducción con rituximab más mantenimiento con rituximab cada 13 semanas hasta el fracaso terapéutico.[16][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Con una mediana de seguimiento de 4,5 años, no hubo diferencia en la mediana del tiempo hasta el fracaso terapéutico (definido como el fracaso del rituximab solo) o en la calidad de vida relacionada con la salud. Con una estrategia de retratamiento en la que se usaron dosis significativamente más bajas de rituximab se logró un control similar de la enfermedad.
    En estos tres ensayos aleatorizados en pacientes sin tratamiento previo, no se observó una ventaja del mantenimiento con rituximab en comparación con la observación y reinducción del tratamiento en el momento de la recaída. En los ensayos se apunta a un beneficio del mantenimiento con rituximab después de la reinducción para la enfermedad recidivante. Quedan muchas preguntas por responder acerca del mantenimiento con rituximab; en particular, la interrupción del tratamiento a los 2 años, así como su inocuidad y eficacia a largo plazo. En un ensayo de prolongación a 5 años del mantenimiento de rituximab en pacientes sin tratamiento previo, se observó que la supervivencia sin complicaciones o la SG eran semejantes, en comparación con un año de mantenimiento después de la terapia de inducción con rituximab.[57][Grado de comprobación: 1iiA]
  4. En un ensayo en el que se estudió el uso de inducción sin rituximab (ciclofosfamida, vincristina, prednisona), 387 pacientes se asignaron al azar a recibir 2 años de mantenimiento con rituximab.[58][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Con una mediana de seguimiento de 11,5 años, hubo una mejora en la SSP con el mantenimiento (4,8 vs. 1,3 años; CRI, 0,49; P < 0,0001), pero no hubo diferencia en la SG (SG a 10 años, 59 a 67 %).
En todos los estudios se observó una mejora de la SSP para los pacientes sin tratamiento previo, sin cambios en la SG.
Datos probatorios (mantenimiento con rituximab para pacientes con tratamiento previo):
  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 465 pacientes de linfoma folicular recidivante, quienes respondieron a R-CHOP o CHOP se volvieron a asignar al azar a mantenimiento con rituximab (1 dosis cada 3 meses durante 2 años) o a no someterse a mantenimiento.[59][Level of evidence: 1iiDiii]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 6 años, el mantenimiento con rituximab fue mejor para la mediana de SSP (44 vs. 16 meses; P < 0,001) y limítrofe para la SG a 5 años (74 vs. 64 %; P = 0,07).
    • Este beneficio del mantenimiento fue evidente incluso para los pacientes que recibieron rituximab durante la terapia de inducción. La mayoría de los pacientes de ambos grupos recibieron extenso rituximab durante el tratamiento de rescate posterior al protocolo.
  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 280 pacientes de linfoma folicular recidivante, quienes respondieron a la consolidación con quimioterapia y trasplante de células madre autógeno se asignaron al azar para recibir cuatro dosis de mantenimiento con rituximab o a no someterse a mantenimiento.[60][Level of evidence: 1iiDiii]
    • Con una mediana de seguimiento de 8,3 años, la SSP a 10 años favoreció al grupo de mantenimiento (54 vs. 37 % [CRI, 0,66; IC 95 %, 0,47–0,91, P = 0,012]), pero no hubo diferencia en la SG.
  3. En un metanálisis de nueve ensayos clínicos aleatorizados de 2 586 pacientes de linfoma folicular, en los que participaron en su mayoría pacientes con enfermedad recidivante, se comparó el mantenimiento con rituximab con la ausencia de mantenimiento; se observó una mejoría de la SG en quienes recibieron tratamiento previo y mantenimiento con rituximab (CRI para la muerte, 0,72; IC 95 %, 0,57–0,91).[61][Level of evidence: 1iiA]
Hay más pruebas que apuntan a una mejora en la SG cuando se emplea el mantenimiento con rituximab en pacientes con tratamiento previo.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV en adultos

Debido a que ninguno de los tratamientos estándar enumerados más arriba son curativos para la enfermedad en estadio avanzado, se encuentran en evaluación clínica varios abordajes innovadores. Estos incluyen la administración de tratamientos intensivos con quimioterapia e irradiación corporal total (ICT) seguidos de trasplante de médula ósea (TMO) autógeno o alogénico, o TCMP, así como el uso de vacunas con idiotipos y anticuerpos monoclonales radiomarcados.
  1. Está en evaluación clínica el tratamiento intensivo con quimioterapia, con ICT o sin esta, o dosis altas de inmunoterapia, seguido de TMO o TCMP autógenas o alogénicas.[62-71]
  2. Ensayos de fase III en los que se compara la quimioterapia sola con la quimioterapia seguida de una vacuna con un anti idiotipo.[72-74]
  3. Radioterapia de campo ampliado (solo para pacientes en estadio III).[75]
  4. Ofatumumab—un anticuerpo monoclonal humano anti-CD20.[76]
  5. Ciclo corto de dosis bajas de radioterapia paliativa (2 × 2 Gy).[77,78]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Hagenbeek A, Eghbali H, Monfardini S, et al.: Phase III intergroup study of fludarabine phosphate compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone chemotherapy in newly diagnosed patients with stage III and IV low-grade malignant Non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 24 (10): 1590-6, 2006. [PUBMED Abstract]
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  3. Jacobs JP, Murray KJ, Schultz CJ, et al.: Central lymphatic irradiation for stage III nodular malignant lymphoma: long-term results. J Clin Oncol 11 (2): 233-8, 1993. [PUBMED Abstract]
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  6. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, et al.: Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 362 (9383): 516-22, 2003. [PUBMED Abstract]
  7. Portlock CS, Rosenberg SA: No initial therapy for stage III and IV non-Hodgkin's lymphomas of favorable histologic types. Ann Intern Med 90 (1): 10-13, 1979.
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Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante en adultos

En general, el tratamiento con sustancias estándar con poca frecuencia produce la curación de pacientes cuya enfermedad recidivó. A menudo, se pueden obtener remisiones sostenidas en pacientes de linfomas de crecimiento lento, pero habitualmente sufrirán una recaída. La supervivencia favorable después de una recaída se relacionó con una edad menor de 60 años, remisión completa en lugar de remisión parcial y una respuesta que dure más de 2 años.[1] Sin embargo, incluso el marco del subconjunto más favorable, presenta una mortalidad 10 veces mayor que las tasas de la población de los Estados Unidos ajustadas por edad.[2]
Los pacientes de linfoma de crecimiento lento que recaen, a menudo pueden lograr controlar su enfermedad con quimioterapia con un solo fármaco o quimioterapia combinada, rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20), lenalidomida, anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados o radioterapia paliativa.[3,4] No obstante, la supervivencia a largo plazo sin recaída es poco común y habitualmente se presentarán recaídas múltiples. Los pacientes de linfoma de crecimiento lento pueden experimentar una recaída con una característica histológica más dinámica. Si el modelo clínico de recaída indica que la enfermedad se conduce de modo más dinámico, se deberá realizar una biopsia. Si se documenta una conversión a una característica histológica más dinámica se necesita cambiar el tratamiento por uno que se aplique a ese tipo histológico.[5] Un crecimiento rápido o discordante entre diferentes sitios de enfermedad pueden indicar una conversión histológica.
En una revisión retrospectiva de 325 pacientes entre 1972 y 1999, el riesgo de conversión histológica fue de 30 % a los 10 años desde el momento del diagnóstico.[6] En esta serie, los factores de riesgo alto de transformación histológica posterior fueron el estadio avanzado, el riesgo alto según el Follicular Lymphoma International Prognostic Index y el manejo expectante de la enfermedad. La mediana de supervivencia después de la transformación osciló entre 1 y 2 años, con 25 % de los pacientes vivos a los 5 años y aproximadamente 10 a 20 % de los pacientes vivos después de 10 años del segundo tratamiento.[7]
En un ensayo prospectivo con 631 pacientes de linfoma folicular y con una mediana de seguimiento de 60 meses en la era de rituximab (2002–2009), se encontró una tasa de transformación a 5 años (11 %) de características histológicas de grado más alto.[8] La mediana de supervivencia general (SG) después de la transformación fue de 50 meses y la tasa de SG a 5 años fue de 66 % si la transformación se produjo más de 18 meses después del diagnóstico de linfoma folicular. En esta serie, se describe un pronóstico mejor para los pacientes que presentaron transformación que el que tuvieron los pacientes en la era anterior al rituximab.
(Para obtener información sobre los regímenes utilizados para tratar las conversiones histológicas, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos). La duración de la segunda remisión puede ser breve y se debe considerar la participación en ensayos clínicos.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante en adultos

Las opciones estándar de tratamiento para el LNH de crecimiento lento y recidivante son las siguientes:
  1. Quimioterapia (con un solo fármaco o combinada).
  2. Rituximab.
  3. Obinutuzumab.
  4. Lenalidomida.
  5. Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados.
  6. Radioterapia paliativa.

Quimioterapia (con un solo fármaco o combinada)

Se demostró una actividad significativa de la fludarabina y la 2-clorodioxiadenosina en recaídas de linfomas de grado bajo, como fármacos solos y en combinación con otros.[9-14] Los pacientes pueden responder de nuevo al régimen de inducción original; en particular, si la duración de la remisión excede 1 año. Para los pacientes que recaen, el rituximab solo o combinado con sustancias que no se utilizaron antes puede inducir remisiones.

Rituximab

El rituximab produce una tasa de respuesta de 40 a 50 % en aquellos pacientes que recaen por linfomas de células B de crecimiento lento.[15-18] El rituximab se puede administrar también con quimioterapia combinada.[19]
Datos probatorios (rituximab):
  • En tres estudios aleatorizados prospectivos de pacientes tratados antes por un linfoma de crecimiento lento recidivante, los pacientes se asignaron al azar para recibir mantenimiento con rituximab después de un segundo tratamiento con quimioterapia combinada (con rituximab o sin este durante la inducción); en todos los ensayos se observó una prolongación de la duración de la respuesta,[20-22] y en un ensayo se demostró una mejoría en la mediana de supervivencia sin progresión (SSP) (3,7 vs. 1,3 años, P < 0,001) y SG (74 vs. 64 %, P = 0,07) a 5 años con una mediana de seguimiento de 39 meses que favoreció al régimen de mantenimiento con rituximab.[21]

Obinutuzumab

El obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal que se fija a CD20 con un epítopo alternativo de unión.
Datos probatorios (obinutuzumab):
  1. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT01059630) con 396 pacientes de linfoma de crecimiento lento resistente al tratamiento con rituximab (en su mayoría linfoma folicular), los pacientes recibieron obinutuzumab con bendamustina seguido de terapia de mantenimiento con obinutuzumab versus bendamustina sola sin terapia de mantenimiento.[23][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Después de una mediana de seguimiento de 21,9 meses, la SSP fue significativamente más larga en el grupo de obinutuzumab, que presentó una mediana de SSP que no se alcanzó (IC 95 %, 22,5 meses hasta "no alcanzado") versus 14,9 meses para el grupo de control de bendamustina (IC 95 %, 12,8‒16,6 meses).
    • No se observaron diferencias en la SG.

Lenalidomida

Se notificaron respuestas a la lenalidomida de 20 a 56 %; en particular para los pacientes de linfoma folicular y linfoma linfocítico de células pequeñas; se observaron respuestas aún mayores para la combinación de lenalidomida y rituximab.[24,25][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados

También se notificaron respuestas duraderas con anticuerpos monoclonales radiomarcados, como el itrio Y 90 (90Y)-ibritumomab tiuxetán (disponible comercialmente) y el yodo I 131-tositumomab (que no está disponible en los comercios) administrados antes y después de quimioterapia citotóxica.[26-31][Grado de comprobación: 1iiDiii]
En un ensayo prospectivo, se asignó al azar a 409 pacientes de linfoma folicular que respondieron a la quimioterapia de inducción para recibir 90Y-ibritumomab tiuxetán o para no someterse a consolidación. Con una mediana de seguimiento de 7,3 años, la SSP a 8 años favoreció al 90Y-ibritumomab tiuxetán (41 vs. 22 % [CRI, 0,47; P < 0,001), pero no hubo diferencia en la SG.[32][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Radioterapia paliativa

La paliación se puede lograr con dosis muy bajas (4 Gy) de radioterapia al campo comprometido en dos fracciones para pacientes con enfermedad de crecimiento lento y recaída con enfermedad dinámica,[33] En un ensayo prospectivo aleatorizado, el tratamiento con 4 Gy fue inferior al tratamiento con 24 Gy en 12 fracciones en términos de SSP (77 vs. 92 %, P < 0,0001).[34] [Grado de comprobación: 1iiDiii]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante en adultos

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica son las siguientes:
  • Trasplante de células madre. En muchas instituciones se usa el trasplante autógeno o alogénico de células madre (TACM) para pacientes cuya enfermedad recidivó. Este abordaje todavía se encuentra en evaluación, pero se debe tomar en cuenta en el contexto de un ensayo clínico.[35-39]
Datos probatorios (trasplante de células madre):
  • En el German Low-Grade Lymphoma Study Group, se trató a 307 pacientes de linfoma folicular con dos ciclos de quimioterapia de inducción similar a CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y después se los asignó al azar a un TACM o mantenimiento con interferón.[40] Con una mediana de seguimiento de 4,2 años, la SSP a 5 años fue de 65 % para el trasplante versus 33 % para el interferón (P < 0,001), pero sin diferencia en la SG.[40][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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