Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular

Las anomalías genómicas relacionadas con el hepatoblastoma son las siguientes:

La frecuencia de mutaciones en el hepatoblastoma, según lo determinaron tres grupos mediante secuenciación del exoma completo, fue muy baja (cerca de tres variantes por tumor) en niños menores de 5 años.[1-3]
El hepatoblastoma es principalmente una enfermedad debido a la activación de la vía WNT. El mecanismo principal de activación de la vía WNT son las mutaciones activadoras y deleciones en el CTNNB1 que comprometen el exón 3. Se han notificado mutaciones en CTNNB1 en 70 % de los casos.[1] Entre las causas poco comunes de la activación de la vía WNT, están las mutaciones en AXIN1, AXIN2 y APC (APC solo se observa en los casos con poliposis adenomatosa familiar).[4]
En un estudio se informó que la frecuencia de las mutaciones en NFE2L2 en las muestras de hepatoblastoma fue de 4 en 62 tumores (7 %),[2] y, en otro estudio, de 5 en 51 muestras (10 %).[1]
Se han encontrado mutaciones similares en muchos tipos de cáncer, como el carcinoma hepatocelular. Estas mutaciones hacen que NFE2L2 sea insensible a la degradación mediada por KEAP1, lo que lleva a la activación de la vía NFE2L2-KEAP1, que activa la resistencia al estrés oxidativo; se cree que esto confiere resistencia a la quimioterapia.
Se identificaron mutaciones somáticas en otros genes relacionados con la regulación del estrés oxidativo, como las mutaciones inactivadoras en los genes que contienen el dominio de tiorredoxina, TXNDC15 y TXNDC16.[2]
En la Figura 5 se observa la distribución de las mutaciones en CTNNB1, NFE2L2 y TERT en el hepatoblastoma.[1]
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Figura 5. Estado mutacional y relevancia funcional del gen NFE2L2 en el hepatoblastoma. Las características clínicopatológicas y el estado mutacional de los genes CTNNB1, APC y NFE2L2, así como de la región promotora TERT están codificadas por colores y representadas en filas para cada tumor de nuestra cohorte de 43 pacientes con hepatoblastoma (HB), 4 pacientes con tumor de hígado de células de transición (TLCT) y 4 líneas celulares de HB. Reproducción de Journal of Hepatology Notificación de salida, Volume 61 (Issue 6), Melanie Eichenmüller, Franziska Trippel, Michaela Kreuder, Alexander Beck, Thomas Schwarzmayr, Beate Häberle, Stefano Cairo, Ivo Leuschner, Dietrich von Schweinitz, Tim M. Strom, Roland Kappler, The genomic landscape of hepatoblastoma and their progenies with HCC-like features, páginas 1312–1320, Derechos de autor 2014, autorizada por Elsevier. Transitional: transicional; mutation: mutación; germ line mutation: mutación de la línea germinal; subtype: subtipo; female: mujer; onset >24 mo: inicio >24 meses; died of disease: muerte por la enfermedad; mixed differentiation: diferenciación mixta; fetal histology: características histológicas fetales; portal vein: vena porta; extrahepatic: extrahepático; multifocal growth: crecimiento multifocal; not defined: sin definir.

Hasta la fecha, estas mutaciones genéticas no se han utilizado para seleccionar sustancias de tratamiento que se deben estudiar en ensayos clínicos.

Las anomalías genómicas relacionadas con el carcinoma hepatocelular son las siguientes:

En el primer caso de carcinoma hepatocelular pediátrico analizado mediante una secuenciación de exoma completo, se observó una tasa de mutación más alta (53 variantes) y la coexistencia de mutaciones en CTNNB1 y NFE2L2.[5]
El carcinoma hepatocelular fibrolamelar es un subtipo poco común de carcinoma hepatocelular que se observa en niños de más edad. Se caracteriza por una deleción de aproximadamente 400 kB en el cromosoma 19 que resulta en la producción de un código de ARN híbrido para una proteína que contiene el dominio aminoterminal de DNAJB1, un homólogo de la carabina molecular DNAJ, fundida en marco con PRKACA, el dominio catalítico de la proteína cinasa A.[6]
Un subtipo de cáncer de hígado infantil que es poco común y de mayor malignidad (neoplasia hepatocelular sin otra indicación, que también se llama tumor de células de transición de hígado) se presenta en niños mayores y tiene características clínicas e histopatológicas de hepatoblastoma y carcinoma hepatocelular.
Se observaron mutaciones en TERT en 2 de los 4 casos analizados.[1] Las mutaciones en TERT también se observaron con frecuencia en adultos con carcinoma hepatocelular.[7]

Hasta la fecha, no se utilizan estas mutaciones genéticas en la selección de fármacos para ensayos clínicos de investigación.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del cáncer de hígado, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de hígado infantil).

Bibliografía

Eichenmüller M, Trippel F, Kreuder M, et al.: The genomic landscape of hepatoblastoma and their progenies with HCC-like features. J Hepatol 61 (6): 1312-20, 2014. [PUBMED Abstract]
Trevino LR, Wheeler DA, Finegold MJ, et al.: Exome sequencing of hepatoblastoma reveals recurrent mutations in NFE2L2. [Abstract] Cancer Res 73 (8 Suppl): A-4592, 2013. Also available online Notificación de salida. Last accessed April 11, 2019.
Jia D, Dong R, Jing Y, et al.: Exome sequencing of hepatoblastoma reveals novel mutations and cancer genes in the Wnt pathway and ubiquitin ligase complex. Hepatology 60 (5): 1686-96, 2014. [PUBMED Abstract]
Hiyama E, Kurihara S, Onitake Y: Integrated exome analysis in childhood hepatoblastoma: Biological approach for next clinical trial designs. [Abstract] Cancer Res 74 (19 Suppl): A-5188, 2014.
Vilarinho S, Erson-Omay EZ, Harmanci AS, et al.: Paediatric hepatocellular carcinoma due to somatic CTNNB1 and NFE2L2 mutations in the setting of inherited bi-allelic ABCB11 mutations. J Hepatol 61 (5): 1178-83, 2014. [PUBMED Abstract]
Honeyman JN, Simon EP, Robine N, et al.: Detection of a recurrent DNAJB1-PRKACA chimeric transcript in fibrolamellar hepatocellular carcinoma. Science 343 (6174): 1010-4, 2014. [PUBMED Abstract]
Nault JC, Mallet M, Pilati C, et al.: High frequency of telomerase reverse-transcriptase promoter somatic mutations in hepatocellular carcinoma and preneoplastic lesions. Nat Commun 4: 2218, 2013. [PUBMED Abstract]