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Eficacia de la vacuna tetravalente
Vacunación contra el papilomavirus humano
Un análisis combinado de los protocolos 013 (FUTURE I) y 015 (FUTURE II) para el estudio de la vacuna tetravalente contra el HPV y su eficacia para la profilaxis de las lesiones asociadas.

Dres. Joakim Dillner, Susanne K Kjaer, Cosette M Wheeler, Kristján Sigurdsson
BMJ 2010;340:c3493.

Introducción

Los virus HPV son responsables de unos 500.000 casos de cáncer cervical por año y otros 10 millones de casos nuevos de neoplasia cervical intraepitelial de alto grado (grados II o III), precursores inmediatos de malignidad. Se estima que 30 millones de mujeres y hombres desarrollan verrugas anogenitales (condiloma acuminado) o neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de grado de bajo grado cada año, lo que puede estar subestimado debido a la presentación inadecuada de los informes de diferentes países y a una incidencia cada vez mayor, con el paso del tiempo. Aunque en las personas inmunocompetentes muchas lesiones de grado bajo del tracto genital inferior remiten en forma espontánea, este tipo de lesiones contribuye en gran medida a la carga clínica y económica de la enfermedad por HPV en las mujeres. Las implicancias psicosociales y económicas del condiloma son importantes y reflejan, en parte, las elevadas tasas de transmisión y la escasez de opciones terapéuticas para lograr respuestas prolongadas. La NIC de grado I puede contener una variedad de tipos de HPV de riesgo bajo o alto, mientras que las verrugas anogenitales son (hasta en un 90% de los casos) causadas por cualquiera de los 2 tipos de HPV de bajo riesgo, es decir, los tipos 6 y 11.

La vacuna tetravalente contra el HPV (con los tipos 6, 11, 16, y 18) puede prevenir al 70% de los cánceres del cuello uterino y al 90% de los condilomas, provocados por los tipos 16 y 18 y 6 y 11, respectivamente. En los ensayos clínicos se comprobó que la vacuna tuvo una eficacia del 99% contra la NIC de grado II-III o el adenocarcinoma in situ. Estos datos permitieron la aprobación de la licencia para la vacuna en casi 100 países, destinada a la prevención del cáncer cervical, las lesiones precursoras del cáncer cervical y el condiloma en niñas y mujeres de 9 a 26 años. En algunos países, también fue aprobada para los cánceres vulvar y vaginal.

La contribución de los tipos 6, 11, 16 y 18 de HPV para las neoplasias de grado bajo no ha quedado bien esclarecida. Se han hallado tipos de HPV en el 25 al 50% de las NIC de grado bajo y las neoplasias vulvovaginales pero es difícil establecer la causa debido a que la mayoría de esas lesiones contiene varios tipos de HPV. Si en una infección múltiple, la eliminación de algunos tipos de HPV puede prevenir la enfermedad solo puede comprobarse mediante la vacunación.

Este informe representa un análisis combinado de los protocolos 013 (FUTURE I) y 015 (FUTURE II) para el estudio de la vacuna tetravalente contra el HPV, enfocado en la eficacia de la vacuna para prevenir las lesiones cervicales y vulvovaginales de grado bajo (NIC grado I y condiloma), luego de un promedio de 42 meses de seguimiento. También se calculó la carga de la enfermedad de grado bajo que puede ser prevenida con la vacuna contra el HPV de los tipos 6, 11, 16 y 18.

Métodos

Se utilizaron los datos de dos estudios internacionales controlados a doble ciego con placebo y aleatorizados, sobre la eficacia de la vacuna tetravalente HPV (protocolo 013: FUTURE I y protocolo 015: FUTURE II). Los trabajos duraron 4 años y los resultados informados fueron los obtenidos después de un seguimiento de 12 meses.

Se contó con la participación de centros y hospitales universitarios asociados a centros de salud de 24 países y territorios en todo el mundo. Se incorporaron 17.622 mujeres de 16 a 26 años, entre diciembre de 2.001 y mayo de 2.003. Los criterios de exclusión principales fueron el número de parejas sexuales que tuvieron las pacientes en toda su vida (>4), el antecedente de un frotis cervical anormal y el embarazo.

Se administraron 3 dosis de vacuna HPV tetravalente (serotipos 6, 11, 16 y 18) o placebo, el primer día y a los 2 y 6 meses. El resultado principal fue la eficacia de la vacuna contra la NIC y el condiloma cervical, vulvar y vaginal, en una población susceptible que incluyó sujetos que recibieron las tres dosis de vacuna y tuvieron resultados negativos para los componentes de la vacuna en el día 1 y siguieron siendo negativos durante el mes 7 y que no habían violado en forma importante el protocolo. También se estudiaron las pacientes por intención de tratar, generalmente negativas para los componentes de la vacuna y otros tipos de HPV detectables por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), y poblaciones irrestrictas susceptibles.

Detalles de las diferentes poblaciones de pacientes analizados para la eficacia de la vacuna tetravalente contra el HPV

Población susceptible por protocolo

• Sujetos

Recibieron las 3 dosis de la vacuna.
Fueron negativos para los tipos 6, 11, 16 y 18 de HPV en el día 1 y hasta el mes 7 (ambos, por serología y PCR).
En general, no se desviaron del protocolo.
• Los casos se contaron a partir del mes 7.
• Representan una población ideal en condiciones de estudio ideal y se aproxima a una población sexualmente virgen.
• Se utilizan para el análisis de las enfermedades relacionadas con los tipos 6, 11, 16 y 18.

Población susceptible irrestricta

• Sujetos

Recibieron ≥ 1 dosis de vacuna.
Fueron negativos para los tipos de 6, 11, 16 y 18 e HPV en el día 1 (por serología y por serología y PCR).
Cualquier visita de seguimiento.
• Los casos comenzaron a contarse a partir del día 1.
• Representa una población más amplia que la población susceptible del protocolo, incluyendo a los sujetos que cumplieron las 3 dosis de vacunación y otros que recibieron solo 1 o 2 dosis.
• Se utiliza para el análisis de las enfermedades relacionadas con los tipos 6, 11, 16 y 18.

Población generalmente virgen de los tipos detectables de HPV

• Sujetos

Recibieron ≥ 1 dosis de vacuna.
Fueron negativos para los tipos de VPH 6, 11, 16 y 18 en el día 1 (por serología y PCR), negativo el día 1 para otros tipos de HPV de alto riesgo, con los análisis de PCR disponibles (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59), con la citología cervical negativa en el día 1.
Cualquier visita de seguimiento
• Los casos se contaron después del día 1.
• Representa una aproximación de un mundo "real" de la población negativa para los tipos de HPV de la vacuna y otros detectables por PCR.
• Se utilizan para el análisis de las enfermedades debidas a cualquier tipo de VPH


Población por intención de tratar

• Sujetos

Recibieron ≥1 dosis de vacuna.
Cualquier visita de seguimiento (> 98% de todas las personas que participan).
• Los casos se contaron después del día 1.
• Representa una población de mujeres con exposiciones pasadas y actuales, como así presuntamente vírgenes de HPV.
• Se utiliza para el análisis de las enfermedades relacionadas con los tipos 6, 11, 16 y 18.
Cualquier tipo de VPH.


Resultados

En la población susceptible del protocolo, la eficacia de la vacuna contra las lesiones relacionadas con los tipos del HPV de la vacuna fue 96% para la NIC grado I; 100% para la neoplasia intraepitelial vulvar y vaginal grado I (64% a 100%, respectivamente) y, 99% para el condiloma. La eficacia de la vacuna contra cualquier lesión, independientemente del tipo de HPV, en la población generalmente naive fue 30%, 75% y 48% para la NIC, vulvar, y vaginal.

Comentarios

Se comprobó que la vacuna HPV tetravalente posee una elevada eficacia profiláctica contra las NIC y vulvovaginal de bajo grado y el condiloma, atribuidas a los tipos 6, 11, 16 y 18 de HPV, luego de un seguimiento de 42 meses. Este informe confirma los resultados de estudios anteriores que tuvieron un tiempo de seguimiento menor aumenta el poder estadístico de las estimaciones sobre la eficacia, debido a un seguimiento más prolongado, y proporciona evidencia de que la protección es más prolongada. No hubo signos de atenuación de la protección.

Interpretación de estas cifras en el contexto de la eficacia

La eficacia informada contra el HPV relacionado con las lesiones de bajo grado es importante por varias razones. En primer lugar, estas lesiones se presentan poco después de la infección, razón por la cual el primer beneficio para la salud derivado de la vacunación será la educción de estas lesiones. En promedio, el tiempo de incubación del condiloma es 3 meses y la disminución de estas lesiones es un control precoz y permite confirmar que la vacunación contra el HPV ha tenido un efecto evidente en la población. Se ha propuesto que la reaparición de condilomas sea considerada como parte integrante del programa de vigilancia del VPH después de la vacunación.

En segundo lugar, los condilomas y la NIC grado I se producen a un ritmo mucho mayor que la NIC grado II/III, y se espera que mediante la vacunación pueda prevenirse el número absoluto de estos casos. Por lo tanto, los beneficios a corto plazo de la vacunación contra el HPV en las poblaciones sexualmente activas son la reducción de los condilomas y de la NIC de grado I.

En tercer lugar, el hecho de que la infección por varios tipos de HPV sea común en la enfermedad de bajo grado, especialmente en la NIC pero también en el condiloma, ha hecho difícil asignar de forma inequívoca cuál de los tipos de HPV presentes en una lesión es el causante de las infecciones. Los datos obtenidos por los autores proporcionan pruebas importantes, al confirmar la proporción de los tipos 6, 11, 16 ó 18 en la enfermedad de bajo grado (37%) o, del 18% en la NIC grado I y el 87% en el condiloma. Como era de esperar, la tasa de enfermedad prevenida en los sujetos naive fue similar pero ligeramente inferior a la proporción de casos descubiertos por la presencia del ADN de estos virus (30%, NIC grado I; 83%, condilomas). La coinfección con un tipo de HPV no incluido en la vacuna puede crear incertidumbre en la asignación de la causalidad, como lo demuestra la proporción importante de casos de enfermedad en el grupo vacunado que también fueron positivos para un tipo de HPV no presente en la vacuna (3/7 casos de NIC grado I y 1/2 casos de condiloma en la población asignada al protocolo). En varios casos se detectó un tipo de HPV adicional en la visita inicial que persistió durante todo el estudio.

Las lesiones cervicales de bajo grado y las lesiones vulvovaginales son importantes desde el punto de vista de la salud pública, tanto en su diagnóstico como en el seguimiento y el tratamiento. Las lesiones generan ansiedad, morbilidad y costos asistenciales elevados. En Escandinavia, se estima que el riesgo de por vida de un diagnóstico clínico de condiloma supera el 10%. Por lo tanto, el manejo de la NIC grado I y de los condilomas contribuye en gran medida a la carga financiera derivada de las enfermedades relacionadas con el HPV.

Condiloma y vacunación contra el HPV

Hasta el momento no se ha sido establecida la incidencia de condilomas y los beneficios que pueden derivar de la vacunación contra el HPV. Aunque en algunos países está reglamentada se ha implementado la notificación de los condilomas, estos sistemas no han sido suficientemente controlados como para permitir estimar su incidencia en forma confiable.

Este estudio sobre la eficacia de la vacuna contra enfermedades relacionadas con tipos específicos de HPV, independientemente del tipo, permite calcular los beneficios totales de la disminución de la carga de enfermedad después de la vacunación general de las mujeres vírgenes de HPV. Por otra parte, el informe de los autores ofrece una estimación de la incidencia de las lesiones en una cohorte de mujeres cuidadosamente monitorizadas. Ellos comprobaron una incidencia elevada de condilomas en el grupo placebo (169 casos), lo que se traduce en una incidencia anual del 1,0%. Por lo tanto, la eficacia del 83% de la vacuna contra el condiloma en mujeres vírgenes de HPV corresponde a una posible reducción de la incidencia anual absoluta del condiloma del 0,83%. De acuerdo con informes anteriores, los autores hallaron que los tipos oncogénicos de HPV, como el 16 y el 18, aparecen en un porcentaje de condilomas, pero, por lo general, relacionados con la los tipos principales de HPV asociados con el condiloma (tipos 6 y 11). De los 190 casos de condiloma en el grupo placebo, 23 estaban asociados al tipo 16 y 11, al tipo 18. Sin embargo, los tipos 6 y 11, o ambos, también estuvieron presentes en todos ellos, excepto en cuatro. Por lo tanto, es probable que la eficacia de la vacuna tetravalente contra el condiloma pueda atribuirse principalmente a los componentes 6 y 11 de la vacuna HPV.

En la NIC grado I, el HPV tipo 16 se halló aproximadamente en el doble de casos (97/6.257) que el tipo 18 (47/7.092) y el 6 o el y 11 (45/6.619). Como la infección con varios tipos HPV de las vacunas fue infrecuente, parece razonable suponer que los componentes 6 y 11 de la vacuna contribuyeron a una cuarta parte del efecto protector, es decir, alrededor del 7-8% del total de NIC grado I. Así, el porcentaje de enfermedades prevenibles por la vacuna conteniendo los tipos de HPV 6 y 11 fue ligeramente inferior a la prevalencia de la enfermedad cervical y vulvovaginal de bajo grado asociada a o los tipos 6 y 11 (estimada en alrededor del 10% para la NIC grado I; 42% para la neoplasia intraepitelial vulvar grado I y. 90% para el condiloma). Es posible que esta observación esté relacionada con los casos ocasionales posiblemente causados por la coinfección con otros tipos de HPV no incluidos en la vacuna. Para la neoplasia intraepitelial vulvar grado I, los datos del presente estudio apoyan la recomendación de la International Society for the Study of Vulvovaginal Disease de cambiar el nombre de la misma por el de "Verruga plana", ya que en todos los casos de neoplasia intraepitelial vulvar grado I se hallaron los tipos 6 y 11 de HPV y, por lo tanto, tendría una etiología similar a la de los otros condilomas. En cuanto a la neoplasia intraepitelial vaginal grado I, el número de casos infectados por el HPV tipo 6 y11 es igual al de los infectados por el tipo 16, pero la pequeñez de los números impide una estimación más exacta del efecto protector contra la neoplasia intraepitelial vaginal atribuible a los componentes 6 y 11 de la vacuna HPV. Independientemente de si la neoplasia intraepitelial vulvar o vaginal grado I se clasifica como lesión precancerosa o verruga benigna, las pacientes se presentan con lesiones vulgares o vaginales de bajo grado que siguen requiriendo un seguimiento clínico y, en algunos casos, la intervención médica o quirúrgica.

Limitaciones del estudio

Las limitaciones del presente análisis incluyen el hecho de que, generalmente, la población virgen de HPV fue estudiada solo para los cuatro tipos de HPV contenidos en la vacuna y otros 10 tipos prevalentes en el cáncer cervical. Sin embargo, otros tipos de HPV pueden causar condilomas y existen varios tipos raros que no han sido analizados (como los tipos 68 y 73), considerados cancerígenos. La falta de identificación basal de estos tipos de infecciones ha dado lugar a una subestimación del efecto protector contra cualquier enfermedad en la población general virgen. Sin embargo, como estos tipos son raros, los autores consideran que es probable que el sesgo sea insignificante. Otra limitación se refiere al hecho de que las tasas de enfermedad estimadas dependen de la intensidad de la evaluación. Hay algunas diferencias en la evaluación entre los estudios, en particular el hecho de que el protocolo 015 requiere la realización de un frotis cervical cada 12 meses, mientras que el protocolo 013 lo requiere cada 6 meses. Aunque los criterios de elegibilidad de los estudios incluyeron un límite en la cantidad de parejas sexuales, la posibilidad de generalización probablemente es elevada, ya que la población estudiada fue inscrita en forma global.

Conclusiones y consecuencias en las políticas de salud

La vacuna HPV tetravalente ejerce una fuerte y sostenida protección durante un máximo de 4 años contra el condiloma y, la neoplasia intraepitelial cervical y vulvovaginal de grado bajo, relacionadas con los tipos 6, 11, 16 y 18 de HPV. La incidencia elevada de la enfermedad de bajo grado observada en el grupo placebo y los beneficios estimados de la vacunación en la carga de morbilidad total, independientemente del tipo de VPH, ponen en evidencia los beneficios clínicos importantes en los años que siguieron al desarrollo de la vacuna tetravalente, lo que se verá reflejado en la reducción de la NIC de grado I y los condilomas.


Qué se sabe sobre este tema?

El HPV es responsable de muchos casos de condiloma y NIC grado I y III y se espera que se pueda prevenir el mayor número absoluto de casos La carga de enfermedad total de lesiones de bajo grado que pueden prevenirse mediante la vacuna HPV tetravalente contra el VPH no ha sido bien aclarada.

¿Qué agrega este estudio?

La vacuna tetravalente (conteniendo loa tipos 6, 11, 16 y 18 de HPV), logra una protección fuerte y sostenida para un máximo de 4 años, contra el condiloma, la NIC de bajo grado y la neoplasia intraepitelial vulvovaginal de bajo grado. En general, en los sujetos vírgenes de HPV, la vacunación redujo la carga total de condiloma en un 83% y la carga total de NIC grado I en un 30%.En la población por intención de tratar, los tipos 6 y 11 de la vacuna HPV contribuyeron en una cuarta parte en el efecto protector contra la NIC de grado I en relación con cualquier tipo de HPV.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna

documento IntraMed original:
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