Estudio clínico muestra nueva opción de tratamiento para el linfoma de Hodgkin
Los resultados intermedios de un estudio clínico de fase II indican que el fármaco en investigación denominado brentuximab vedotin puede ser una alternativa eficaz para algunos pacientes con linfoma de Hodgkin que cuentan con escasas opciones viables de tratamiento. Los resultados son tan prometedores, que el fabricante del medicamento, Seattle Genetics, solicitará su aprobación a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) a principios del 2011. Los hallazgos fueron presentados en diciembre pasado durante la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) en Orlando, FL.
El 75 por ciento de los 102 pacientes del estudio clínico mostró una reducción del volumen tumoral de por lo menos la mitad del tamaño original (respuesta objetiva) y un tercio tuvo remisión completa (respuesta completa). En general, la tasa de supervivencia estimada en 1 año fue del 88 por ciento.
El efecto antitumoral es particularmente impresionante, de acuerdo con el investigador del estudio clínico, doctor Robert Chen, del Centro Oncológico Integral City of Hope, debido a que la mayoría de los pacientes estudiados eran de alto riesgo: nunca habían logrado tener una respuesta completa a los tratamientos convencionales de primera y segunda línea, como quimioterapia y trasplante de células madre hematopoyéticas. “Para ser un tratamiento de un solo agente, brentuximab es muy activo en este contexto”, dijo el doctor Chen durante una rueda de prensa.
El linfoma de Hodgkin afecta más frecuentemente a pacientes jóvenes y la mediana de edad de los participantes del estudio clínico fue de 31 años. Por lo general, el pronóstico no es favorable para los pacientes que no responden al tratamiento o los que presentan recidiva después de un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, explicó la doctora Ginna Laport, del Centro Médico de la Universidad de Stanford, durante la misma rueda de prensa. “No suele haber nada más que ofrecerles”, dijo. De modo que los resultados con brentuximab representan un “gran avance para esta población de pacientes”.
Aun cuando hay otros tratamientos que de alguna manera pueden ser eficaces para estos pacientes, si la FDA aprueba el brentuximab se llenará un nicho clínico importante, comentó el doctor Wyndham Wilson, titular de la Sección Terapéutica para el Linfoma del Centro de Investigación Oncológica (CCR) del NCI. “Sin duda, puede pasar de ser un tratamiento de último recurso a ser el primer fármaco a prescribir en los postrasplantes”, anotó.
Los pacientes del estudio recibieron brentuximab -también conocido como SGN-35- una vez cada 3 semanas en infusiones de 30 minutos por hasta 16 tandas de tratamiento. Los efectos secundarios fueron limitados y en la mayoría de los casos comprendieron náuseas leves, cansancio y neuropatía periférica. Alrededor del 10 por ciento de los pacientes tuvo que suspender el tratamiento debido a la neuropatía periférica, la cual a menudo consistía en temblores, ardor o dolor en las extremidades. Pero en casi todos ellos, los síntomas pudieron ser controlados y muchos pudieron reanudar el tratamiento, agregó el doctor Chen.
La tecnología detrás de los resultados
El brentuximab es un fármaco con anticuerpos conjugados (MAC) cuyo anticuerpo dirigido contra la proteína CD30 se enlaza químicamente a un potente fármaco quimioterapéutico llamado MMAE. La proteína CD30 se encuentra con frecuencia en la superficie de las células cancerosas del linfoma de Hodgkin pero solo está presente en menos del 1 por ciento de las células sanas.
A diferencia de otros anticuerpos aprobados actualmente para los tratamientos contra el cáncer, el anticuerpo que contiene el brentuximab no produce ningún efecto anticanceroso en el linfoma de Hodgkin, explicó el investigador principal del estudio, doctor Anas Younes, del Centro Oncológico M. D. Anderson de la Universidad de Texas. En cambio -apuntó el doctor Chen-, “el anticuerpo permite que el fármaco quimioterapéutico se administre de manera selectiva en las células del linfoma de Hodgkin”.
La sustancia química que encadena el anticuerpo al fármaco quimioterapéutico también es muy importante, explicó la doctora Helen Chen, del Programa de Evaluación Terapéutica contra el Cáncer de la División de Tratamiento y Diagnóstico Oncológico del NCI. “El requisito principal es que el enlazante sea muy estable en la sangre”, apuntó. “Lo que nos interesa es que el medicamento no se libere antes de que entre en la célula”.
El enlazante también determina si el conjugado matará solo células cancerosas a las cuáles se une a través del anticuerpo o si puede liberar el fármaco afuera de la célula para eliminar las células cancerosas circundantes (aunque potencialmente también puede matar células sanas), observó la doctora Helen Chen. El brentuximab está diseñado para tener este tipo de efecto colateral de eliminar las células circundantes.
Además del diseño y de la selección del enlazante, prosiguió la doctora, la seguridad y la eficacia de los MAC también depende del anticuerpo seleccionado al que deben dirigir su acción y de la “carga citotóxica” a la que se adhiere el anticuerpo.
Uno de los primeros MAC en recibir la aprobación de la FDA fue el gemtuzumab (Mylotarg) para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. El gemtuzumab está compuesto de un anticuerpo CD33 dirigido el cual está enlazado al fármaco quimioterapéutico ozogamicin.
Pero el gemtuzumab fue retirado del mercado a principios del año pasado después de que un estudio clínico posterior a su aprobación, solicitado por la FDA, encontró que, en combinación con la quimioterapia, no era más efectivo que la quimioterapia sola y se asoció a complicaciones hepáticas graves y un riesgo mayor de muerte. La doctora Helen Chen observó que el gemtuzumab utilizó un enlazante de una generación más antigua y un fármaco quimioterapéutico de una clase distinta a la del brentuximab, además de dirigirse a un antígeno de superficie celular diferente, todo lo cual puede haber contribuido a su fracaso en el estudio clínico de confirmación.
Algunos MAC están siendo investigados. Por ejemplo, en varios estudios clínicos sobre el cáncer de mama se estudia el trastuzumab-DM1, un MAC que enlaza el anticuerpo dirigido contra el HER2 trastuzumab (Herceptin) con el fármaco quimioterapéutico DM1. En el NCI, el laboratorio del doctor Ira Pastan, del CCR, ha producido numerosos MAC que enlazan un anticuerpo a una toxina bacteriana, como el conjugado llamado HA22, el cual ha mostrado resultados prometedores en pacientes con leucemia de células pilosas y ahora está siendo elaborado por MedImmune.
Adelantándose al futuro
El doctor Philip Bierman, del Centro Médico de la Universidad de Nebraska, calificó estos resultados de alentadores. “No cabe duda de que es un avance y de que este fármaco será utilizado”, dijo. Agregó que todavía será de mayor interés el significado que tengan estos hallazgos para los oncólogos en un futuro, agregó.
“Creo que incluso hay más entusiasmo en torno a la posibilidad de utilizar este fármaco en un ámbito directo”, puntualizó, en combinación con un tratamiento de quimioterapia de cuatro fármacos llamado ABVD, que constituye el tratamiento convencional de primera línea para el linfoma de Hodgkin. La tanda ABVD se ha utilizado desde la década de 1970 y lleva a una remisión completa en aproximadamente el 70 y el 80 por ciento de los pacientes. “Así que se podría convertir en el nuevo rituximab”, señaló el doctor Bierman, al referirse al anticuerpo monoclonal dirigido CD30 usado para tratar el linfoma de no Hodgkin. (Inicialmente, rituximab mostró eficacia como tratamiento de tercera línea pero al final se convirtió en tratamiento de primera línea en combinación con la quimioterapia). Ya está en curso un estudio del brentuximab de fase I en combinación con ABVD.
“El objetivo es curar el linfoma de Hodgkin”, subrayó el doctor Wilson. De modo que es muy lógico estudiar la acción del brentuximab con la quimioterapia como tratamiento inicial, prosiguió, “para ver si podemos mejorar la tasa de curación”.
En la reunión de la ASH también se presentaron los resultados de un estudio clínico de fase II más pequeño sobre el uso del brentuximab contra un subtipo de linfoma de no-Hodgkin llamado linfoma anaplásico de células grandes. Los resultados fueron similares: el 87 por ciento de los pacientes -todos los cuales habían tenido enfermedad recidivante/refractaria- lograron una respuesta objetiva y 57 por ciento una respuesta completa. Seattle Genetics también solicitará a la FDA que apruebe el uso del brentuximab en este grupo de pacientes.
—Carmen Phillips
Boletín del Instituto Nacional del Cáncer - National Cancer Institute
También en las noticias: panobinostat muestra posibilidades en tratamiento de linfoma de Hodgkin
El brentuximab no es el único fármaco en investigación que ha mostrado posibilidades para el tratamiento del linfoma de Hodgkin recidivante/refractario. Los resultados de un estudio clínico de fase II en 129 pacientes con el fármaco panobinostat, que forma parte de una clase de medicamentos conocidos como inhibidores de la HDAC, mostró una gran actividad antitumoral en la misma población de pacientes, entre los que hubo 30 respuestas objetivas y cinco completas.
Estos resultados también fueron presentados en la reunión de la ASH. El efecto secundario más problemático fue una peligrosa disminución de plaquetas sanguíneas, indicó la investigadora principal, doctora Anna Sureda, del Hospital Santa Creu i Sant Pau de Barcelona. Sin embargo, esto se revirtió al suspender temporalmente el tratamiento o modificar la dosis.
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