viernes, 25 de octubre de 2019

Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil (PDQ®) 1/2 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer



Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Vaya a la versión para pacientes






Información general sobre el rabdomiosarcoma infantil





Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] En el mismo período, la tasa de supervivencia a 5 años del rabdomiosarcoma aumentó de 53 a 67 % en los niños menores de 15 años, y de 30 a 51 % en los adolescentes de 15 a 19 años.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.


Incidencia

El rabdomiosarcoma infantil es un tumor maligno de tejido blando de origen mesenquimatoso. Representa alrededor de 3,5 % de los casos de cáncer en niños de 0 a 14 años, y 2 % de los casos entre adolescentes y adultos jóvenes de 15 a 19 años.[2,3] La incidencia es de 4,5 casos por millón de niños, lo que se traduce en cerca de 350 casos por año, 50 % de ellos se presentan en la primera década de vida.[4] Los varones tienen una incidencia más alta de tumores embrionarios y los negros tienen una incidencia un poco más alta de tumores alveolares.[4]
La incidencia depende del subtipo histológico del rabdomiosarcoma, como se expresa a continuación:
  • Embrionario: el rabdomiosarcoma embrionario predomina en los varones (proporción hombre a mujer, 1:5). La incidencia máxima se presenta en el grupo etario de 0 a 4 años, alrededor de 4 casos por millón de niños; la tasa es menor en adolescentes: alrededor de 1,5 casos por millón de adolescentes. Este subtipo agrupa a 57 % de los pacientes en la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER).[4]
  • Alveolar: la incidencia del rabdomiosarcoma alveolar no varía por sexo y es constante entre los 0 a 19 años, alrededor de 1 caso por millón de niños y adolescentes. Este subtipo agrupa a 23 % de los pacientes en la base de datos SEER.[4]
  • Otros tipos: los subtipos pleomórfico o anaplásico, mixto y de células fusiformes agrupa cada uno a menos de 2 % de los niños con rabdomiosarcoma.[4]
Los sitios primarios más comunes del rabdomiosarcoma son los siguientes:[5,6]
  • Región de la cabeza y el cuello (alrededor de 25 %).
  • Aparato genitourinario (alrededor de 31 %).
  • Extremidades (alrededor de 13 %). Entre los tumores de las extremidades, los tumores de la mano y el pie son más frecuentes en pacientes de más edad y tienen características histológicas alveolares.[7]
Otros sitios primarios menos comunes son el tronco, la pared torácica, la región anal o perianal y el abdomen, incluso el retroperitoneo y las vías biliares.[6]

Factores de riesgo

La mayoría de casos de rabdomiosarcoma se presentan de forma esporádica sin ningún factor de riesgo predisponente identificado, con excepción de los siguientes:[8]
  • Factores genéticos:
    • síndrome de susceptibilidad al cáncer de Li-Fraumeni (con mutaciones de la línea germinal en TP53).[9-11]
    • Síndrome DICER1.[12,13]
    • Neurofibromatosis de tipo I.[14,15]
    • Síndrome de Costello (con mutaciones de la línea germinal en HRAS).[16-19]
    • Síndrome de Beckwith-Wiedemann (se relaciona de manera más frecuente con tumor de Wilms y hepatoblastoma).[20,21]
    • Síndrome de Noonan.[19,22,23]
  • Un peso alto al nacer y un tamaño grande en relación con la edad gestacional se vinculan con aumento en la incidencia de rabdomiosarcoma embrionario.[24]

Factores pronósticos

El rabdomiosarcoma suele ser curable en la mayoría de los niños con enfermedad localizada que reciben terapia de modalidad combinada, con una supervivencia de más de 70 % a los 5 años del diagnóstico.[5,6,25] La recaídas son infrecuentes en los pacientes vivos sin complicaciones a los 5 años, la tasa de episodios tardíos a 10 años es de 9 %. Sin embargo, las recaídas son más frecuentes en pacientes con enfermedad irresecable en un sitio desfavorable en el momento del diagnóstico y en pacientes que tienen enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.[26]
El pronóstico de un niño o adolescente con rabdomiosarcoma se relaciona con los siguientes factores clínicos y biológicos:
  • Edad: los niños de 1 a 9 años tienen el mejor pronóstico, mientras que los mayores o menores tienen un pronóstico menos favorable. En los ensayos recientes del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG), la supervivencia sin fracaso terapéutico (SSF) a 5 años fue de 57 % para los pacientes menores de 1 año, de 81 % para los pacientes de 1 a 9 años y de 68 % para los pacientes mayores de 10 años. Las tasas de supervivencia a 5 años para estos grupos fueron de 76, 87 y 76 % respectivamente.[27] Los datos históricos indican que los adultos evolucionan peor que los niños (tasas de supervivencia general [SG] a 5 años, 27 ± 1,4 % y 61 ± 1,4 %, respectivamente; P < 0,0001).[28-31]
    • Edad temprana: los lactantes a veces tienen una evolución desfavorable porque se reducen las dosis de quimioterapia un 50 % a partir de los informes de tasas de mortalidad más altas relacionadas con la toxicidad por quimioterapia en comparación con los pacientes mayores; por lo tanto, a veces se usan dosis insuficientes en los pacientes más jóvenes.[32] Además, los lactantes menores de 1 año tienen menos probabilidades de recibir radioterapia para el control local debido a un sesgo o una preocupación por la incidencia alta de efectos tardíos en este grupo de edad.[25,33,34] Se encontró que la SSF a 5 años para los lactantes fue de 67 % en comparación con 81 % en un grupo emparejado de pacientes de más edad tratados por el Children's Oncology Group (COG).[27,35] Esta SSF inferior se explicó en gran medida por una tasa relativamente alta de fracaso local. En otro estudio retrospectivo de 126 pacientes (edad ≤24 meses) inscritos en los ensayos ARST0331 (NCT00075582) y ARST0531 (NCT00354835), la tasa de fracaso local a 5 años fue de 24 %, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue de 68,3 %, y la tasa de SG fue de 81,9 %. El 43 % de los pacientes se sometió a un plan de terapia local personalizada que en la mayoría de los casos omitió la radioterapia. Estos pacientes presentaron tasas inferiores de control local y de SSC.[35]
      Los miembros del Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS) revisaron 155 pacientes de rabdomiosarcoma que se presentó entre el nacimiento y los 12 meses; 144 pacientes tenían enfermedad localizada y 11 pacientes tenían metástasis. De los 155 pacientes, 32 presentaban el tipo patológico de rabdomiosarcoma alveolar. De los 144 pacientes con enfermedad localizada, 129 pacientes lograron una respuesta completa. Se presentó recidiva de la enfermedad en 51 lactantes; se presentó recaída en 63 % de los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar y 28 % de los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario. Las tasas de SG a 5 años fueron de 69 % en los pacientes con enfermedad localizada, 14 % en los pacientes con enfermedad metastásica y 41 % en los pacientes con enfermedad recidivante.[36][Grado de comprobación: 3iiA]
    • Niños mayores: en los niños mayores, los límites superiores de las dosis de vincristina y dactinomicina se determinan según el área de superficie corporal (ASC), y es posible que estos pacientes necesiten dosis reducidas de vincristina debido a neurotoxicidad.[34,37]
    • Adolescentes: en un informe del Soft Tissue Sarcoma Committee de la Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediátrica (AIEOP), se indica que los adolescentes presentan con mayor frecuencia características tumorales desfavorables que justifican el pronóstico precario, como un tipo histológico alveolar, un compromiso ganglionar regional y una enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. En este estudio también se encontró que la SG a 5 años y las tasas de supervivencia sin progresión (SSP) fueron algo más bajas en adolescentes que en niños, pero que las diferencias entre los grupos de edad menores de 1 año y de 10 a 19 años en el momento del diagnóstico fueron significativamente más desfavorables que para el grupo de 1 a 9 años.[38]
  • Sitio de origen: El pronóstico del rabdomiosarcoma infantil varía de acuerdo al sitio del tumor primario (consultar el Cuadro 1).
    Cuadro 1. Supervivencia a 5 años según el sitio primario de la enfermedad
    Sitio primarioNúmeros de pacientesSupervivencia a 5 años (%)
    aPacientes tratados en el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study III.[5]
    bPacientes tratados en los Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies I–IV.[39]
    Órbitaa10795
    Cabeza y cuello superficial (no parameníngeos).a10678
    Craneal parameníngeoa13474
    Genitourinario (excluye la vejiga y la próstata)a15889
    Vejiga o próstataa10481
    Extremidada15674
    Tronco, abdomen, perineo, etc.a14767
    Biliarb2578
  • Tamaño del tumor: los niños con tumores más pequeños (≤5 cm) tienen una supervivencia superior comparada con los niños con tumores más grandes (>5 cm).[5] El volumen y el diámetro máximo del tumor se relacionan con el desenlace.[40][Grado de comprobación: 3iiA]
    En una revisión retrospectiva de sarcomas de tejido blando en niños y adolescentes, se indica que el límite de 5 cm para los adultos con sarcoma de tejido blando quizás no sea el más apropiado para los niños más pequeños, en especial, los lactantes. En la revisión se identificó una interacción entre el diámetro del tumor y el ASC.[41] Esto no se confirmó en un estudio del COG de pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.[42] Se necesitan estudios prospectivos para analizar las implicaciones terapéuticas de esta relación observada.
  • Resecabilidad: la extensión de la enfermedad después del procedimiento quirúrgico primario (es decir, el grupo quirúrgico patológico, que también se llama grupo clínico) también se correlaciona con el desenlace.[5] En el estudio IRS-III, los pacientes con enfermedad residual macroscópica localizada después de la cirugía inicial (grupo quirúrgico patológico III) tuvieron tasas de supervivencia a 5 años de alrededor de 70 %, comparadas con una tasa superior a 90 % en pacientes sin tumor residual después de la cirugía (grupo I) y una tasa de alrededor de 80 % en pacientes con tumor residual microscópico después de la cirugía (grupo II).[5,43] El grupo I y el grupo II abarcan una minoría de los pacientes; alrededor de 50 % de los pacientes tienen una enfermedad irresecable de grupo III en el momento del diagnóstico.[5]
    La resecabilidad sin deficiencia funcional se relaciona con el tamaño y el sitio del tumor inicial, sin incluir las características biológicas de la enfermedad. El desenlace se optimiza con el uso de terapia multimodal. Todos los pacientes necesitan quimioterapia y por lo menos 85 % también se benefician del uso de radioterapia, con un desenlace favorable incluso para los pacientes con enfermedad irresecable. En el estudio IRS-IV, los pacientes del grupo III con enfermedad localizada irresecable tratados con quimioterapia y radioterapia tuvieron una SSF a 5 años de casi 75 % y una tasa de control local de 87 %.[44]
  • Subtipo histopatológico: el subtipo alveolar es más prevalente en pacientes con características clínicas menos favorables (por ejemplo, menores de 1 año o mayores de 10 años, tumores primarios de extremidades y tronco, enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico) y, en general, se relaciona con un desenlace más precario que los pacientes con características similares y rabdomiosarcoma embrionario.
    • En los estudios IRS-I e IRS-II el subtipo alveolar se relacionó con un desenlace menos favorable incluso en los pacientes cuyo tumor primario se resecó por completo (grupo I).[45]
    • Cuando se analizó un grupo de 1285 pacientes con rabdomiosarcoma de los estudios IRS-III e IRS-IV, no se observó una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia a 5 años por subtipo histopatológico (82 % para el rabdomiosarcoma embrionario vs. 65 % para el rabdomiosarcoma alveolar).[46]
    • En el estudio IRS-III, el desenlace de los pacientes con tumores de subtipo alveolar en el grupo I fue similar al de otros pacientes con tumores del grupo I, aunque los pacientes con tumores alveolares recibieron tratamiento más intensivo.[5]
    • Los pacientes de rabdomiosarcoma alveolar con compromiso de los ganglios linfáticos regionales tienen desenlaces significativamente más precarios (SSF a 5 años de 43 %) que los pacientes sin compromiso de los ganglios linfáticos regionales (SSF a 5 años de 73 %).[47]
    Se observó anaplasia en 13 % de los casos de rabdomiosarcoma embrionario; es posible que su presencia afecte de modo adverso el desenlace clínico en pacientes con rabdomiosarcoma embrionario de riesgo intermedio. Sin embargo, en un análisis multivariante no se observó que la anaplasia fuera un factor pronóstico independiente (P = 0,081).[48]
  • PAX3/PAX7-FOXO1: en ocasiones, los pacientes con características histológicas compatibles con un rabdomiosarcoma alveolar no tienen una de las dos fusiones génicas características de la enfermedad. Los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar con resultado negativo para translocaciones tienen desenlaces similares a los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario, y evolucionan mejor que los pacientes con rabdomiosarcoma alveolar positivos para una fusión.[49-51] Por ejemplo, en un estudio del Soft Tissue Sarcoma Committee del COG con 434 casos de rabdomiosarcoma de riesgo intermedio, los pacientes positivos para una fusión génica tuvieron una SSC más baja (PAX3, 54 % y PAX7, 65 %) que aquellos con rabdomiosarcoma embrionario (tasa de SSC, 77 %). En un estudio del COG, los pacientes con tumores positivos para PAX3 del grupo III y en estadio 2 o 3 tuvieron tasas de SG peores que los pacientes con tumores positivos para PAX7.[51] Se observaron resultados comparables en otro estudio; los pacientes con tumores positivos para PAX7 y los pacientes con tumores negativos para una fusión exhibieron desenlaces similares.[52] En estos estudios también se demostró que el estado de la fusión es un predictor más apropiado del desenlace que el tipo histológico, y ahora esta variable se incorporó en la estratificación del riesgo de los pacientes en el estudio vigente del COG ARST1431 (NCT02567435) para pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio. Se alcanzaron conclusiones similares en un estudio retrospectivo de tres ensayos consecutivos realizados en el Reino Unido. Los autores subrayaron el valor probable del tratamiento de pacientes negativos para una fusión cuyos tumores son de tipo histológico alveolar con una terapia apropiada para tumores de tipo histológico embrionario.[53][Grado de comprobación: 3iiA]
  • Metástasis en el momento del diagnóstico: los niños con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico tienen el pronóstico más precario.
    La importancia pronóstica de la enfermedad metastásica se ve modificada por los siguientes aspectos:
    • Características histológicas del tumor (el rabdomiosarcoma embrionario es más favorable que el alveolar). Solo los pacientes con características histológicas alveolares y enfermedad ganglionar regional tienen un pronóstico más precario siempre que la enfermedad regional se trate con radioterapia.[47]
    • Edad en el momento del diagnóstico (<10 años en niños con rabdomiosarcoma embrionario).
    • Sitio de la enfermedad metastásica. los pacientes con tumores primarios genitourinarios metastásicos (fuera de la vejiga y la próstata) presentan un desenlace más favorable que los pacientes con enfermedad metastásica de otros sitios primarios.[54]
    • Número de sitios metastásicos.[55-58]
    El COG llevó a cabo una revisión retrospectiva de los pacientes inscritos en protocolos de rabdomiosarcoma de riesgo alto. El estado de fusión de PAX se correlacionó con las características clínicas en el momento del diagnóstico, incluso la edad, el estadio, el tipo histológico y el grado de diseminación metastásica (estado de Oberlin). Entre los pacientes con enfermedad metastásica, el estado de la fusión PAX-FOXO1 no fue un predictor independiente del desenlace.[59][Grado de comprobación: 1iiDi]
  • Compromiso ganglionar en el momento del diagnóstico: el compromiso ganglionar en el momento del diagnóstico se relaciona con un pronóstico inferior,[46] y la evaluación clínica o por imágenes se realiza antes del tratamiento y de manera preoperatoria. Es posible que la identificación del ganglio linfático centinela mediante un método adecuado sea útil para la evaluación. Se realiza un muestreo quirúrgico de los ganglios sospechosos, para el que se prefiere una biopsia abierta en lugar de una aspiración con aguja, aunque esta es apropiada en algunos casos. La evaluación patológica de ganglios sin compromiso clínico es específica del sitio; en los Estados Unidos, se realiza para sitios en las extremidades o para varones mayores de 10 años con tumores primarios paratesticulares.
    Los datos sobre la frecuencia del compromiso de los ganglios linfáticos en varios sitios son útiles para la toma de decisiones clínicas. Por ejemplo, hasta 40 % de los pacientes con rabdomiosarcoma en sitios genitourinarios tienen compromiso de ganglios linfáticos, mientras que los pacientes con sitios en la cabeza y el cuello tienen una probabilidad mucho menor (<10 %). Los pacientes con enfermedad en sitios pélvicos que no son genitourinarios (por ejemplo, ano o perineo) presentan una frecuencia intermedia de compromiso de los ganglios linfáticos.[60]
    En las extremidades y el tronco, la evaluación del ganglio linfático centinela es más exacta para el diagnóstico que el muestreo aleatorio de ganglios linfáticos regionales. Cuando no hay compromiso clínico ganglionar en las extremidades o el tronco, la biopsia de ganglio linfático centinela es la forma preferida del COG para el muestreo de ganglios linfáticos. Los cirujanos especializados proporcionan las consideraciones técnicas. Es apropiado el uso de una biopsia con aguja o una biopsia abierta para los ganglios linfáticos agrandados.[61-64]
    Se administra radioterapia adyuvante a pacientes con compromiso ganglionar para mejorar el control regional.
  • Características biológicas: para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características moleculares del rabdomiosarcoma.
Según los estudios del IRSG, el COG y la International Society of Pediatric Oncology (SIOP), es improbable que la respuesta a la quimioterapia de inducción, como se juzga mediante imágenes anatómicas, se correlacione con la probabilidad de supervivencia en pacientes con rabdomiosarcoma.[65]; [66][Grado de comprobación: 3iiDi]; [67][Grado de comprobación: 3iiiA] Sin embargo, en un estudio italiano, se encontró que la respuesta del paciente se correlacionó con la probabilidad de supervivencia.[40][Grado de comprobación: 3iiA] En pacientes de rabdomiosarcoma embrionario con metástasis solo en los pulmones, el CWS evaluó la relación entre la respuesta completa de las metástasis pulmonares durante las semanas 7 a 10 después de la quimioterapia y el desenlace en 53 pacientes.[68][Grado de comprobación: 3iiA] La supervivencia a 5 años fue de 68 % para los 26 pacientes que lograron una respuesta completa entre las semanas 7 a 10 versus 36 % para los 27 pacientes que lograron respuestas completas en momentos posteriores (P = 0,004).
En otros estudios en los que se investigó la respuesta a la terapia de inducción, se observó un beneficio para la respuesta. Estos datos son un tanto defectuosos porque el tratamiento por lo general se adapta según la respuesta y, por lo tanto, la situación no es tan clara como indican los datos del COG.[69-74]
Es posible que la respuesta, tal como se juzga mediante estudios de imágenes funcionales secuenciales con tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa, sea un indicador temprano del desenlace [75] y varios grupos cooperativos pediátricos están investigando este indicador. En un análisis retrospectivo con 107 pacientes de una sola institución, se examinaron las TEP realizadas al inicio, luego de la quimioterapia de inducción y luego de la terapia local.[75] El valor estandarizado de absorción medido al inicio predijo la SSP y la SG, pero no el control local. Un resultado negativo en la imagen luego de la quimioterapia de inducción se correlacionó con una SSP significativamente mejor desde el punto de vista estadístico. Un resultado positivo en la imagen después de la terapia local predijo que la SSP, la SG y el control local serían más precarios. Se demostró que las TEP son útiles para comprender las modalidades de diseminación, en especial, en pacientes con enfermedad en las extremidades.[76][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
Los adultos con rabdomiosarcoma tienen una incidencia más alta del tipo histológico pleomórfico (19 %) que los niños (2 %). Los adultos también tienen una incidencia más alta de tumores en sitios desfavorables que los niños.[28]
Debido a que el tratamiento y el pronóstico dependen en parte de las características histológicas y genético moleculares del tumor, es necesario que patólogos y citogenetistas o genetistas moleculares con experiencia en la evaluación y diagnóstico de tumores infantiles examinen el tejido tumoral. Además, la diversidad de sitios primarios, los tratamientos quirúrgicos y de radioterapia especiales disponibles para cada sitio primario, y la subsiguiente rehabilitación específica para cada sitio subrayan la importancia de tratar a los niños con rabdomiosarcoma en centros médicos especializados en todas las modalidades terapéuticas.


Bibliografía
  1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014. [PUBMED Abstract]
  2. Gurney JG, Severson RK, Davis S, et al.: Incidence of cancer in children in the United States. Sex-, race-, and 1-year age-specific rates by histologic type. Cancer 75 (8): 2186-95, 1995. [PUBMED Abstract]
  3. Ries LA, Kosary CL, Hankey BF, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1973-1996. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 1999. Also available online. Last accessed August 20, 2019.
  4. Ognjanovic S, Linabery AM, Charbonneau B, et al.: Trends in childhood rhabdomyosarcoma incidence and survival in the United States, 1975-2005. Cancer 115 (18): 4218-26, 2009. [PUBMED Abstract]
  5. Crist W, Gehan EA, Ragab AH, et al.: The Third Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. J Clin Oncol 13 (3): 610-30, 1995. [PUBMED Abstract]
  6. Maurer HM, Gehan EA, Beltangady M, et al.: The Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-II. Cancer 71 (5): 1904-22, 1993. [PUBMED Abstract]
  7. Casanova M, Meazza C, Favini F, et al.: Rhabdomyosarcoma of the extremities: a focus on tumors arising in the hand and foot. Pediatr Hematol Oncol 26 (5): 321-31, 2009 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  8. Gurney JG, Young JL Jr, Roffers SD, et al.: Soft tissue sarcomas. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 111-123. Also available online. Last accessed August 20, 2019.
  9. Li FP, Fraumeni JF: Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. J Natl Cancer Inst 43 (6): 1365-73, 1969. [PUBMED Abstract]
  10. Diller L, Sexsmith E, Gottlieb A, et al.: Germline p53 mutations are frequently detected in young children with rhabdomyosarcoma. J Clin Invest 95 (4): 1606-11, 1995. [PUBMED Abstract]
  11. Trahair T, Andrews L, Cohn RJ: Recognition of Li Fraumeni syndrome at diagnosis of a locally advanced extremity rhabdomyosarcoma. Pediatr Blood Cancer 48 (3): 345-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  12. Dehner LP, Jarzembowski JA, Hill DA: Embryonal rhabdomyosarcoma of the uterine cervix: a report of 14 cases and a discussion of its unusual clinicopathological associations. Mod Pathol 25 (4): 602-14, 2012. [PUBMED Abstract]
  13. Doros L, Yang J, Dehner L, et al.: DICER1 mutations in embryonal rhabdomyosarcomas from children with and without familial PPB-tumor predisposition syndrome. Pediatr Blood Cancer 59 (3): 558-60, 2012. [PUBMED Abstract]
  14. Ferrari A, Bisogno G, Macaluso A, et al.: Soft-tissue sarcomas in children and adolescents with neurofibromatosis type 1. Cancer 109 (7): 1406-12, 2007. [PUBMED Abstract]
  15. Crucis A, Richer W, Brugières L, et al.: Rhabdomyosarcomas in children with neurofibromatosis type I: A national historical cohort. Pediatr Blood Cancer 62 (10): 1733-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  16. Gripp KW, Lin AE, Stabley DL, et al.: HRAS mutation analysis in Costello syndrome: genotype and phenotype correlation. Am J Med Genet A 140 (1): 1-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  17. Aoki Y, Niihori T, Kawame H, et al.: Germline mutations in HRAS proto-oncogene cause Costello syndrome. Nat Genet 37 (10): 1038-40, 2005. [PUBMED Abstract]
  18. Gripp KW: Tumor predisposition in Costello syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 137 (1): 72-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  19. Kratz CP, Rapisuwon S, Reed H, et al.: Cancer in Noonan, Costello, cardiofaciocutaneous and LEOPARD syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet 157 (2): 83-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  20. Samuel DP, Tsokos M, DeBaun MR: Hemihypertrophy and a poorly differentiated embryonal rhabdomyosarcoma of the pelvis. Med Pediatr Oncol 32 (1): 38-43, 1999. [PUBMED Abstract]
  21. DeBaun MR, Tucker MA: Risk of cancer during the first four years of life in children from The Beckwith-Wiedemann Syndrome Registry. J Pediatr 132 (3 Pt 1): 398-400, 1998. [PUBMED Abstract]
  22. Moschovi M, Touliatou V, Vassiliki T, et al.: Rhabdomyosarcoma in a patient with Noonan syndrome phenotype and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 29 (5): 341-4, 2007. [PUBMED Abstract]
  23. Hasle H: Malignant diseases in Noonan syndrome and related disorders. Horm Res 72 (Suppl 2): 8-14, 2009. [PUBMED Abstract]
  24. Ognjanovic S, Carozza SE, Chow EJ, et al.: Birth characteristics and the risk of childhood rhabdomyosarcoma based on histological subtype. Br J Cancer 102 (1): 227-31, 2010. [PUBMED Abstract]
  25. Crist WM, Anderson JR, Meza JL, et al.: Intergroup rhabdomyosarcoma study-IV: results for patients with nonmetastatic disease. J Clin Oncol 19 (12): 3091-102, 2001. [PUBMED Abstract]
  26. Sung L, Anderson JR, Donaldson SS, et al.: Late events occurring five years or more after successful therapy for childhood rhabdomyosarcoma: a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group. Eur J Cancer 40 (12): 1878-85, 2004. [PUBMED Abstract]
  27. Malempati S, Rodeberg DA, Donaldson SS, et al.: Rhabdomyosarcoma in infants younger than 1 year: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 117 (15): 3493-501, 2011. [PUBMED Abstract]
  28. Sultan I, Qaddoumi I, Yaser S, et al.: Comparing adult and pediatric rhabdomyosarcoma in the surveillance, epidemiology and end results program, 1973 to 2005: an analysis of 2,600 patients. J Clin Oncol 27 (20): 3391-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  29. Streby KA, Ruymann FB, Whiteside S, et al.: Rhabdomyosarcoma in adolescents and young adults: A 25-year review at Nationwide Children’s Hospital. J Adolesc Young Adult Oncol 1 (4): 164-167, 2012.
  30. Van Gaal JC, Van Der Graaf WT, Rikhof B, et al.: The impact of age on outcome of embryonal and alveolar rhabdomyosarcoma patients. A multicenter study. Anticancer Res 32 (10): 4485-97, 2012. [PUBMED Abstract]
  31. Dumont SN, Araujo DM, Munsell MF, et al.: Management and outcome of 239 adolescent and adult rhabdomyosarcoma patients. Cancer Med 2 (4): 553-63, 2013. [PUBMED Abstract]
  32. Ragab AH, Heyn R, Tefft M, et al.: Infants younger than 1 year of age with rhabdomyosarcoma. Cancer 58 (12): 2606-10, 1986. [PUBMED Abstract]
  33. Ferrari A, Casanova M, Bisogno G, et al.: Rhabdomyosarcoma in infants younger than one year old: a report from the Italian Cooperative Group. Cancer 97 (10): 2597-604, 2003. [PUBMED Abstract]
  34. Joshi D, Anderson JR, Paidas C, et al.: Age is an independent prognostic factor in rhabdomyosarcoma: a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 64-73, 2004. [PUBMED Abstract]
  35. Bradley JA, Kayton ML, Chi YY, et al.: Treatment Approach and Outcomes in Infants With Localized Rhabdomyosarcoma: A Report From the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 103 (1): 19-27, 2019. [PUBMED Abstract]
  36. Sparber-Sauer M, Stegmaier S, Vokuhl C, et al.: Rhabdomyosarcoma diagnosed in the first year of life: Localized, metastatic, and relapsed disease. Outcome data from five trials and one registry of the Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS). Pediatr Blood Cancer 66 (6): e27652, 2019. [PUBMED Abstract]
  37. Gupta AA, Anderson JR, Pappo AS, et al.: Patterns of chemotherapy-induced toxicities in younger children and adolescents with rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group Soft Tissue Sarcoma Committee. Cancer 118 (4): 1130-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  38. Bisogno G, Compostella A, Ferrari A, et al.: Rhabdomyosarcoma in adolescents: a report from the AIEOP Soft Tissue Sarcoma Committee. Cancer 118 (3): 821-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  39. Spunt SL, Lobe TE, Pappo AS, et al.: Aggressive surgery is unwarranted for biliary tract rhabdomyosarcoma. J Pediatr Surg 35 (2): 309-16, 2000. [PUBMED Abstract]
  40. Ferrari A, Miceli R, Meazza C, et al.: Comparison of the prognostic value of assessing tumor diameter versus tumor volume at diagnosis or in response to initial chemotherapy in rhabdomyosarcoma. J Clin Oncol 28 (8): 1322-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  41. Ferrari A, Miceli R, Meazza C, et al.: Soft tissue sarcomas of childhood and adolescence: the prognostic role of tumor size in relation to patient body size. J Clin Oncol 27 (3): 371-6, 2009. [PUBMED Abstract]
  42. Rodeberg DA, Stoner JA, Garcia-Henriquez N, et al.: Tumor volume and patient weight as predictors of outcome in children with intermediate risk rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 117 (11): 2541-50, 2011. [PUBMED Abstract]
  43. Smith LM, Anderson JR, Qualman SJ, et al.: Which patients with microscopic disease and rhabdomyosarcoma experience relapse after therapy? A report from the soft tissue sarcoma committee of the children's oncology group. J Clin Oncol 19 (20): 4058-64, 2001. [PUBMED Abstract]
  44. Donaldson SS, Meza J, Breneman JC, et al.: Results from the IRS-IV randomized trial of hyperfractionated radiotherapy in children with rhabdomyosarcoma--a report from the IRSG. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51 (3): 718-28, 2001. [PUBMED Abstract]
  45. Crist WM, Garnsey L, Beltangady MS, et al.: Prognosis in children with rhabdomyosarcoma: a report of the intergroup rhabdomyosarcoma studies I and II. Intergroup Rhabdomyosarcoma Committee. J Clin Oncol 8 (3): 443-52, 1990. [PUBMED Abstract]
  46. Meza JL, Anderson J, Pappo AS, et al.: Analysis of prognostic factors in patients with nonmetastatic rhabdomyosarcoma treated on intergroup rhabdomyosarcoma studies III and IV: the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 24 (24): 3844-51, 2006. [PUBMED Abstract]
  47. Rodeberg DA, Garcia-Henriquez N, Lyden ER, et al.: Prognostic significance and tumor biology of regional lymph node disease in patients with rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 29 (10): 1304-11, 2011. [PUBMED Abstract]
  48. Qualman S, Lynch J, Bridge J, et al.: Prevalence and clinical impact of anaplasia in childhood rhabdomyosarcoma : a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group. Cancer 113 (11): 3242-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  49. Arnold MA, Anderson JR, Gastier-Foster JM, et al.: Histology, Fusion Status, and Outcome in Alveolar Rhabdomyosarcoma With Low-Risk Clinical Features: A Report From the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 63 (4): 634-9, 2016. [PUBMED Abstract]
  50. Williamson D, Missiaglia E, de Reyniès A, et al.: Fusion gene-negative alveolar rhabdomyosarcoma is clinically and molecularly indistinguishable from embryonal rhabdomyosarcoma. J Clin Oncol 28 (13): 2151-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  51. Skapek SX, Anderson J, Barr FG, et al.: PAX-FOXO1 fusion status drives unfavorable outcome for children with rhabdomyosarcoma: a children's oncology group report. Pediatr Blood Cancer 60 (9): 1411-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  52. Missiaglia E, Williamson D, Chisholm J, et al.: PAX3/FOXO1 fusion gene status is the key prognostic molecular marker in rhabdomyosarcoma and significantly improves current risk stratification. J Clin Oncol 30 (14): 1670-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  53. Selfe J, Olmos D, Al-Saadi R, et al.: Impact of fusion gene status versus histology on risk-stratification for rhabdomyosarcoma: Retrospective analyses of patients on UK trials. Pediatr Blood Cancer 64 (7): , 2017. [PUBMED Abstract]
  54. Koscielniak E, Rodary C, Flamant F, et al.: Metastatic rhabdomyosarcoma and histologically similar tumors in childhood: a retrospective European multi-center analysis. Med Pediatr Oncol 20 (3): 209-14, 1992. [PUBMED Abstract]
  55. Breneman JC, Lyden E, Pappo AS, et al.: Prognostic factors and clinical outcomes in children and adolescents with metastatic rhabdomyosarcoma--a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study IV. J Clin Oncol 21 (1): 78-84, 2003. [PUBMED Abstract]
  56. Bisogno G, Ferrari A, Prete A, et al.: Sequential high-dose chemotherapy for children with metastatic rhabdomyosarcoma. Eur J Cancer 45 (17): 3035-41, 2009. [PUBMED Abstract]
  57. Dantonello TM, Winkler P, Boelling T, et al.: Embryonal rhabdomyosarcoma with metastases confined to the lungs: report from the CWS Study Group. Pediatr Blood Cancer 56 (5): 725-32, 2011. [PUBMED Abstract]
  58. Oberlin O, Rey A, Lyden E, et al.: Prognostic factors in metastatic rhabdomyosarcomas: results of a pooled analysis from United States and European cooperative groups. J Clin Oncol 26 (14): 2384-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  59. Rudzinski ER, Anderson JR, Chi YY, et al.: Histology, fusion status, and outcome in metastatic rhabdomyosarcoma: A report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 64 (12): , 2017. [PUBMED Abstract]
  60. Lawrence W, Hays DM, Heyn R, et al.: Lymphatic metastases with childhood rhabdomyosarcoma. A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Cancer 60 (4): 910-5, 1987. [PUBMED Abstract]
  61. Dall'Igna P, De Corti F, Alaggio R, et al.: Sentinel node biopsy in pediatric patients: the experience in a single institution. Eur J Pediatr Surg 24 (6): 482-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  62. Alcorn KM, Deans KJ, Congeni A, et al.: Sentinel lymph node biopsy in pediatric soft tissue sarcoma patients: utility and concordance with imaging. J Pediatr Surg 48 (9): 1903-6, 2013. [PUBMED Abstract]
  63. Wright S, Armeson K, Hill EG, et al.: The role of sentinel lymph node biopsy in select sarcoma patients: a meta-analysis. Am J Surg 204 (4): 428-33, 2012. [PUBMED Abstract]
  64. Parida L, Morrisson GT, Shammas A, et al.: Role of lymphoscintigraphy and sentinel lymph node biopsy in the management of pediatric melanoma and sarcoma. Pediatr Surg Int 28 (6): 571-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  65. Burke M, Anderson JR, Kao SC, et al.: Assessment of response to induction therapy and its influence on 5-year failure-free survival in group III rhabdomyosarcoma: the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-IV experience--a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 25 (31): 4909-13, 2007. [PUBMED Abstract]
  66. Rosenberg AR, Anderson JR, Lyden E, et al.: Early response as assessed by anatomic imaging does not predict failure-free survival among patients with Group III rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Eur J Cancer 50 (4): 816-23, 2014. [PUBMED Abstract]
  67. Vaarwerk B, van der Lee JH, Breunis WB, et al.: Prognostic relevance of early radiologic response to induction chemotherapy in pediatric rhabdomyosarcoma: A report from the International Society of Pediatric Oncology Malignant Mesenchymal Tumor 95 study. Cancer 124 (5): 1016-1024, 2018. [PUBMED Abstract]
  68. Sparber-Sauer M, von Kalle T, Seitz G, et al.: The prognostic value of early radiographic response in children and adolescents with embryonal rhabdomyosarcoma stage IV, metastases confined to the lungs: A report from the Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe (CWS). Pediatr Blood Cancer 64 (10): , 2017. [PUBMED Abstract]
  69. Koscielniak E, Harms D, Henze G, et al.: Results of treatment for soft tissue sarcoma in childhood and adolescence: a final report of the German Cooperative Soft Tissue Sarcoma Study CWS-86. J Clin Oncol 17 (12): 3706-19, 1999. [PUBMED Abstract]
  70. Koscielniak E, Jürgens H, Winkler K, et al.: Treatment of soft tissue sarcoma in childhood and adolescence. A report of the German Cooperative Soft Tissue Sarcoma Study. Cancer 70 (10): 2557-67, 1992. [PUBMED Abstract]
  71. Dantonello TM, Int-Veen C, Harms D, et al.: Cooperative trial CWS-91 for localized soft tissue sarcoma in children, adolescents, and young adults. J Clin Oncol 27 (9): 1446-55, 2009. [PUBMED Abstract]
  72. Oberlin O, Rey A, Sanchez de Toledo J, et al.: Randomized comparison of intensified six-drug versus standard three-drug chemotherapy for high-risk nonmetastatic rhabdomyosarcoma and other chemotherapy-sensitive childhood soft tissue sarcomas: long-term results from the International Society of Pediatric Oncology MMT95 study. J Clin Oncol 30 (20): 2457-65, 2012. [PUBMED Abstract]
  73. Stevens MC, Rey A, Bouvet N, et al.: Treatment of nonmetastatic rhabdomyosarcoma in childhood and adolescence: third study of the International Society of Paediatric Oncology--SIOP Malignant Mesenchymal Tumor 89. J Clin Oncol 23 (12): 2618-28, 2005. [PUBMED Abstract]
  74. Dantonello TM, Stark M, Timmermann B, et al.: Tumour volume reduction after neoadjuvant chemotherapy impacts outcome in localised embryonal rhabdomyosarcoma. Pediatr Blood Cancer 62 (1): 16-23, 2015. [PUBMED Abstract]
  75. Casey DL, Wexler LH, Fox JJ, et al.: Predicting outcome in patients with rhabdomyosarcoma: role of [(18)f]fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Int J Radiat Oncol Biol Phys 90 (5): 1136-42, 2014. [PUBMED Abstract]
  76. La TH, Wolden SL, Rodeberg DA, et al.: Regional nodal involvement and patterns of spread along in-transit pathways in children with rhabdomyosarcoma of the extremity: a report from the Children's Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 80 (4): 1151-7, 2011. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular del rabdomiosarcoma infantil



Subtipos histológicos

En la cuarta edición de la WHO Clasification of Tumors of Soft Tissue and Bone, se reconocen las siguientes cuatro categorías de rabdomiosarcoma:[1,2]

Rabdomiosarcoma embrionario

El subtipo embrionario, que incluye la variedad botrioide, es el que se observa con mayor frecuencia en los niños; y representa alrededor de 60 a 70 % de los rabdomiosarcomas infantiles.[1] Por lo general, los tumores de tipo histológico embrionario surgen en la región de la cabeza y el cuello, o en el aparato genitourinario, aunque es posible que se presenten en cualquier sitio primario.
Se observó anaplasia en 13 % de los casos de rabdomiosarcoma embrionario; su presencia quizás afecte de modo adverso el desenlace clínico en pacientes con rabdomiosarcoma embrionario de riesgo intermedio. Sin embargo, en un análisis multivariante no se observó que la anaplasia fuera un factor pronóstico independiente (P = 0,081).[3]
Los tumores botrioides representan cerca de 10 % de todos los casos de rabdomiosarcomas; son tumores embrionarios que surgen debajo de la mucosa en los orificios corporales como la vagina, la vejiga, la nasofaringe y las vías biliares. En la cuarta edición de la WHO Clasification of Tumors of Soft Tissue and Bone y el Children's Oncology Group (COG) se eliminó el rabdomiosarcoma botrioide, ahora estos casos se clasifican como rabdomiosarcoma embrionario clásico.[4]
En un estudio de 2192 niños con rabdomiosarcoma inscritos en ensayos clínicos y con diagnóstico de tipo histológico embrionario (incluso variantes botrioides y de células fusiformes), se observó una mejora de la supervivencia sin complicaciones (SSC) en pacientes con tumores botrioides (80 %; intervalo de confianza [IC] 95 %, 74–84 %) en comparación con los pacientes de rabdomiosarcoma embrionario clásico (73 %; IC 95 %, 71–75%).[5] Sin embargo, después de un ajuste por sitio primario, resección y estado metastásico, no hubo diferencia en la SSC por subtipo histológico. En este informe del COG, los tumores botrioides se presentaron en 14 % de los pacientes de riesgo intermedio y 15 % de los pacientes de riesgo bajo; este tipo histológico conservó su importancia pronóstica solo en una proporción pequeña de los pacientes con tumores de riesgo bajo en la cabeza y el cuello, que se sabe que tienen desenlaces excelentes. Por estos motivos, el COG concluyó que la adición de esta clasificación histológica de rabdomiosarcoma tiene poca utilidad clínica y avaló las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para eliminar este subtipo de la clasificación patológica del COG vigente.

Rabdomiosarcoma alveolar

Alrededor de 30 % de los niños con rabdomiosarcomas tienen un subtipo alveolar cuando solo se considera el estudio histológico para determinar el subtipo.[6] Este subtipo se observa con mayor frecuencia en adolescentes y pacientes con sitios primarios que comprometen las extremidades, el tronco y la región perineal o perianal.[1] De los pacientes con características histológicas alveolares, 80 % presentan una de dos fusiones génicas: PAX3 en el cromosoma 2, o PAX7 en el cromosoma 1, con FOXO1 en el cromosoma 13.[7-9] Los pacientes sin una fusión tienen desenlaces similares a los pacientes con rabdomiosarcoma embrionario.[10-12]
En el ensayo vigente para pacientes de riesgo intermedio del Soft Tissue Sarcoma Committee del COG (ARST1431 [NCT02567435]) y en todos los ensayos futuros se utilizará el estado de fusión, en lugar del tipo histológico, para determinar la elegibilidad; los pacientes con el subtipo alveolar negativo para una fusión se someterán a los mismos tratamientos que los pacientes con el tipo histológico embrionario.

Rabdomiosarcoma células fusiformes o esclerosante

En la cuarta edición de la WHO Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone, se agregó el rabdomiosarcoma de células fusiformes o esclerosante como subtipo separado de rabdomiosarcoma.[4] Las variantes de células fusiformes del rabdomiosarcoma embrionario se observan con mayor frecuencia en el sitio paratesticular.[5,13]
En un estudio de 2192 niños con rabdomiosarcoma inscritos en ensayos clínicos y con diagnóstico de tipo histológico embrionario (incluso variantes botrioides y de células fusiformes), se observó una mejora de la SSC en pacientes con rabdomiosarcoma de células fusiformes (83 %; IC 95 %, 77–87 %) en comparación con los pacientes de rabdomiosarcoma embrionario típico (73 %; IC 95 %, 71–75 %).[5] Los pacientes de rabdomiosarcoma de células fusiformes con tumores primarios parameníngeos (n = 18) fueron la excepción de pronóstico general favorable para este subtipo; tuvieron una SSC a 5 años de 28 % (en comparación con una SSC >70 % para el rabdomiosarcoma embrionario parameníngeo sin células fusiformes).
En la clasificación de la OMS, el rabdomiosarcoma esclerosante se considera una variante del rabdomiosarcoma de células fusiformes, ya que en las descripciones se registran aumento de los grados de hialinización y formación de matrices en los tumores de células fusiformes. El rabdomiosarcoma esclerosante es más común en adultos, aparece en las extremidades y la región de la cabeza y el cuello, y tiene una evolución más maligna. En el rabdomiosarcoma esclerosante también se identificaron mutaciones recurrentes en MYOD1.[14] Sin embargo, los datos sobre el desenlace del rabdomiosarcoma esclerosante en la población pediátrica son limitados. En el que era el estudio más grande de rabdomiosarcoma esclerosante en niños se realizó un seguimiento de 0,01 a 3,58 años; de 13 pacientes, 3 recayeron y 1 murió por la enfermedad.[5] Como se describe en la sección Características moleculares del rabdomiosarcoma de este sumario, es posible que el desenlace variable por sitio primario del rabdomiosarcoma de células fusiformes refleje subtipos moleculares distintivos con significación pronóstica divergente dentro de este subtipo histológico.

Rabdomiosarcoma pleomórfico

El rabdomiosarcoma pleomórfico se presenta de manera predominante en adultos en la quinta y sexta décadas de vida, los sitios de compromiso más frecuentes son las extremidades y acarrea un pronóstico precario. Las variantes histológicas son muy infrecuentes y no se han caracterizado bien en la población pediátrica.[15,16]

Características moleculares del rabdomiosarcoma

Las características histológicas embrionarias y alveolares se han utilizado para la confirmación del diagnóstico ya que tienen peculiaridades moleculares que las distinguen y sirven para asignar el grupo de riesgo, determinar el tratamiento y vigilar la enfermedad residual durante el tratamiento.[7,17-20]
  1. Características histológicas embrionarias: los tumores embrionarios suelen exhibir pérdida de heterocigosis en 11p15 y ganancias en el cromosoma 8.[8,21,22] Los tumores embrionarios tienen una tasa de mutación de fondo más alta y una tasa de variación mononucleotídica más alta que los tumores alveolares; además, el número de mutaciones somáticas aumenta con la edad más avanzada en el momento del diagnóstico.[23,24] Los genes con mutaciones recurrentes son los de la vía RAS (por ejemplo, NRAS, KRAS, HRAS y NF1), que se observan juntos en casi un tercio de los casos. Otros genes con mutaciones recurrentes son FGFR4, PIK3CA, CTNNB1, FBXW7 y BCOR, que están presentes en menos de 10 % de los casos.[23,24]
    Características histológicas embrionarias con anaplasia: se notificó anaplasia en una minoría de niños con rabdomiosarcoma, que principalmente se presenta en los niños menores de 10 años con el subtipo embrionario.[3,25] El rabdomiosarcoma con morfología alveolar sin anaplasia tal vez sea una manifestación del cuadro clínico inicial en niños con síndrome de Li-Fraumeni y mutaciones de la línea germinal en TP53.[26] De 8 niños que presentaron de manera consecutiva un rabdomiosarcoma y mutaciones de la línea germinal en TP53, todos exhibieron morfología anaplásica. En otros 7 niños con rabdomiosarcoma anaplásico y estado desconocido de la mutación de la línea germinal en TP53, 3 presentaron mutaciones funcionales importantes de la línea germinal en TP53. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de los 11 niños con mutación de la línea germinal en TP53 fue de 40 meses (intervalo, 19–67 meses).
  2. Características histológicas alveolares: entre 70 a 80 % de los tumores alveolares se caracterizan por translocaciones entre el gen FOXO1 en el cromosoma 13 y el gen PAX3 en el cromosoma 2 (t(2; 13)(q35;q14) o el gen PAX7 en el cromosoma 1 (t(1;13)(p36;q14).[7-9] Otras fusiones inusuales son PAX3-NCOA1 y PAX3-INO80D.[23] Las translocaciones en las que participa el gen PAX3 se presentan en cerca de 59 % de los casos de rabdomiosarcoma alveolar, mientras que el gen PAX7 participa en alrededor de 19 % de los casos.[7] Los pacientes con características histológicas alveolares de variante sólida tienen una incidencia más baja de fusiones génicas PAX-FOXO1 que los pacientes con características histológicas alveolares clásicas.[27] Para el diagnóstico de rabdomiosarcoma alveolar, el reordenamiento del gen FOXO1 se detecta con buena sensibilidad y especificidad mediante hibridación fluorescente in situ o reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción.[28]
    Las características histológicas alveolares relacionadas con el gen PAX7 en pacientes con enfermedad metastásica o sin esta se presentan a una edad más joven y se vinculan con tasas de supervivencia sin complicaciones más prolongadas que las correspondientes a los reordenamientos del gen PAX3.[29-34] Los pacientes con características histológicas alveolares y el gen PAX3 tienen más edad y una incidencia más alta de tumor infiltrante (T2). En alrededor de 22 % de los casos con estas características alveolares no se detecta una translocación del gen PAX.[20,27] Además de los reordenamientos de FOXO1, los tumores alveolares se caracterizan por una carga mutacional más baja que los tumores sin fusión y menos genes con mutaciones recurrentes.[23,24] También se describieron mutaciones en BCOR y PIK3CA, así como amplificaciones de MYCN, MIR17HG y CDK4.
  3. Características histológicas fusocelulares o esclerosantes: en la Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone de la Organización Mundial de la Salud, se propuso que el rabdomiosarcoma fusocelular o esclerosante sea una entidad separada.[35] En un estudio se informó que 10 de los 11 pacientes de rabdomiosarcoma fusocelular congénito o infantil exhibían genes de fusión recurrentes. La mayoría de los pacientes tenían tumores primarios en el tronco y no se encontraron tumores paratesticulares. Se observaron reordenamientos nuevos de VGLL2 en 7 pacientes (63 %), incluso la fusión VGLL2-NCOA2 en 4 pacientes, y la fusión VGLL2-NCOA2 en 2 pacientes.[36] Tres pacientes (27 %) albergaban diferentes fusiones del gen NCOA2, como TEAD1-NCOA2 en dos pacientes y SRF-NCOA2 en un paciente. Todos los pacientes de rabdomiosarcoma fusocelular congénito o infantil con fusiones, de quienes se disponía información de seguimiento a largo plazo estaban vivos y bien, y ningún paciente presentó metástasis a distancia.[36] Se necesitan más estudios para definir mejor la prevalencia y la importancia pronóstica de estos reordenamientos génicos en los niños pequeños con rabdomiosarcoma fusocelular.
    En los niños más grandes y los adultos con rabdomiosarcoma fusocelular o esclerosante, se observó una mutación específica en MYOD1 (p.L122R) en una gran proporción de pacientes.[14,36-38] Las mutaciones activadoras en PIK3C se observan en alrededor de la mitad de los casos, y 60 % de estos casos tienen una morfología esclerosante pura.[39] La presencia de la mutación en MYOD1 se vincula con un aumento del riesgo de fracaso local y a distancia.[14,36,37] En un estudio que incluyó a 15 niños con tumores con mutaciones en MYOD1, el sitio primario más común fue la región de la cabeza y el cuello.[13] Estos pacientes tenían un tipo histológico esclerosante o mixto, y 10 de 15 pacientes murieron por la enfermedad a pesar de un tratamiento multimodal intensivo.
Estos hallazgos subrayan las importantes diferencias entre los tumores embrionarios y los alveolares. Los datos demuestran que los tumores alveolares con la fusión PAX-FOX01 son biológica y clínicamente diferentes de los tumores embrionarios y alveolares sin esta fusión.[11,12,20,40,41] En un estudio de pacientes del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group en el que se aisló una cohorte entera de un solo ensayo clínico prospectivo, el desenlace de los pacientes de rabdomiosarcoma alveolar sin translocación fue mejor que el observado en los pacientes con translocaciones. El desenlace fue similar al observado en pacientes de rabdomiosarcoma embrionario y se demostró que el estado de fusión es un factor crucial para la estratificación del riesgo del rabdomiosarcoma infantil.
Los ensayos de metilación del genoma completo permiten identificar de manera exacta los rabdomiosarcomas positivos para fusiones de PAX3 y PAX7, así como los tumores negativos para la fusión y mutación en RAS o que tienen el gen natural.[42]


Bibliografía
  1. Parham DM, Ellison DA: Rhabdomyosarcomas in adults and children: an update. Arch Pathol Lab Med 130 (10): 1454-65, 2006. [PUBMED Abstract]
  2. Newton WA, Gehan EA, Webber BL, et al.: Classification of rhabdomyosarcomas and related sarcomas. Pathologic aspects and proposal for a new classification--an Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Cancer 76 (6): 1073-85, 1995. [PUBMED Abstract]
  3. Qualman S, Lynch J, Bridge J, et al.: Prevalence and clinical impact of anaplasia in childhood rhabdomyosarcoma : a report from the Soft Tissue Sarcoma Committee of the Children's Oncology Group. Cancer 113 (11): 3242-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  4. Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone. 4th ed. Lyon, France: IARC Press, 2013.
  5. Rudzinski ER, Anderson JR, Hawkins DS, et al.: The World Health Organization Classification of Skeletal Muscle Tumors in Pediatric Rhabdomyosarcoma: A Report From the Children's Oncology Group. Arch Pathol Lab Med 139 (10): 1281-7, 2015. [PUBMED Abstract]
  6. Meza JL, Anderson J, Pappo AS, et al.: Analysis of prognostic factors in patients with nonmetastatic rhabdomyosarcoma treated on intergroup rhabdomyosarcoma studies III and IV: the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 24 (24): 3844-51, 2006. [PUBMED Abstract]
  7. Barr FG, Smith LM, Lynch JC, et al.: Examination of gene fusion status in archival samples of alveolar rhabdomyosarcoma entered on the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-III trial: a report from the Children's Oncology Group. J Mol Diagn 8 (2): 202-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  8. Merlino G, Helman LJ: Rhabdomyosarcoma--working out the pathways. Oncogene 18 (38): 5340-8, 1999. [PUBMED Abstract]
  9. Dumont SN, Lazar AJ, Bridge JA, et al.: PAX3/7-FOXO1 fusion status in older rhabdomyosarcoma patient population by fluorescent in situ hybridization. J Cancer Res Clin Oncol 138 (2): 213-20, 2012. [PUBMED Abstract]
  10. Arnold MA, Anderson JR, Gastier-Foster JM, et al.: Histology, Fusion Status, and Outcome in Alveolar Rhabdomyosarcoma With Low-Risk Clinical Features: A Report From the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 63 (4): 634-9, 2016. [PUBMED Abstract]
  11. Williamson D, Missiaglia E, de Reyniès A, et al.: Fusion gene-negative alveolar rhabdomyosarcoma is clinically and molecularly indistinguishable from embryonal rhabdomyosarcoma. J Clin Oncol 28 (13): 2151-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. Skapek SX, Anderson J, Barr FG, et al.: PAX-FOXO1 fusion status drives unfavorable outcome for children with rhabdomyosarcoma: a children's oncology group report. Pediatr Blood Cancer 60 (9): 1411-7, 2013. [PUBMED Abstract]
  13. Leuschner I: Spindle cell rhabdomyosarcoma: histologic variant of embryonal rhabdomyosarcoma with association to favorable prognosis. Curr Top Pathol 89: 261-72, 1995. [PUBMED Abstract]
  14. Agaram NP, Chen CL, Zhang L, et al.: Recurrent MYOD1 mutations in pediatric and adult sclerosing and spindle cell rhabdomyosarcomas: evidence for a common pathogenesis. Genes Chromosomes Cancer 53 (9): 779-87, 2014. [PUBMED Abstract]
  15. Sultan I, Qaddoumi I, Yaser S, et al.: Comparing adult and pediatric rhabdomyosarcoma in the surveillance, epidemiology and end results program, 1973 to 2005: an analysis of 2,600 patients. J Clin Oncol 27 (20): 3391-7, 2009. [PUBMED Abstract]
  16. Newton WA, Soule EH, Hamoudi AB, et al.: Histopathology of childhood sarcomas, Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies I and II: clinicopathologic correlation. J Clin Oncol 6 (1): 67-75, 1988. [PUBMED Abstract]
  17. Kelly KM, Womer RB, Barr FG: Minimal disease detection in patients with alveolar rhabdomyosarcoma using a reverse transcriptase-polymerase chain reaction method. Cancer 78 (6): 1320-7, 1996. [PUBMED Abstract]
  18. Edwards RH, Chatten J, Xiong QB, et al.: Detection of gene fusions in rhabdomyosarcoma by reverse transcriptase-polymerase chain reaction assay of archival samples. Diagn Mol Pathol 6 (2): 91-7, 1997. [PUBMED Abstract]
  19. Sartori F, Alaggio R, Zanazzo G, et al.: Results of a prospective minimal disseminated disease study in human rhabdomyosarcoma using three different molecular markers. Cancer 106 (8): 1766-75, 2006. [PUBMED Abstract]
  20. Davicioni E, Anderson MJ, Finckenstein FG, et al.: Molecular classification of rhabdomyosarcoma--genotypic and phenotypic determinants of diagnosis: a report from the Children's Oncology Group. Am J Pathol 174 (2): 550-64, 2009. [PUBMED Abstract]
  21. Koufos A, Hansen MF, Copeland NG, et al.: Loss of heterozygosity in three embryonal tumours suggests a common pathogenetic mechanism. Nature 316 (6026): 330-4, 1985 Jul 25-31. [PUBMED Abstract]
  22. Scrable H, Witte D, Shimada H, et al.: Molecular differential pathology of rhabdomyosarcoma. Genes Chromosomes Cancer 1 (1): 23-35, 1989. [PUBMED Abstract]
  23. Shern JF, Chen L, Chmielecki J, et al.: Comprehensive genomic analysis of rhabdomyosarcoma reveals a landscape of alterations affecting a common genetic axis in fusion-positive and fusion-negative tumors. Cancer Discov 4 (2): 216-31, 2014. [PUBMED Abstract]
  24. Chen X, Stewart E, Shelat AA, et al.: Targeting oxidative stress in embryonal rhabdomyosarcoma. Cancer Cell 24 (6): 710-24, 2013. [PUBMED Abstract]
  25. Kodet R, Newton WA, Hamoudi AB, et al.: Childhood rhabdomyosarcoma with anaplastic (pleomorphic) features. A report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Am J Surg Pathol 17 (5): 443-53, 1993. [PUBMED Abstract]
  26. Hettmer S, Archer NM, Somers GR, et al.: Anaplastic rhabdomyosarcoma in TP53 germline mutation carriers. Cancer 120 (7): 1068-75, 2014. [PUBMED Abstract]
  27. Parham DM, Qualman SJ, Teot L, et al.: Correlation between histology and PAX/FKHR fusion status in alveolar rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Am J Surg Pathol 31 (6): 895-901, 2007. [PUBMED Abstract]
  28. Thway K, Wang J, Wren D, et al.: The comparative utility of fluorescence in situ hybridization and reverse transcription-polymerase chain reaction in the diagnosis of alveolar rhabdomyosarcoma. Virchows Arch 467 (2): 217-24, 2015. [PUBMED Abstract]
  29. Sorensen PH, Lynch JC, Qualman SJ, et al.: PAX3-FKHR and PAX7-FKHR gene fusions are prognostic indicators in alveolar rhabdomyosarcoma: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 20 (11): 2672-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  30. Krsková L, Mrhalová M, Sumerauer D, et al.: Rhabdomyosarcoma: molecular diagnostics of patients classified by morphology and immunohistochemistry with emphasis on bone marrow and purged peripheral blood progenitor cells involvement. Virchows Arch 448 (4): 449-58, 2006. [PUBMED Abstract]
  31. Kelly KM, Womer RB, Sorensen PH, et al.: Common and variant gene fusions predict distinct clinical phenotypes in rhabdomyosarcoma. J Clin Oncol 15 (5): 1831-6, 1997. [PUBMED Abstract]
  32. Barr FG, Qualman SJ, Macris MH, et al.: Genetic heterogeneity in the alveolar rhabdomyosarcoma subset without typical gene fusions. Cancer Res 62 (16): 4704-10, 2002. [PUBMED Abstract]
  33. Missiaglia E, Williamson D, Chisholm J, et al.: PAX3/FOXO1 fusion gene status is the key prognostic molecular marker in rhabdomyosarcoma and significantly improves current risk stratification. J Clin Oncol 30 (14): 1670-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  34. Duan F, Smith LM, Gustafson DM, et al.: Genomic and clinical analysis of fusion gene amplification in rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Genes Chromosomes Cancer 51 (7): 662-74, 2012. [PUBMED Abstract]
  35. Nascimento AF, Barr FG: Spindle cell/sclerosing rhabdomyosarcoma. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn P, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone. 4th ed. Lyon, France: IARC Press, 2013, pp 134-5.
  36. Alaggio R, Zhang L, Sung YS, et al.: A Molecular Study of Pediatric Spindle and Sclerosing Rhabdomyosarcoma: Identification of Novel and Recurrent VGLL2-related Fusions in Infantile Cases. Am J Surg Pathol 40 (2): 224-35, 2016. [PUBMED Abstract]
  37. Kohsaka S, Shukla N, Ameur N, et al.: A recurrent neomorphic mutation in MYOD1 defines a clinically aggressive subset of embryonal rhabdomyosarcoma associated with PI3K-AKT pathway mutations. Nat Genet 46 (6): 595-600, 2014. [PUBMED Abstract]
  38. Szuhai K, de Jong D, Leung WY, et al.: Transactivating mutation of the MYOD1 gene is a frequent event in adult spindle cell rhabdomyosarcoma. J Pathol 232 (3): 300-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  39. Agaram NP, LaQuaglia MP, Alaggio R, et al.: MYOD1-mutant spindle cell and sclerosing rhabdomyosarcoma: an aggressive subtype irrespective of age. A reappraisal for molecular classification and risk stratification. Mod Pathol 32 (1): 27-36, 2019. [PUBMED Abstract]
  40. Davicioni E, Anderson JR, Buckley JD, et al.: Gene expression profiling for survival prediction in pediatric rhabdomyosarcomas: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 28 (7): 1240-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  41. Davicioni E, Finckenstein FG, Shahbazian V, et al.: Identification of a PAX-FKHR gene expression signature that defines molecular classes and determines the prognosis of alveolar rhabdomyosarcomas. Cancer Res 66 (14): 6936-46, 2006. [PUBMED Abstract]
  42. Sun W, Chatterjee B, Shern JF, et al.: Relationship of DNA methylation to mutational changes and transcriptional organization in fusion-positive and fusion-negative rhabdomyosarcoma. Int J Cancer 144 (11): 2707-2717, 2019. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del rabdomiosarcoma infantil



Evaluación para la estadificación

Antes de realizar una biopsia de una masa tumoral sospechosa se deben obtener imágenes de la masa y estudios de laboratorio iniciales. Luego de diagnosticar el rabdomiosarcoma y antes de comenzar el tratamiento, se deberá llevar a cabo una evaluación amplia para determinar la extensión de la enfermedad. Esta evaluación debe incluir los siguientes aspectos:
  • Radiografía del tórax.
  • Tomografía computarizada (TC) del tórax.
    El European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group revisó 367 pacientes que participaron en el estudio CCLG-EPSSG-RMS-2005 (NCT00379457).[1][Grado de comprobación: 2A] De acuerdo al diseño de estudio prospectivo, los pacientes con nódulos pulmonares indeterminados identificados en la TC de tórax inicial (definidos como ≤4 nódulos pulmonares que miden <5 mm; o 1 nódulo que mide ≥5 y <10 mm) recibieron el mismo tratamiento que los pacientes sin nódulos pulmonares identificables en la TC de tórax inicial. Las tasas de supervivencia sin complicaciones y supervivencia general fueron las mismas en ambos grupos. Los autores concluyeron que los nódulos pulmonares indeterminados en el momento del diagnóstico (definidos en el sumario) no afectan el desenlace en pacientes con rabdomiosarcoma localizado.
  • TC del abdomen y la pelvis (para tumores primarios en las extremidades inferiores o tumores genitourinarios).
  • Las imágenes por resonancia magnética (IRM) de la base del cráneo y el encéfalo (para los tumores parameníngeos primarios) y del sitio primario para otros tumores primarios no parameníngeos, según sea conveniente.
  • Evaluación de los ganglios linfáticos regionales.
    Se deberán obtener imágenes transversales (TC o IRM) de los ganglios linfáticos regionales. Toda vez que sea posible, se deberán obtener biopsias de los ganglios linfáticos agrandados. La biopsia de ganglio linfático centinela es más exacta que el muestreo aleatorio de ganglios linfáticos, y se prefiere en los pacientes con rabdomiosarcoma de extremidades y tronco, en donde los ganglios linfáticos no se identifican en las imágenes ni en el examen físico.[2] En muchos estudios se demostró que las biopsias de ganglios linfáticos centinelas se pueden llevar a cabo de forma inocua en niños con rabdomiosarcomas y que los resultados positivos de estas biopsias alteran el plan de tratamiento.[2-7] La tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fluorodesoxiglucosa permite identificar áreas de posible enfermedad metastásica que no se pueden observar con otras modalidades de imágenes.[8-10] La eficacia de estas imágenes para identificar ganglios linfáticos comprometidos u otros sitios de enfermedad es importante para la estadificación; las imágenes con TEP se recomiendan en los protocolos de tratamiento actuales del Soft Tissue Sarcoma Committee del Children's Oncology Group (COG-STS).
    Ahora se exige la evaluación patológica de los ganglios regionales de apariencia normal para todos los participantes de los estudios del COG-STS con rabdomiosarcoma primario de extremidad o tronco. En jóvenes de 10 años o más con rabdomiosarcoma paratesticular, ahora se exige la disección de ganglio retroperitoneal (conservación de nervios ipsilateral) para los ganglios linfáticos con apariencia normal, porque a menudo se identifica tumor microscópico incluso cuando los ganglios son de tamaño normal.[11] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Ganglios linfáticos regionales y en tránsito).
  • Aspiraciones bilaterales de médula ósea y biopsias para pacientes seleccionados.
  • Gammagrafía ósea para pacientes seleccionados.
En un estudio retrospectivo de 1687 niños con rabdomiosarcoma que participaron en los estudios del Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG) y COG de 1991 a 2004, se indica que alrededor de un tercio de los pacientes (aquellos con tumores embrionarios no invasivos localizados sin compromiso ganglionar regional y tumores alveolares del grupo I) se pueden someter a un número limitado de procedimientos de estadificación, y se eliminan la evaluación de la médula ósea y las gammagrafías óseas en el momento del diagnóstico.[12]

Proceso de estadificación

La estadificación del rabdomiosarcoma es compleja. El proceso incluye los siguientes pasos:
  1. Asignación a un estadio: se determina a partir del sitio primario, el tamaño del tumor (dimensión más ancha), y la presencia o ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales o metástasis a distancia (criterios de tumor, ganglio linfático y metástasis [TNM]).
  2. Asignación a un grupo: se determina a partir del estado del procedimiento quirúrgico inicial (resección o biopsia) con evaluación patológica del margen tumoral y del compromiso ganglionar antes de comenzar el tratamiento.
  3. Asignación a un grupo de riesgo: se determina a partir del estadio, el grupo y el tipo histológico.
El pronóstico de los niños con rabdomiosarcoma depende de manera predominante del sitio primario, el tamaño del tumor, el grupo y el subtipo histológico. Los grupos de pronóstico favorable se identificaron en estudios previos del IRSG y los programas de tratamiento se diseñaron a partir de la asignación de los pacientes a diferentes grupos de tratamientos de acuerdo con el pronóstico.
Hace varios años, el IRSG se integró con el National Wilms Tumor Study Group y dos grupos cooperativos grandes de tratamiento de cáncer pediátrico y se conformó el COG. El COG-STS diseña los protocolos nuevos para los niños con sarcoma de tejido blando.

Asignación a un estadio

En los protocolos actuales para el rabdomiosarcoma del COG-STS se usa un sistema de estadificación pretratamiento basado en TNM que incorpora el sitio de tumor primario, la presencia o ausencia de invasión tumoral en los tejidos circundantes, el tamaño del tumor, el estado de los ganglios linfáticos regionales, y la presencia o ausencia de metástasis. Este sistema de estadificación se describe a continuación en el Cuadro 3.[13,14]
Los términos que definen los criterios TNM se describen en el Cuadro 2.
Cuadro 2. Definición de términos
TérminoDefinición
Sitio favorableLa órbita, sitio no parameníngeo en la cabeza y el cuello; el aparato genitourinario fuera del riñón, la vejiga y la próstata; las vías biliares.
Sitio desfavorableCualquier sitio que no sea favorable.
T1Tumor confinado en el órgano o tejido de origen (no invasivo).
T2Tumor que se extiende más allá del órgano o tejido de origen (invasivo).
aTumor que mide ≤5 cm en su mayor dimensión.
bTumor que mide >5 cm en su mayor dimensión.
N0Sin compromiso de ganglios linfáticos regionales.
N1Compromiso clínico de ganglios linfáticos regionales.
NXGanglios linfáticos regionales no evaluados; sin información.
M0Sin enfermedad metastásica.
M1Enfermedad metastásica.
Cuadro 3. Soft Tissue Sarcoma Committee del Children's Oncology Group: sistema de estadificación pretratamiento
EstadioSitios del tumor primarioEstadio TaTamaño del tumorGanglios linfáticos regionalesaMetástasis a distanciaa
aPara obtener información sobre las definiciones de los criterios TNM, consultar el Cuadro 2.
1Sitios favorablesT1 o T2Cualquier tamañoN0 o N1 o NXM0
2Sitios desfavorablesT1 o T2a, ≤5 cmN0 o NXM0
3Sitios desfavorablesT1 o T2a, ≤5 cmN1M0
b, >5 cmN0 o N1 o NX
4Cualquier sitioT1 o T2Cualquier tamañoN0 o N1 o NXM1

Asignación a un grupo

En los estudios IRS-I, IRS-II, IRS-III e IRS-IV se recomendaban programas de tratamiento de acuerdo con el sistema del grupo quirúrgico patológico. En este sistema, los grupos se definen a partir de la extensión de la enfermedad y por la integridad o extensión de la resección quirúrgica inicial después de la revisión patológica de las piezas tumorales. Las definiciones de estos grupos se indican a continuación en el Cuadro 4.[15-17]
Cuadro 4. Soft Tissue Sarcoma Committee del Children's Oncology Group: sistema de grupo quirúrgico patológico
GrupoIncidenciaDefinición
IAlrededor de 13 %.Tumor localizado, con extirpación completa y márgenes microscópicos limpios sin compromiso de ganglios linfáticos regionales.
IIAlrededor de 20 %.Tumor localizado con extirpación completa y uno de los siguientes aspectos: a) enfermedad residual microscópica; b): enfermedad regional y compromiso ganglionar regional con extirpación ganglionar macroscópica; o c) enfermedad regional y compromiso ganglionar con extirpación microscópica o compromiso histológico del ganglio linfático más alejado del tumor primario.
IIIAlrededor de 48%.Tumor localizado con extirpación incompleta y enfermedad residual macroscópica luego de uno de los siguientes procedimientos: a) biopsia sola o b) resección subtotal.
IVAlrededor de 18%.Metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. Esta categoría incluye una de las siguientes situaciones: a) indicios radiológicos de diseminación tumoral o b) células tumorales en el líquido cefalorraquídeo, el líquido pleural o peritoneal, o implantes en estas áreas.

Asignación a un grupo de riesgo

Después de clasificar a los pacientes por estadio y grupo quirúrgico patológico, se asigna un grupo de riesgo teniendo en cuenta el estadio, el grupo y el tipo histológico. Los pacientes se clasifican para fines del protocolo, como de riesgo bajo, riesgo intermedio y riesgo alto de recidiva de la enfermedad.[18,19] La asignación al tratamiento se basa en el grupo de riesgo, como se indica en el Cuadro 5.
Cuadro 5. Soft Tissue Sarcoma Committee del Children's Oncology Group: clasificación del Rhabdomyosarcoma Risk Group a partir del ensayo en curso ARST1431
Grupo de riesgoTipo histológicoEstadioGrupo
Riesgo bajoEmbrionario1I, II, III (solo orbitario)
Embrionario2I, II
Riesgo intermedioEmbrionario1III (no orbitario)
2, 3III
3I, II
4IV (edad <10 años)
Alveolar1, 2, 3I, II, III
Riesgo altoAlveolar4IV
Embrionario4IV (edad ≥10 años)
En el protocolo más reciente del COG se usa el estado de fusión, y no el tipo histológico, para definir los grupos de riesgo.


Bibliografía
  1. Vaarwerk B, Bisogno G, McHugh K, et al.: Indeterminate Pulmonary Nodules at Diagnosis in Rhabdomyosarcoma: Are They Clinically Significant? A Report From the European Paediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group. J Clin Oncol 37 (9): 723-730, 2019. [PUBMED Abstract]
  2. Wagner LM, Kremer N, Gelfand MJ, et al.: Detection of lymph node metastases in pediatric and adolescent/young adult sarcoma: Sentinel lymph node biopsy versus fludeoxyglucose positron emission tomography imaging-A prospective trial. Cancer 123 (1): 155-160, 2017. [PUBMED Abstract]
  3. Kayton ML, Delgado R, Busam K, et al.: Experience with 31 sentinel lymph node biopsies for sarcomas and carcinomas in pediatric patients. Cancer 112 (9): 2052-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  4. Dall'Igna P, De Corti F, Alaggio R, et al.: Sentinel node biopsy in pediatric patients: the experience in a single institution. Eur J Pediatr Surg 24 (6): 482-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  5. Alcorn KM, Deans KJ, Congeni A, et al.: Sentinel lymph node biopsy in pediatric soft tissue sarcoma patients: utility and concordance with imaging. J Pediatr Surg 48 (9): 1903-6, 2013. [PUBMED Abstract]
  6. Wright S, Armeson K, Hill EG, et al.: The role of sentinel lymph node biopsy in select sarcoma patients: a meta-analysis. Am J Surg 204 (4): 428-33, 2012. [PUBMED Abstract]
  7. Parida L, Morrisson GT, Shammas A, et al.: Role of lymphoscintigraphy and sentinel lymph node biopsy in the management of pediatric melanoma and sarcoma. Pediatr Surg Int 28 (6): 571-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  8. Völker T, Denecke T, Steffen I, et al.: Positron emission tomography for staging of pediatric sarcoma patients: results of a prospective multicenter trial. J Clin Oncol 25 (34): 5435-41, 2007. [PUBMED Abstract]
  9. Tateishi U, Hosono A, Makimoto A, et al.: Comparative study of FDG PET/CT and conventional imaging in the staging of rhabdomyosarcoma. Ann Nucl Med 23 (2): 155-61, 2009. [PUBMED Abstract]
  10. Federico SM, Spunt SL, Krasin MJ, et al.: Comparison of PET-CT and conventional imaging in staging pediatric rhabdomyosarcoma. Pediatr Blood Cancer 60 (7): 1128-34, 2013. [PUBMED Abstract]
  11. Hamilton EC, Miller CC, Joseph M, et al.: Retroperitoneal lymph node staging in paratesticular rhabdomyosarcoma-are we meeting expectations? J Surg Res 224: 44-49, 2018. [PUBMED Abstract]
  12. Weiss AR, Lyden ER, Anderson JR, et al.: Histologic and clinical characteristics can guide staging evaluations for children and adolescents with rhabdomyosarcoma: a report from the Children's Oncology Group Soft Tissue Sarcoma Committee. J Clin Oncol 31 (26): 3226-32, 2013. [PUBMED Abstract]
  13. Lawrence W, Gehan EA, Hays DM, et al.: Prognostic significance of staging factors of the UICC staging system in childhood rhabdomyosarcoma: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS-II). J Clin Oncol 5 (1): 46-54, 1987. [PUBMED Abstract]
  14. Lawrence W, Anderson JR, Gehan EA, et al.: Pretreatment TNM staging of childhood rhabdomyosarcoma: a report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group. Children's Cancer Study Group. Pediatric Oncology Group. Cancer 80 (6): 1165-70, 1997. [PUBMED Abstract]
  15. Crist WM, Garnsey L, Beltangady MS, et al.: Prognosis in children with rhabdomyosarcoma: a report of the intergroup rhabdomyosarcoma studies I and II. Intergroup Rhabdomyosarcoma Committee. J Clin Oncol 8 (3): 443-52, 1990. [PUBMED Abstract]
  16. Crist W, Gehan EA, Ragab AH, et al.: The Third Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. J Clin Oncol 13 (3): 610-30, 1995. [PUBMED Abstract]
  17. Crist WM, Anderson JR, Meza JL, et al.: Intergroup rhabdomyosarcoma study-IV: results for patients with nonmetastatic disease. J Clin Oncol 19 (12): 3091-102, 2001. [PUBMED Abstract]
  18. Raney RB, Anderson JR, Barr FG, et al.: Rhabdomyosarcoma and undifferentiated sarcoma in the first two decades of life: a selective review of intergroup rhabdomyosarcoma study group experience and rationale for Intergroup Rhabdomyosarcoma Study V. J Pediatr Hematol Oncol 23 (4): 215-20, 2001. [PUBMED Abstract]
  19. Breneman JC, Lyden E, Pappo AS, et al.: Prognostic factors and clinical outcomes in children and adolescents with metastatic rhabdomyosarcoma--a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study IV. J Clin Oncol 21 (1): 78-84, 2003. [PUBMED Abstract]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del rabdomiosarcoma infantil



Tratamiento multimodal

Todos los niños con rabdomiosarcoma necesitan un tratamiento multimodal con quimioterapia sistémica, junto con cirugía, radioterapia (RT) o ambas modalidades para lograr el máximo control tumoral local.[1-3] La resección quirúrgica se hace antes de la quimioterapia si no produce desfiguración, compromiso funcional o disfunción orgánica. Si esto no es posible, solo se obtiene una biopsia inicial.
La mayoría de los pacientes (cerca de 50 %) presentan enfermedad del grupo III (residual macroscópica); el resto de los pacientes presentan enfermedad de grupo I (cerca de 15 %), grupo II (cerca de 20 %) y grupo IV (cerca de 15 %).[4] Después de la quimioterapia inicial, los pacientes del grupo III reciben RT definitiva para controlar el tumor primario. Es posible que algunos pacientes con tumores inicialmente no resecados se sometan a una escisión primaria diferida para extraer el tumor residual antes de comenzar la RT. Esto es apropiado solo si se considera factible la escisión diferida con un desenlace funcional y estético aceptable, y si se anticipa una resección macroscópica completa. Si mediante la escisión primaria diferida se obtiene una resección completa o enfermedad residual microscópica, es posible reducir un poco la RT. La RT se dirige a los ganglios linfáticos clínicamente sospechosos (detectados por palpación o imágenes) a menos que estos se sometan a biopsia y no exhiban un rabdomiosarcoma. También se administra RT dirigida a las cuencas de ganglios linfáticos en donde la biopsia de ganglio linfático centinela identificó enfermedad microscópica.[5]
En las siguientes secciones se describen las opciones de tratamiento para los niños con rabdomiosarcoma:
  • Cirugía (tratamiento de control local).
  • Radioterapia (tratamiento de control local).
  • Quimioterapia.
Las opciones de tratamiento del rabdomiosarcoma utilizadas por el Children’s Oncology Group (COG) y los grupos europeos (como lo ejemplifican los ensayos del Soft Tissue Sarcoma Committee del COG (COG-STS), el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group [IRSG] y el International Society of Pediatric Oncology Malignant Mesenchymal Tumor [MMT] Group) difieren en su filosofía de atención y tratamiento general de la enfermedad, como se explica a continuación.[2]
  • El objetivo principal del COG-STS ha sido emplear la terapia local inmediatamente después de la operación o la biopsia iniciales (excepto en pacientes con enfermedad metastásica), mediante el uso de RT para pacientes con enfermedad residual. El criterio de valoración objetivo es la supervivencia sin complicaciones (SSC), de manera que se evita la recaída y la terapia de rescate posterior.[3]
  • En los ensayos MMT, el objetivo principal es reducir el uso de terapias locales mediante el uso de la quimioterapia de primera línea seguida de quimioterapia de segunda línea si la respuesta es precaria. Se prefiere la resección quirúrgica posterior en lugar de la RT, que solo se utiliza cuando la resección es incompleta, se documentó compromiso ganglionar regional o hay respuesta clínica precaria a la quimioterapia inicial. Este abordaje se diseñó para evitar los procedimientos quirúrgicos mayores y los efectos dañinos a largo plazo de la RT.
El abordaje del MMT Group condujo a una tasa de supervivencia general (SG) de 71 % en el estudio europeo MMT89, en comparación con una tasa de SG de 84 % en el estudio IRS-IV. De igual modo, las tasas de SSC a 5 años fueron de 57 % en el estudio MMT89 versus 78 % en el estudio IRS-IV. Las diferencias en los desenlaces fueron más sorprendentes en los pacientes con tumores no parameníngeos de extremidades, cabeza y cuello. La supervivencia sin fracaso terapéutico fue más baja para los pacientes con tumores primarios en la vejiga o la próstata que no recibieron RT como parte de su tratamiento inicial, pero no hubo diferencia en la SG entre las dos estrategias para estos pacientes.[6] La impresión general es que la supervivencia en la mayoría de los subconjuntos de pacientes es superior con el uso de un tratamiento local temprano, como la RT. En los ensayos MMT, algunos pacientes no recibieron terapia local intensiva; es posible que esto reduzca el potencial de morbilidad relacionada con dicha terapia.[1-3]



Publicado por en

No hay comentarios:

Publicar un comentario

Suscribirse a: Enviar comentarios (Atom)