lunes, 23 de septiembre de 2019

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®) 7/10 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Sarcomas

Osteosarcoma

El panorama genómico del osteosarcoma se distingue del de otros cánceres infantiles. Se caracteriza por un número excepcionalmente alto de variantes estructurales y un número relativamente pequeño de variantes de un solo nucleótido en comparación con muchos cánceres en adultos.[1,2]
Las observaciones clave relacionadas con el panorama genómico del osteosarcoma se resumen a continuación:
  • El número de variantes estructurales observadas en el osteosarcoma es muy alto: más de 200 variantes estructurales por genoma;[1,2] así, el osteosarcoma tiene el genoma más caótico de los cánceres infantiles. Los diagramas Circos presentados en la Figura 6 ilustran el número sumamente alto de translocaciones intra e intercromosómicas que tipifican los genomas del osteosarcoma.
    AMPLIARDiagramas de casos de osteosarcoma del proyecto del NCI TARGET.
    Figura 6. Se muestran diagramas Circos de casos de osteosarcoma del proyecto del Instituto Nacional del Cáncer: Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET). Las líneas rojas en el interior del círculo conectan las regiones cromosómicas implicadas en translocaciones intra o intercromosómicas. El osteosarcoma se diferencia de otros cánceres infantiles porque tiene una cantidad grande de translocaciones intra e intercromosómicas. Crédito: Instituto Nacional del Cáncer.
  • El número de mutaciones por genoma de osteosarcoma que afecta la secuencia de una proteína (cerca de 25 por genoma) es más alto que en otros cánceres infantiles (por ejemplo, sarcoma de Ewing y tumores rabdoides), pero es mucho más bajo que el número de mutaciones de los cánceres en adultos, como el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.[1,2]
  • La mayoría de casos de osteosarcoma exhiben alteraciones genómicas en TP53, con una forma distintiva de inactivación de TP53 que aparece por variaciones estructurales en el primer intrón de TP53; esto produce la inactivación del gen TP53.[1] También se observaron otros mecanismos de inactivación de TP53, como mutaciones de aminoácidos y mutaciones terminadoras, así como deleciones del gen TP53.[1,2] La combinación de estos diversos mecanismos que producen la pérdida de la función de TP53 conduce a una inactivación bialélica en la mayoría de los casos de osteosarcoma.
  • En una minoría de casos de osteosarcoma (cerca de 5 %), se observa una amplificación de MDM2, lo que proporciona otro mecanismo para la pérdida de la función de TP53.[1,2]
  • Por lo común, RB1 está inactivado en un osteosarcoma; algunas veces debido a una mutación, pero generalmente por deleción.[1,2]
  • Otros genes con alteraciones que se repiten en los osteosarcomas son ATRX y DLG2.[1] Además, en un análisis de vías se observó una alteración de la vía de PI3K/blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) por mutaciones, pérdida o amplificación en casi la cuarta parte de los pacientes; la alteración más frecuente es la mutación o pérdida de PTEN.[2]
  • La diversidad de mutaciones notificadas en tumores de osteosarcoma en el momento del diagnóstico no proporciona dianas terapéuticas evidentes, ya que refleja principalmente la pérdida de genes supresores de tumores (por ejemplo, TP53, RB1 y PTEN) en lugar de la activación de oncogenes propuestos como dianas terapéuticas.
Hay varias mutaciones de línea germinal relacionadas con susceptibilidad al osteosarcoma; en el Cuadro 3 se resumen los síndromes y los genes vinculados a estas afecciones.
Las mutaciones en TP53 son las alteraciones de la línea germinal relacionadas con más frecuencia con el osteosarcoma. Las mutaciones en este gen se encuentran en cerca de 70 % de los pacientes de síndrome de Li-Fraumeni (SLF), lo que se vincula con un aumento de riesgo de osteosarcoma, cáncer de mama, distintos cánceres de encéfalo, sarcomas de tejido blando y otros cánceres. Aunque el rabdomiosarcoma es el sarcoma más común en niños de 5 años y menos con SLF relacionado con TP53, el osteosarcoma es el sarcoma más común en niños y adolescentes de 6 a 19 años.[3] En un estudio, se observó una frecuencia alta de casos de osteosarcoma en jóvenes (edad <30 años) que exhibían una mutación en TP53 relacionada con SLF o que probablemente se relacionaba con SLF (3,8 %), o una variante exónica poco frecuente de TP53 (5,7 %), con una frecuencia general de mutación en TP53 de 9,5 %.[4] En otro estudio se observaron mutaciones de la línea germinal en TP53 en 7 de 59 (12 %) casos de osteosarcoma sometidos a secuenciación de exoma completo.[2] Otros grupos notificaron tasas más bajas (3–7 %) de mutaciones de la línea germinal en TP53 en pacientes de osteosarcoma.[5,6]
Cuadro 3. Enfermedades genéticas que predisponen al osteosarcomaa
SíndromeDescripciónLocalizaciónGenFunción
IL-1 = interleucina-1; FNT = factor de necrosis tumoral; LMA = leucemia mieloide aguda; SMD = síndrome mielodisplásico; RANKL = receptor activador del factor nuclear ligando κβ.
aAdaptado de Kansara et al.[7]
Síndrome de Bloom [8]Es un trastorno hereditario infrecuente caracterizado por estatura baja y cambios de fotosensibilidad cutánea. A menudo se manifiesta con cara alargada y angosta, mandíbula pequeña, nariz grande y orejas prominentes.15q26.1BLM (RecQL3)Helicasa de ADN
Anemia de Diamond-Blackfan [9]Aplasia pura de glóbulos rojos hereditaria. Pacientes en riesgo de SMD y LMA. Se relaciona con anomalías esqueléticas, como rasgos faciales anormales (dorso nasal plano, hipertelorismo ocular). Proteínas ribosómicasProducción ribosómica [9,10]
Síndrome de Li-Fraumeni [11]Mutación hereditaria en el gen TP53. Los miembros de la familia afectados tienen un aumento de riesgo de tumores óseos, cáncer de mama, leucemia, tumores de encéfalo y sarcomas.17p13.1P53Reacción al daño del ADN
Enfermedad de Paget [12]Osteolisis excesiva con formación y remodelación anormal de hueso, que produce dolor debido a deformidad y debilidad ósea.18q21-qa22LOH18CR1Señalización IL-1/FNT; vía de señalización de RANKL
5q31
5q35-qter
Retinoblastoma [13]Tumor maligno de la retina. Aproximadamente el 66 % de los pacientes recibe el diagnóstico a los 2 años de edad y el 95 % lo recibe a los 3 años. Los pacientes con mutaciones hereditarias en las células germinativas presentan mayor riesgo de neoplasias secundarias.13q14.2RB1Sitio de control del ciclo celular
Síndrome de Rothmund-Thomson (también se llama poiquilodermia congénita) [14,15]Afección autosómica recesiva. Se relaciona con manifestaciones cutáneas (atrofia, telangiectasias y pigmentación), vello escaso, cataratas, estatura baja y anormalidades esqueléticas. Aumento de la incidencia de osteosarcoma a menor edad.8q24.3RTS (RecQL4)Helicasa de ADN
Síndrome de Werner [16]A menudo los pacientes tienen estatura baja, y poco después de cumplir los 20 años, empiezan a presentar signos de envejecimiento como encanecimiento y esclerosis cutánea. Más adelante se pueden presentar otros problemas propios del envejecimiento como cataratas, úlceras cutáneas y aterosclerosis.8p12-p11.2WRN (RecQL2)Helicasa de ADN; actividad de exonucleasa
Para obtener más información en inglés sobre estos síndromes genéticos, consultar los siguientes sumarios del PDQ:
(Para obtener más información sobre el tratamiento del osteosarcoma, consultar el sumario PDQ Tratamiento del osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo).

Sarcoma de Ewing

La detección de una translocación que compromete el gen EWSR1 en el cromosoma 22 banda q12 y cualquiera de una cantidad de cromosomas recíprocos es la característica clave para diagnosticar el sarcoma de Ewing (consultar el Cuadro 4).[17] El gen EWSR1 es un miembro de la familia TET [TLS/EWS/TAF15] de proteínas de unión del ARN.[18] El gen FLI1 es un miembro de la familia ETS de genes de unión del ADN. De manera característica, el extremo amínico del gen EWSR1 está yuxtapuesto con el extremo carboxílico del gen de la familia STS. En la mayoría de los casos (90 %), el extremo carboxílico lo proporciona FLI1, un gen miembro de la familia de factores de transcripción ubicado en el cromosoma 11, banda q24. Otros miembros de estas familias que se pueden combinar con el gen EWSR1 son ERG, ETV1, ETV4 (también llamado E1AF) y FEV.[19] En raras ocasiones, el TLS, otro miembro de la familia TET sustituye a EWSR1.[20] Por último, hay un escaso número de casos en los que se produce la translocación de EWSR1 con otros genes que no son miembros de la familia de oncogenes ETS. No se conoce la importancia de estos genes alternos.
Además de estas anomalías sistemáticas que comprometen el gen EWSR1 en 22q12, se observaron otras anomalías numéricas y estructurales en el sarcoma de Ewing, como ganancias de los cromosomas 2, 5, 8, 9, 12 y 15; la translocación no recíproca t(1;16)(q12;q11.2) y las deleciones en el brazo corto del cromosoma 6. Es posible que la trisomía 20 se relacione con un subconjunto más maligno de sarcoma de Ewing.[21]
En tres artículos se describió el panorama genómico del sarcoma de Ewing y en todos se describe que estos tumores tienen un genoma relativamente inactivo, con una escasez de mutaciones en las vías que podrían ser susceptibles al tratamiento con terapias dirigidas novedosas.[22-24] En estos artículos también se identificaron mutaciones en STAG2, un miembro del complejo de cohesina, en alrededor de 15 a 20 % de los casos; la presencia de estas mutaciones se relacionó con enfermedad en estadio avanzado. Se observaron deleciones de CDKN2A en 12 a 22 % de los casos. Por último, se identificaron mutaciones en TP53 en casi 6 a 7 % de los casos; la coexistencia de mutaciones en STAG2 y TP53 se relacionó con un desenlace clínico precario.[22-24]
La siguiente Figura 7 corresponde a una cohorte de descubrimiento (n = 99) en la que se resalta la frecuencia de la ganancia del cromosoma 8, la ocurrencia simultánea de ganancia del cromosoma 1q y pérdida del cromosoma 16q, la característica mutuamente excluyente de la deleción de CDKN2A y la mutación en STAG2, así como una escasez relativa de variantes de un nucleótido recurrentes en el sarcoma de Ewing.[22]
AMPLIAREn el diagrama se muestra un perfil detallado de las anomalías genéticas del sarcoma de Ewing con información clínica relacionada.
Figura 7. Perfil detallado de las anomalías genéticas del sarcoma de Ewing con información clínica relacionada. Se describen las características clínicas clave, como el sitio primario, el tipo de tejido, y el estado metastásico en el momento del diagnóstico, durante el seguimiento y el estado final. En la parte de abajo está la uniformidad de la detección de las fusiones génicas mediante reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (TR-PCR) y secuenciación de genoma completo (WGS). En escala de grises se describe la cantidad de variantes estructurales (SV) y de variantes de un nucleótido (SNV), así como las inserciones-deleciones (indels). Se indican los cambios principales en el número de copias, ganancia de chr 1q, pérdida de chr 16, ganancia chr 8, ganancia chr 12 y deleción de CDKN2A intersticial. Por último, se mencionan las mutaciones y tipos de mutaciones más importantes. En las mutaciones génicas, “others” se refiere a: duplicación del exón 22 que produce un desplazamiento del marco de lectura (STAG2), deleción de los exones 2 al 11 (BCOR), y deleción de los exones 1 a 6 (ZMYM3). Reproducción autorizada de Cancer Discovery, derechos de autor 2014, 4 (11), 1342–53, Tirode F, Surdez D, Ma X, et al., Genomic Landscape of Ewing Sarcoma Defines an Aggressive Subtype with Co-Association of STAG2 and TP53 mutations. Con autorización de AACR. Samples: muestras; clinical annotations: características clínicas; age: edad; localization: ubicación; tissue: tejido; extension: extensión; follow-up: seguimiento; status: estado; fusion type: tipo de fusión; structural alterations: alteraciones estructurales; nb: número; gain: ganancia; loss: pérdida; deletion: deleción; gene mutations: mutaciones génicas; legend: leyenda; tissue: tejido; osseous: óseo; soft tissue: tejido blando; extension at diagnosis: extensión en el momento del diagnóstico; no relapse: sin recidiva; localized relapse: recidiva localizada; metastatic relapse or progression: recidiva o progresión metastásica; alive: vivo; dead of disease: muerte causada por la enfermedad; dead of other causes: muerte por otras causas; undetected: indetectado; missing data: sin información; fractured genome: genoma fracturado; likely low tumor cell content: probablemente recuento bajo de células tumorales; CNAs: alteraciones en el número de copias; nonsense: mutación terminadora; missense: mutación de aminoácido; splice: corte y empalme.
Todas las translocaciones del sarcoma de Ewing se pueden encontrar mediante análisis citogenético estándar. En la actualidad, se realiza con frecuencia un análisis más rápido para lograr una descomposición del gen EWS y confirmar el diagnóstico molecular del sarcoma de Ewing.[25] Sin embargo, el resultado de esta prueba se debe considerar con cautela. En los sarcomas de Ewing que tienen las translocaciones de TLS se obtendrán resultados negativos en las pruebas porque no hay translocación del gen EWSR1. Además, otros tumores de células pequeñas y redondas también contienen translocaciones de diferentes miembros de la familia ETS con EWSR1, como el tumor desmoplásico de células pequeñas redondas, el sarcoma de células claras, el condrosarcoma mixoide extraesquelético y el liposarcoma mixoide, que pueden dar resultados todos positivos cuando se someten a hibridación fluorescente in situ (FISH) con sonda de escisión para EWS. En un análisis minucioso de 85 pacientes con tumores de células pequeñas redondas y azules sin reordenamiento de EWSR1 se identificaron a 8 pacientes con reordenamiento de FUS mediante el uso de FISH con una sonda de escisión de EWSR1.[26] No se logró identificar a 4 pacientes con fusiones EWSR1-ERG por FISH con una sonda de escisión para EWSR1. Los autores recomiendan no confiar de forma exclusiva en las sondas de escisión para EWSR1 durante el análisis de tumores de células pequeñas redondas y azules con gran positividad inmunohistoquímica frente al CD99.
Se han estudiado sarcomas indiferenciados de células pequeñas, redondas y azules con la fusión EWSR1-NFATc2 mediante perfil de metilación del ADN; esto reveló un grupo de metilación homogénea para estos sarcomas con fusiones EWSR1-NFATc2, que los separó claramente de la forma más común de sarcoma de Ewing con translocaciones EWS-ETS.[27]
Se han analizado e identificado translocaciones en los tumores óseos y de tejidos blandos de células pequeñas redondas azules, que son histológicamente similares al sarcoma de Ewing, pero que no presentan reordenamientos del gen EWSR1. Estas incluyen BCOR-CCNB3, CIC-DUX4 y CIC-FOX4.[28-31] El perfil molecular de estos tumores es diferente del perfil del sarcoma de Ewing con la translocación EWS-FLI1; las pocas pruebas disponibles indican que tienen un comportamiento clínico diferente. En casi todos los casos, los pacientes recibieron un tratamiento diseñado para el sarcoma de Ewing a partir de la similitud histológica e inmunohistológica con el sarcoma de Ewing (para obtener más información, consultar las secciones Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos BCOR-CCNB3 y Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos CIC-DUX4). Hay muy pocos casos relacionados con cada translocación como para determinar si el pronóstico de estos tumores de células pequeñas redondas azules es distinto del pronóstico de un sarcoma de Ewing en estadio y sitio similares.[28-31]
Algunos sarcomas indiferenciados de células redondas se caracterizan por una inversión paracéntrica del cromosoma X y un reordenamiento BCOR-CCNB3; también se notificaron otros genes que se fusionan con BCOR, como MAML3 y ZC3H7B.[32] Pese a sus similitudes clinicopatológicas al sarcoma de Ewing, estos tumores son diferentes desde el punto de vista biológico por su perfil de expresión y por el análisis de matrices de polimorfismos mononucleotídicos. (Para obtener más información sobre el tratamiento de esta enfermedad, consultar la sección de este sumario sobre Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos BCOR-CCNB3).
Otros sarcomas indiferenciados de células redondas se caracterizan por una fusión CIC-DUX4 producida por t(4;19) o t(10;19) recurrentes, y son los sarcomas indiferenciados de células redondas más comunes sin la fusión EWSR1-FUS.[33] (Para obtener más información sobre el tratamiento de esta enfermedad, consultar la sección de este sumario sobre Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos CIC-DUX4).
En estudios de asociación del genoma completo, se identificaron locus de susceptibilidad para sarcoma de Ewing ubicados en 1p36.22, 10q21 y 15q15.[34-36] Mediante la secuenciación exhaustiva de la región 10q21.3, se identificó un polimorfismo en el gen EGR2 que parece cooperar con el producto de la fusión EWSR1-FLI1 y potencia su actividad, lo que se observa en la mayoría de los pacientes con sarcoma de Ewing.[35] El polimorfismo relacionado con el aumento del riesgo se encuentra con una frecuencia mucho más alta en las personas blancas que en las de origen afroamericano o asiático, lo que posiblemente explique la poca frecuencia relativa desde el punto de vista epidemiológico del sarcoma de Ewing en estas últimas poblaciones. Se identificaron tres locus de susceptibilidad nuevos en 6p25.1, 20p11.22 y 20p11.23.[36]
Cuadro 4. Fusiones y translocaciones de EWS y TLS en el sarcoma de Ewing
Miembro de la familia TETFusión con un oncogén recíproco similar a ETSTranslocaciónComentario
aEstos oncogenes recíprocos no son miembros de la familia de oncogenes ETS.
EWSEWSR1-FLI1t(11;22)(q24;q12)Más común; ~85 a 90 % de los casos
EWSR1-ERGt(21;22)(q22;q12)Más común en segundo término; ~10 % de los casos
EWSR1-ETV1t(7;22)(p22;q12)Poco frecuente
EWSR1-ETV4t(17;22)(q12;q12)Poco frecuente
EWSR1-FEVt(2;22)(q35;q12)Poco frecuente
EWSR1-NFATc2at(20;22)(q13;q12)Poco frecuente
EWSR1-POU5F1at(6;22)(p21;q12) 
EWSR1-SMARCA5at(4;22)(q31;q12)Poco frecuente
EWSR1-ZSGat(6;22)(p21;q12) 
EWSR1-SP3at(2;22)(q31;q12)Poco frecuente
TLS (también llamado FUS)TLS-ERGt(16;21)(p11;q22)Poco frecuente
TLS-FEVt(2;16)(q35;p11)Poco frecuente
(Para obtener más información sobre el tratamiento del sarcoma de Ewing, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del sarcoma de Ewing).

Rabdomiosarcoma

Las características histológicas embrionarias y alveolares se han utilizado para la confirmación del diagnóstico ya que tienen peculiaridades moleculares que las distinguen y sirven para asignar el grupo de riesgo, determinar el tratamiento y vigilar la enfermedad residual durante el tratamiento.[37-41]
  1. Características histológicas embrionarias: los tumores embrionarios suelen exhibir pérdida de heterocigosis en 11p15 y ganancias en el cromosoma 8.[42-44] Los tumores embrionarios tienen una tasa de mutación de fondo más alta y una tasa de variación mononucleotídica más alta que los tumores alveolares; además, el número de mutaciones somáticas aumenta con la edad más avanzada en el momento del diagnóstico.[45,46] Los genes con mutaciones recurrentes son los de la vía RAS (por ejemplo, NRAS, KRAS, HRAS y NF1), que se observan juntos en casi un tercio de los casos. Otros genes con mutaciones recurrentes son FGFR4, PIK3CA, CTNNB1, FBXW7 y BCOR, que están presentes en menos de 10 % de los casos.[45,46]
    Características histológicas embrionarias con anaplasia: se notificó anaplasia en una minoría de niños con rabdomiosarcoma, que principalmente se presenta en los niños menores de 10 años con el subtipo embrionario.[47,48] El rabdomiosarcoma con morfología alveolar sin anaplasia tal vez sea una manifestación del cuadro clínico inicial en niños con síndrome de Li-Fraumeni y mutaciones de la línea germinal en TP53.[49] De 8 niños que presentaron de manera consecutiva un rabdomiosarcoma y mutaciones de la línea germinal en TP53, todos exhibieron morfología anaplásica. En otros 7 niños con rabdomiosarcoma anaplásico y estado desconocido de la mutación de la línea germinal en TP53, 3 presentaron mutaciones funcionales importantes de la línea germinal en TP53. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de los 11 niños con mutación de la línea germinal en TP53 fue de 40 meses (intervalo, 19–67 meses).
  2. Características histológicas alveolares: entre 70 a 80 % de los tumores alveolares se caracterizan por translocaciones entre el gen FOXO1 en el cromosoma 13 y el gen PAX3 en el cromosoma 2 (t(2; 13)(q35;q14) o el gen PAX7 en el cromosoma 1 (t(1;13)(p36;q14).[37,42,50] Otras fusiones inusuales son PAX3-NCOA1 y PAX3-INO80D.[45] Las translocaciones en las que participa el gen PAX3 se presentan en cerca de 59 % de los casos de rabdomiosarcoma alveolar, mientras que el gen PAX7 participa en alrededor de 19 % de los casos.[37] Los pacientes con características histológicas alveolares de variante sólida tienen una incidencia más baja de fusiones génicas PAX-FOXO1 que los pacientes con características histológicas alveolares clásicas.[51] Para el diagnóstico de rabdomiosarcoma alveolar, el reordenamiento del gen FOXO1 se detecta con buena sensibilidad y especificidad mediante hibridación fluorescente in situ o reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción.[52]
    Las características histológicas alveolares relacionadas con el gen PAX7 en pacientes con enfermedad metastásica o sin esta se presentan a una edad más joven y se vinculan con tasas de supervivencia sin complicaciones más prolongadas que las correspondientes a los reordenamientos del gen PAX3.[53-58] Los pacientes con características histológicas alveolares y el gen PAX3 tienen más edad y una incidencia más alta de tumor infiltrante (T2). En alrededor de 22 % de los casos con estas características alveolares no se detecta una translocación del gen PAX.[41,51] Además de los reordenamientos de FOXO1, los tumores alveolares se caracterizan por una carga mutacional más baja que los tumores sin fusión y menos genes con mutaciones recurrentes.[45,46] También se describieron mutaciones en BCOR y PIK3CA, así como amplificaciones de MYCN, MIR17HG y CDK4.
  3. Características histológicas fusocelulares o esclerosantes: en la Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone de la Organización Mundial de la Salud, se propuso que el rabdomiosarcoma fusocelular o esclerosante sea una entidad separada.[59] En un estudio se informó que 10 de los 11 pacientes de rabdomiosarcoma fusocelular congénito o infantil exhibían genes de fusión recurrentes. La mayoría de los pacientes tenían tumores primarios en el tronco y no se encontraron tumores paratesticulares. Se observaron reordenamientos nuevos de VGLL2 en 7 pacientes (63 %), incluso la fusión VGLL2-NCOA2 en 4 pacientes, y la fusión VGLL2-NCOA2 en 2 pacientes.[60] Tres pacientes (27 %) albergaban diferentes fusiones del gen NCOA2, como TEAD1-NCOA2 en dos pacientes y SRF-NCOA2 en un paciente. Todos los pacientes de rabdomiosarcoma fusocelular congénito o infantil con fusiones, de quienes se disponía información de seguimiento a largo plazo estaban vivos y bien, y ningún paciente presentó metástasis a distancia.[60] Se necesitan más estudios para definir mejor la prevalencia y la importancia pronóstica de estos reordenamientos génicos en los niños pequeños con rabdomiosarcoma fusocelular.
    En los niños más grandes y los adultos con rabdomiosarcoma fusocelular o esclerosante, se observó una mutación específica en MYOD1 (p.L122R) en una gran proporción de pacientes.[60-63] Las mutaciones activadoras en PIK3C se observan en alrededor de la mitad de los casos, y 60 % de estos casos tienen una morfología esclerosante pura.[64] La presencia de la mutación en MYOD1 se vincula con un aumento del riesgo de fracaso local y a distancia.[60-62] En un estudio que incluyó a 15 niños con tumores con mutaciones en MYOD1, el sitio primario más común fue la región de la cabeza y el cuello.[65] Estos pacientes tenían un tipo histológico esclerosante o mixto, y 10 de 15 pacientes murieron por la enfermedad a pesar de un tratamiento multimodal intensivo.
Estos hallazgos subrayan las importantes diferencias entre los tumores embrionarios y los alveolares. Los datos demuestran que los tumores alveolares con la fusión PAX-FOX01 son biológica y clínicamente diferentes de los tumores embrionarios y alveolares sin esta fusión.[41,66-69] En un estudio de pacientes del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group en el que se aisló una cohorte entera de un solo ensayo clínico prospectivo, el desenlace de los pacientes de rabdomiosarcoma alveolar sin translocación fue mejor que el observado en los pacientes con translocaciones. El desenlace fue similar al observado en pacientes de rabdomiosarcoma embrionario y se demostró que el estado de fusión es un factor crucial para la estratificación del riesgo del rabdomiosarcoma infantil.
Los ensayos de metilación del genoma completo permiten identificar de manera exacta los rabdomiosarcomas positivos para fusiones de PAX3 y PAX7, así como los tumores negativos para la fusión y mutación en RAS o que tienen el gen natural.[70]
(Para obtener más información sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil).
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