sábado, 21 de septiembre de 2019

Tratamiento de los astrocitomas infantiles (PDQ®) 2/3 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento de los astrocitomas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de los astrocitomas infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud


Información sobre los estadios de los astrocitomas infantiles

No hay un sistema de estadificación ampliamente reconocido para los astrocitomas infantiles. Para fines de este sumario, los astrocitomas infantiles se describirán de la siguiente manera:
  • Astrocitomas de grado bajo —grado I y II— (por ejemplo, astrocitomas pilocíticos y astrocitomas difusos).
    • Recién diagnosticados.
    • Recidivantes.
  • Astrocitomas de grado alto —grado III y IV— (astrocitomas anaplásicos y glioblastomas).
    • Recién diagnosticados.
    • Recidivantes.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de los astrocitomas infantiles

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] Muchos de los avances en la supervivencia del cáncer infantil se lograron como resultado de estudios o ensayos clínicos en los que se ha intentado superar el mejor tratamiento aceptado disponible. Los ensayos clínicos infantiles se diseñan para comparar tratamientos nuevos con tratamientos aceptados actualmente como estándar. Esta comparación se puede realizar en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo y la comparación de los resultados con aquellos obtenidos anteriormente con el tratamiento vigente. Debido a que el cáncer infantil es relativamente poco frecuente, todos los pacientes con tumores encefálicos se deben considerar aptos para ingresar en un ensayo clínico. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), consultar el portal de Internet del NCI.
Para determinar y poner en práctica un tratamiento óptimo, es necesario que la planificación del tratamiento esté a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores encefálicos infantiles. La administración de irradiación dirigida a los tumores encefálicos infantiles es muy exigente desde el punto de vista técnico y se debe realizar en centros especializados en ese campo para garantizar resultados óptimos.
Con frecuencia, se han observado efectos debilitantes en el crecimiento y el desarrollo neurológicos después de la radioterapia, en particular, en los niños más pequeños.[2-4] Además, hay otras complicaciones menos frecuentes de la radioterapia, como los accidentes cerebrovasculares.[5] Debido a esto, está en estudio la función de la quimioterapia para permitir diferir la administración de la radioterapia; los resultados preliminares indican que se puede usar quimioterapia para posponer y, algunas veces, obviar la necesidad de radioterapia en niños con lesiones benignas y malignas.[6] El tratamiento a largo plazo de estos pacientes es complejo y exige un enfoque multidisciplinario. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).
En el Cuadro 4 se describen las opciones de tratamiento estándar de los astrocitomas infantiles de grado bajo y alto.
Cuadro 4. Opciones de tratamiento estándar de los astrocitomas infantiles
Grupo de tratamientoOpciones de tratamiento estándar
Astrocitomas infantiles de grado bajo: 
 Astrocitomas infantiles de grado bajo recién diagnosticadosObservación
Cirugía
Terapia adyuvante (para los tumores parcialmente resecados):
—Observación
—Radioterapia
—Segunda cirugía
—Quimioterapia
—Terapia dirigida (para los astrocitomas subependimarios de células gigantes)
 Astrocitomas infantiles de grado bajo recidivantesSegunda cirugía
Radioterapia
Quimioterapia
Terapia dirigida, con quimioterapia o sin esta
Astrocitomas infantiles de grado alto: 
 Astrocitomas infantiles de grado alto recién diagnosticadosCirugía
Terapia adyuvante:
—Radioterapia
—Quimioterapia
 Astrocitomas infantiles de grado alto recidivantesCirugía (no se considera tratamiento estándar)
Quimioterapia de dosis altas con trasplante de células madre (no se considera tratamiento estándar)
Terapia dirigida con un inhibidor de BRAF, para pacientes con una mutación BRAF V600E (no se considera tratamiento estándar)
Participación en ensayo clínico de fase temprana (no se considera tratamiento estándar)
Bibliografía
  1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014. [PUBMED Abstract]
  2. Packer RJ, Sutton LN, Atkins TE, et al.: A prospective study of cognitive function in children receiving whole-brain radiotherapy and chemotherapy: 2-year results. J Neurosurg 70 (5): 707-13, 1989. [PUBMED Abstract]
  3. Johnson DL, McCabe MA, Nicholson HS, et al.: Quality of long-term survival in young children with medulloblastoma. J Neurosurg 80 (6): 1004-10, 1994. [PUBMED Abstract]
  4. Packer RJ, Sutton LN, Goldwein JW, et al.: Improved survival with the use of adjuvant chemotherapy in the treatment of medulloblastoma. J Neurosurg 74 (3): 433-40, 1991. [PUBMED Abstract]
  5. Bowers DC, Mulne AF, Reisch JS, et al.: Nonperioperative strokes in children with central nervous system tumors. Cancer 94 (4): 1094-101, 2002. [PUBMED Abstract]
  6. Duffner PK, Horowitz ME, Krischer JP, et al.: Postoperative chemotherapy and delayed radiation in children less than three years of age with malignant brain tumors. N Engl J Med 328 (24): 1725-31, 1993. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo

Para determinar y poner en práctica un tratamiento óptimo, es necesario que la planificación esté a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores encefálicos infantiles.
En los lactantes y los niños pequeños, los astrocitomas de grado bajo que se presentan en el hipotálamo dificultan la cirugía; en consecuencia, no siempre se realizan biopsias. Esto ocurre, en particular, en los pacientes de neurofibromatosis de tipo 1 (NF1).[1] Cuando se relacionan con la NF1, los tumores pueden ser de origen multifocal.
En los niños con astrocitomas de grado bajo en la vía óptica, no solo se deben tener en cuenta opciones de tratamiento para mejorar la supervivencia, sino para estabilizar la función visual.[2,3]

Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo recién diagnosticados

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para los astrocitomas infantiles de grado bajo recién diagnosticados:
  1. Observación.
  2. Cirugía.
  3. Terapia adyuvante.

Observación

La observación, cuando no hay ninguna intervención, es una opción para los pacientes con NF1 o masas asintomáticas que se descubren de forma casual.[4-7] Se han notificado regresiones espontáneas de los gliomas en la vía óptica de niños con NF1 o sin esta.[8-10]

Cirugía

La resección quirúrgica es el tratamiento primario del astrocitoma infantil de grado bajo [1,4,5,11] y la ubicación tumoral determina la viabilidad quirúrgica.
  • Cerebelo: se logra obtener una resección completa o casi completa en 90 a 95 % de los pacientes con tumores pilocíticos en el cerebelo.[11]
  • Nervio óptico: en los niños con lesiones aisladas del nervio óptico y síntomas de progresión, si bien la resección quirúrgica completa es curativa, por lo general, produce ceguera en el ojo afectado.
  • Estructuras de la línea media (hipotálamo, tálamo, tronco encefálico y médula espinal): es posible que los astrocitomas de grado bajo que se presentan en las estructuras de la línea media se resequen de forma radical; como resultado, se debe controlar la enfermedad a largo plazo.[8,9,12,13]; [14][Grado de comprobación: 3iiiA] Este tipo de resección genera secuelas neurológicas importantes, en particular, en los niños menores de 2 años en el momento del diagnóstico.[8]; [15][Grado de comprobación: 3iC] Dada la naturaleza infiltrante de algunas lesiones profundamente arraigadas, es posible que la resección quirúrgica extensa no sea adecuada y solo se considere una biopsia.[16][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
  • Cerebro: los tumores hemisféricos de grado I delimitados son, a menudo, aptos para una resección quirúrgica total.[17]
  • Difuso: es probable que los astrocitomas difusos sean menos aptos para una resección total, lo que parece contribuir a un resultado más precario.
En algunos astrocitomas de grado bajo, es posible realizar un resecado quirúrgico de forma más inocua.[18] Después de la resección, se obtienen imágenes por resonancia magnética de inmediato (en las 48 horas a partir de la resección, según los criterios del Children´s Oncology Group [COG]). Luego, se realizan exploraciones de vigilancia de forma periódica para los tumores resecados por completo, aunque no es clara su utilidad después de los 3 a 6 meses iniciales del período posoperatorio.[19]; [20][Grado de comprobación: 3iiDiii]
Se identificaron los factores relacionados con el resultado de los niños con gliomas de grado bajo tratados con cirugía seguida de observación en el estudio del COG, en el que se incluyó a 518 pacientes evaluables.[11] El resultado general de todo el grupo fue una supervivencia sin progresión (SSP) a 8 años de 78 % y una supervivencia general (SG) a 8 años de 96 %. Los siguientes factores se relacionaron con el pronóstico:[11]
  • Ubicación tumoral: los tumores cerebelosos y cerebrales mostraron una SSP a 8 años más alta en comparación con los pacientes con tumores de la línea media o del quiasma (84 ± 1,9 % vs. 51 ± 5,9 %).
  • Características histológicas: cerca de tres cuartos de los pacientes presentaban astrocitoma pilocítico; la SSP y la SG fueron superiores en estos pacientes al compararlos con los niños que presentaban tumores no pilocíticos.
  • Grado de la resección: los pacientes con resección macroscópica total tenían una SSP a 8 años en exceso de 90 % y una SG de 99 %. En comparación, aproximadamente la mitad de los pacientes con cualquier grado de tumor residual (tal como se evaluó en un informe operatorio y mediante imágenes posoperatorias) mostró progresión de la enfermedad a los 8 años, aunque la SG excedió 90 %.[11]
    Se desconoce el grado de resección necesario para la cura, porque los pacientes con tumor residual microscópico, e incluso macroscópico, después de la cirugía, parecen tener una SSP a largo plazo sin necesidad de tratamiento posoperatorio.[1,6,11]
  • Edad: los niños pequeños (<5 años) mostraron tasas más altas de progresión tumoral, pero en análisis multivariantes no hubo ningún efecto significativo de la edad en la SG. En un revisión retrospectiva de una serie diferente de pacientes pediátricos, aquellos menores de 1 año con glioma de grado bajo mostraron una SSP más baja en comparación con niños de un 1año de edad o mayores.[21]
Los resultados funcionales a largo plazo de los astrocitomas pilocíticos cerebelosos son relativamente favorables. La media de CI a escala completa de los pacientes con gliomas de grado bajo tratados con cirugía sola se acerca a la de la población normativa. Sin embargo, es posible que estos pacientes presenten déficits médicos, psicológicos y educativos a largo plazo.[22]; [23,24][Grado de comprobación: 3iiiC]

Terapia adyuvante

Por lo general, no es necesaria la terapia adyuvante después de la resección total de un glioma de grado bajo, a menos que haya una recidiva posterior de la enfermedad. Las opciones de tratamiento para los pacientes con tumores parcialmente resecados se deben individualizar, y pueden incluir uno o más de los siguientes elementos:
Es posible que se necesite una derivación u otro tipo de desviación del líquido cefalorraquídeo.
Observación
En pacientes seleccionados a quienes se les resecó una parte del tumor, se puede llevar a cabo la observación sin necesidad de tratamiento dirigido a la enfermedad, en particular, si se anticipa que el ritmo de crecimiento tumoral será muy lento. Aproximadamente 50 % de los pacientes con una resección total casi macroscópica presentan enfermedad sin progresión a los 5 a 8 años, lo que respalda la estrategia de observación en los pacientes seleccionados.[11]
Radioterapia
La radioterapia habitualmente se reserva hasta que se documente la progresión de la enfermedad [17,25,26] y es posible diferirla aún más mediante la administración de quimioterapia, una estrategia que se emplea con frecuencia en los niños pequeños.[27,28]
En los niños con gliomas de grado bajo para quienes se indica radioterapia, todos los abordajes que conforman la radiación dirigida al tumor y evitan la exposición del tejido encefálico normal (radioterapia conformada tridimensional, radioterapia de intensidad modulada, radioterapia estereotáctica y radioterapia con protones [radioterapia con partículas cargadas]) parecen ser eficaces y ofrecen la posibilidad de reducir los efectos tóxicos agudos y de largo plazo relacionados con estas modalidades.[29,30]; [31][Grado de comprobación: 3iDiii] Se debe tener la precaución de diferenciar los cambios en las imágenes inducidos por la radiación de los cambios de la progresión de la enfermedad, que habitualmente se presentan durante el primer año después de la radiación pero que, en ocasiones, se presentan incluso después del primer año; en particular, en los pacientes con astrocitomas pilocíticos.[32-35]; [36][Grado de comprobación: 2A]; [37][Grado de comprobación: 2C]; [38][Grado de comprobación: 3iiiDi]; [39][Grado de comprobación: 3iiiDii]; [16,40][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
La radioterapia controla la enfermedad a largo plazo en la mayoría de los niños con gliomas quiasmáticos y quiasmáticos de la vía posterior, pero a veces genera secuelas intelectuales y endocrinas importantes, lesiones cerebrovasculares, muerte tardía y, posiblemente, un riesgo mayor de tumores secundarios.[8,41-44]; [37][Grado de comprobación: 2C] En un estudio de población se identificó la radioterapia como el factor de riesgo de mayor significación relacionado con la mortalidad tardía, aunque es probable que los pacientes que recibieron radioterapia pertenecieran al grupo de mayor riesgo.[44]
La radioterapia y los alquilantes se usan como último recurso en los pacientes de NF1, dado el riesgo teóricamente elevado de inducción de efectos neurotóxicos, como una segunda neoplasia maligna en esta población.[45] Los niños con NF1 parecen tener un riesgo más alto de tumores secundarios relacionados con la radiación y de morbilidad causada por cambios vasculares.
Segunda cirugía
Una alternativa a la radioterapia inmediata es la resección quirúrgica subtotal, pero no está claro cuántos pacientes presentarán enfermedad estable ni por cuánto tiempo.[8]
Quimioterapia
Dados los efectos secundarios a largo plazo relacionados con la radioterapia, en un inicio se puede recomendar la quimioterapia posoperatoria.
Es posible que la quimioterapia produzca una reducción objetiva del tamaño del tumor, lo que pospone la necesidad de radioterapia en la mayoría de los pacientes.[27,28,46,47] La quimioterapia es también una opción que permite diferir o evitar la radioterapia en los adolescentes con gliomas en la vía del nervio óptico.[48][Grado de comprobación: 3iiDii] Se ha observado que la quimioterapia reduce el tamaño tumoral en los niños con gliomas hipotalámicos y síndrome diencefálico, lo que produce aumento de peso en aquellos que responden al tratamiento.[49]
Los siguientes son los regímenes que se usan más ampliamente para tratar la progresión tumoral o los gliomas de grado bajo sintomáticos irresecables:
El COG informó sobre los resultados de un ensayo aleatorizado de fase III (COG-A9952) en el que se trataron niños menores de 10 años con gliomas quiasmáticos o hipotalámicos de grado bajo pero sin NF1 mediante dos regímenes: carboplatino y vincristina (CV), o TPCV. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue de 39 ± 4 % para el régimen CV y de 52 ± 5 % para el régimen TPCV. Las tasas de efectos tóxicos para ambos regímenes fueron bastante comparables.[52] En el mismo estudio, los niños con NF1 se asignaron sin aleatorización a recibir tratamiento con CV. La SSC a 5 años para los niños con NF1 fue mucho mejor, de 69 ± 4 %, que la supervivencia de los niños sin NF1 que recibieron CV. En el análisis multivariante, la presencia de NF1 permitió predecir de manera independiente una mejora de la SSC, pero no de la SG.[53]
En un estudio multicéntrico prospectivo y aleatorizado, en el que se comparó el tratamiento de vincristina/carboplatino con el de vincristina/carboplatino y etopósido en niños con glioma de grado bajo, no se pudo demostrar una diferencia entre la SSP o la SG entre los dos regímenes.[54][Grado de comprobación: 1iiD]
Se han usado otros enfoques quimioterapéuticos para tratar a niños con astrocitomas progresivos o sintomáticos irresecables de grado bajo; entre ellos, los siguientes:
  • Regímenes multifarmacológicos a base de platino.[28,46,55]; [56][Grado de comprobación: 2Diii]; [57][Grado de comprobación: 3iiiB] Las tasas notificadas de SSP a 5 años oscilan entre alrededor de 35 y 60 % en los niños que reciben quimioterapia a base de platino para los gliomas de la vía óptica;[28,46] sin embargo, en última instancia, la mayoría de los pacientes necesitan más tratamiento. Esto es particularmente cierto en los niños que presentan inicialmente gliomas hipotalámicos o quiasmáticos con diseminación al eje encefalomedular.[58][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
  • Vinblastina.[59,60]
  • Temozolomida.[61,62]
En los niños que reciben quimioterapia para los gliomas de la vía óptica, aquellos sin NF1 tienen tasas más altas de progresión de la enfermedad que aquellos con NF1; los lactantes tienen tasas más altas de progresión de la enfermedad que los niños mayores de 1 año.[28,46,55,60] No está claro si la visión se mejora con la quimioterapia.[60]; [63,64][Grado de comprobación: 3iiiC]
Terapia dirigida
En los niños con astrocitomas subependimarios de células gigantes (ASCG) sintomáticos, se han estudiado los fármacos inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) (por ejemplo, everólimus y sirólimus).
Datos probatorios (tratamiento de los ASCG con inhibidores mTOR):
  1. En series pequeñas se observaron disminuciones significativas en el tamaño de estos tumores después de la administración de everólimus o sirólimus, a menudo eliminando la necesidad de cirugía.[65]; [66][Grado de comprobación: 2C]; [67][Grado de comprobación: 3iiDiv]; [68][Grado de comprobación: 3iiiC]
  2. Estos hallazgos preliminares se confirmaron en un ensayo multicéntrico de fase III controlado con placebo, con 117 pacientes; 35 % de los pacientes del grupo de everólimus presentó una reducción de al menos 50 % del tamaño de los ASCG en comparación con ninguna reducción en el grupo de placebo.[69][Grado de comprobación: 1iDiv]
  3. En un estudio de pacientes tratados con everólimus durante 5 años, se observó una reducción en el tamaño de la masa tumoral en alrededor de 50 % de los pacientes; en muchos casos, la reducción se mantuvo. Estos pacientes también presentaron una reducción en la frecuencia de convulsiones.[70]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para ciertos pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor ConsortiumNotificación de salida u otras entidades. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • NCT02684058 (Phase II Pediatric Study With Dabrafenib in Combination With Trametinib in Patients With High-Grade Gliomas and Low-Grade Gliomas): el propósito de este estudio es investigar la eficacia del dabrafenib combinado con trametinib en niños y adolescentes que presentan la mutación BRAF V600 en gliomas de grado bajo o gliomas de grado alto recidivantes o resistentes al tratamiento.

Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo recidivantes

Es posible que los astrocitomas infantiles de grado bajo recidiven muchos años después del tratamiento inicial.
Se debe diseñar un plan individual con base en los siguientes aspectos:
  • Edad del paciente.
  • Ubicación del tumor.
  • Tratamiento previo.
A menudo, la enfermedad recidivante se presenta en el sitio del tumor primario, aunque se ha documentado la enfermedad multifocal o ampliamente diseminada a otros sitios intracraneales y a las leptomeninges espinales.[71,72] La mayoría de los niños con astrocitomas fibrilares de grado bajo recidivantes albergarán lesiones de grado bajo; sin embargo, es posible que se trasformen en un tumor de grado más alto.[73] Las imágenes de vigilancia, con frecuencia, identificarán las recidivas asintomáticas.[74]
En el momento de la recidiva, se indica una evaluación completa para determinar el grado de recaída. En ocasiones, se necesita una biopsia o una resección quirúrgica para confirmar la recaída porque otras entidades, como los tumores secundarios y la necrosis encefálica relacionada con el tratamiento, pueden ser clínicamente indistinguibles de la recidiva tumoral. Se debe individualizar la necesidad de intervención quirúrgica con base en los siguientes aspectos:
  • Tipo de tumor inicial.
  • Período entre el tratamiento inicial y la reaparición de la lesión.
  • Cuadro clínico.
Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar de los astrocitomas infantiles de grado bajo recidivantes:
  1. Segunda cirugía.
  2. Radioterapia.
  3. Quimioterapia.
  4. Terapia dirigida, con quimioterapia o sin esta.

Segunda cirugía

Los pacientes con astrocitomas de grado bajo que recaen después de recibir tratamiento con cirugía sola se deben tener en cuenta para otra resección quirúrgica.[75]

Radioterapia

La justificación de la radioterapia es, básicamente, la misma cuando se utiliza como terapia de primera línea o en el momento de la recidiva (consultar la subsección de este sumario sobre Radioterapia, en la sección sobre Tratamiento de los astrocitomas infantiles de grado bajo recién diagnosticados). Si el niño nunca ha recibido radioterapia, la radioterapia local es una opción de tratamiento, aunque se puede considerar la quimioterapia en lugar de la radiación, según la edad del niño, y el grado y la ubicación del tumor.[76][Grado de comprobación: 3iA]; [77][Grado de comprobación: 3iiiDi]
En los niños con gliomas de grado bajo en los que se indica radioterapia, los enfoques de radioterapia conformada parecen ser eficaces y ofrecer la posibilidad de reducir los efectos tóxicos agudos y de largo plazo relacionados con esta modalidad.[33,37]

Quimioterapia

Se debe considerar la quimioterapia si hay recidiva en un sitio irresecable que ha recibido radiación previa.[78]
Si los pacientes se sometieron previamente a cirugía y radioterapia, se debe considerar la quimioterapia, que puede lograr el control relativo de la enfermedad a largo plazo.[28,79] La vinblastina sola, la temozolomida sola o la temozolomida combinada con carboplatino y vincristina a veces son útiles en el momento de la recidiva en los niños con gliomas de grado bajo.[28,60,61,79]

Terapia dirigida, con quimioterapia o sin esta

También se observó acción antitumoral con bevacizumab administrado en combinación con irinotecán que, en algunos casos, también produce una mejoría clínica o visual.[80]
Datos probatorios (terapia dirigida [bevacizumab]):
  1. En un estudio de fase II de bevacizumab más irinotecán en niños con gliomas de grado bajo recidivantes, se observó una respuesta parcial sostenida en solo 2 pacientes (5,7 %), pero la SSP a 6 meses fue de 85,4 % (error estándar [EE] ± 5,96 %) y la SSP a 2 años fue de 47,8 % (EE ± 9,27 %).[81]
  2. En un estudio piloto de 14 pacientes con gliomas de grado bajo recidivantes, también se evaluaron terapias a base de bevacizumab; se observaron respuestas objetivas en 12 pacientes (86 %).[82][Grado de comprobación: 3iiDi]; [83][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Ningún paciente presentó progresión con la terapia (mediana de duración del tratamiento, 12 meses), pero en 13 de 14 la enfermedad progresó tras suspender el bevacizumab después de una mediana de 5 meses.
  3. El bevacizumab también se usó para tratar a niños con gliomas de grado bajo y crecimiento tumoral sintomático inducido por la radioterapia; el tratamiento con bevacizumab produjo una mejoría radiológica (en 5 de 5 pacientes) y permitió la interrupción gradual de los corticoesteroides (en 4 de 4 pacientes).[84]
Tras identificar las mutaciones en BRAF como oncoiniciadoras de una proporción importante de gliomas de grado bajo, se están llevando a cabo con gran interés numerosos ensayos clínicos sobre la inhibición de varios elementos de esta vía molecular (por ejemplo, MEK y BRAF), con resultados iniciales que sugieren un efecto considerable. Mientras que los inhibidores de BRAF de primera generación como el vemurafenib y el dabrafenib son efectivos contra los tumores con la mutación BRAF V600E, están contraindicados para tumores con fusiones en el gen BRAF debido a la posibilidad de activación paradójica de la vía MAPK.[85,86]
Los estudios de inhibidores de BRAF y MEK son los siguientes:
  1. Para pacientes cuyos tumores presentan mutaciones BRAF V600E, los esfuerzos de la investigación clínica están puestos en la evaluación de los inhibidores de BRAF en combinación con los inhibidores de MEK. Tales combinaciones están aprobadas para el tratamiento de cánceres en pacientes adultos con la mutación BRAF V600E y son más efectivas que los inhibidores de BRAF o de MEK usados individualmente.[87]
    • Los resultados preliminares del uso del inhibidor de BRAF dabrafenib, que se presentaron en forma de resumen, demostraron una tasa de respuesta general de 41 % (2 respuestas completas y 11 parciales) en una revisión central de niños con gliomas de grado bajo, recidivantes o resistentes, con la mutación BRAF V600.[88]
    • En los informes de casos también se documentó la efectividad de los inhibidores de BRAF y los inhibidores de BRAF combinados con los inhibidores de MEK en niños, adolescentes y adultos jóvenes con gliomas de grado bajo con la mutación BRAF V600.[89-93]
  2. El inhibidor de MEK selumetinib se estudió en un ensayo clínico de fase I/II para niños con gliomas de grado bajo (PBTC-029 [NCT01089101]).
    • Los resultados de la etapa de fase I mostraron que selumetinib se toleró en dosis diarias de 25 mg/m2; los eventos adversos más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron exantema, paroniquia y elevación asintomática de la creatina fosfocinasa (CPK).[94]
    • El estrato 1 de la etapa de fase II de PBTC-029, agrupó a los pacientes con alteraciones genómicas en BRAF.[95] De los 25 pacientes, 8 (32 %) obtuvieron una respuesta parcial, con respuestas tanto en pacientes con la mutación BRAF V600E como en pacientes con fusiones del gen BRAF. Para los pacientes del estrato 1 la SSP a 2 años fue de 66 %. El estrato 3 de la etapa de fase II de este ensayo, agrupó a los pacientes con gliomas de grado bajo relacionado con NF1.[95] La SSC a 2 años para este grupo fue de 96 %, y 10 de 25 pacientes (40 %) obtuvieron respuestas parciales. Los efectos tóxicos más comunes en todos los estratos fueron aumentos de grado 1 y 2 de la CPK, diarrea, hipoalbuminemia, elevación de la aspartato aminotransferasa (AST) y exantema. Los efectos tóxicos de grado 3 y 4 poco frecuentes incluyeron aumento de la CPK, exantema, neutropenia, emesis y paroniquia.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para ciertos pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del COG, el Pediatric Brain Tumor ConsortiumNotificación de salida u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).
  • ACNS1022 (NCT01553149) (Low-Dose or High-Dose Lenalidomide in Treating Younger Patients With Recurrent, Refractory, or Progressive Pilocytic Astrocytoma or Optic Pathway Glioma): este es un ensayo clínico aleatorizado de fase II en el que se comparan dosis altas con dosis bajas de lenalidomida para determinar la eficacia de cada una en el tratamiento de los niños con astrocitomas pilocíticos juveniles, o gliomas de la vía del nervio óptico progresivos, resistentes o recidivantes. Este ensayo clínico se basa en los resultados de un estudio de fase I en el que se observaron respuestas tumorales y enfermedad clínica estable a largo plazo para la lenalidomida en un intervalo de niveles de dosis en niños con gliomas de grado bajo y recidivantes.[96]
  • PBTC-029B (NCT01089101) (Selumetinib in Treating Young Patients With Recurrent or Refractory Low-Grade Glioma): este es un ensayo clínico para determinar los efectos secundarios y la dosis óptima del inhibidor de MEK, selumetinib, en niños con astrocitoma de grado bajo (componente de la fase I). A partir de la actividad observada durante la fase I (ya concluida), se modificó el estudio para incluir las cohortes de expansión de la fase II que comprenden a pacientes con astrocitomas pilocíticos y otros astrocitomas de grado bajo con alteraciones genómicas de BRAF y a pacientes de NF1 con astrocitomas de grado bajo recidivantes.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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