Comunicado de la FDA sobre la seguridad de los medicamentos: El uso de codeína en ciertos niños tras amigdalectomía y/o adenoidectomía puede llevar a eventos adversos poco comunes pero que pueden poner en peligro la vida o causar la muerte

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Información adicional para pacientes y cuidadores
Información adicional para profesionales de la salud
Resumen de datos

Cuadro 1. Prevalencia de metabolizadores ultrarrápidos en diferentes grupos demográficos Referencias

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El 15 de agosto del 2012: La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) está revisando los reportes sobre ciertos niños que desarrollaron efectos adversos graves o murieron, tras tomar codeína para aliviar el dolor después de una amigdalectomía y/o adenoidectomía por el síndrome de apnea obstructiva del sueño. Recientemente, en la literatura médica1,2 se documentaron tres muertes pediátricas y un caso que no fue letal pero que puso la vida en peligro a causa de depresión respiratoria (ver el Resumen de (ver Resumen de datos] a continuación). Estos niños (de dos a cinco años de edad) mostraron la capacidad hereditaria (genética) de convertir la codeína en cantidades potencialmente mortales o letales de morfina en el cuerpo. Todos los niños habían recibido dosis de codeína que estaban dentro de los límites de dosis típicas.).

Un analgésico opiáceo utilizado para tratar dolor leve a moderadamente severo.
También se usa para reducir la tos, generalmente en combinación con otros medicamentos.
Disponible como producto con ingrediente único o en combinación con aspirina o acetaminofén (paracetamol) y en algunos medicamentos para la tos y los resfriados.¹

Cuando se ingiere codeína, una enzima llamada citocromo P450 2D6 (CYP2D6) la convierte en morfina en el hígado. Algunas personas tienen variaciones de ADN que hacen esta enzima más activa, lo que causa que la codeína se convierta en morfina más rápido y más eficientemente que en otras personas. Estos "metabolizadores ultrarrápidos" son más propensos a tener cantidades de morfina en la sangre superiores a la normal después de tomar codeína. Un alto nivel de morfina puede causar dificultades para respirar, lo que puede ser mortal. Tomar codeína después de una amigdalectomía y/o adenoidectomía puede aumentar el riesgo de problemas respiratorios y muerte en los niños que son "metabolizadores ultrarrápidos". Se calcula que el número de "metabolizadores ultrarrápidos" generalmente es de 1 a 7 por cada 100 personas, pero puede ser tan alto como 28 por cada 100 personas en algunos grupos étnicos (Ver el Cuadro 1 [HYPERLINK] a continuación).
La FDA tiene un estudio de seguridad en curso para determinar si hay otros casos de sobredosis accidental o muerte en niños que estaban tomando codeína, y si se producen estos eventos adversos durante el tratamiento de otros tipos de dolor, como dolor postoperatorio, tras otros tipos de cirugía o procedimientos.
Los profesionales de la salud deben estar conscientes de los riesgos del uso de codeína en niños particularmente en aquellos que han tenido una amigdalectomía y/o adenoidectomía por el síndrome de apnea obstructiva del sueño. Si se les receta medicamentos que contienen codeína, debe utilizarse la dosis eficaz más baja durante el período de tiempo más breve posible, solo cuando se necesite (es decir, sin programarla para todo el día).
Los padres y cuidadores que observen somnolencia, confusión o dificultad en la respiración o ruidos inusuales cuando el niño respira, deben dejar de darle codeína al niño y buscar atención médica de inmediato ya que estos son indicios de sobredosis.
La FDA actualizará al público con información adicional apenas complete el estudio de seguridad.

Información adicional para pacientes y cuidadores

Algunos niños pueden estar en peligro de tener efectos secundarios potencialmente mortales como dificultad para respirar o muerte, al tomar codeína para aliviar el dolor después de una amigdalectomía o adenoidectomía. Esto puede suceder incluso con el uso de las dosis recomendadas de codeína.
Generalmente se receta la codeína "SEGÚN SEA NECESARIA". A MENOS que el niño requiera el medicamento, no se le debe dar codeína al niño de manera regular. No se le debe dar más de seis (6) dosis por día.
Los indicios de efectos secundarios graves de codeína en niños pueden incluir somnolencia, confusión y ruidos inusuales o dificultad para respirar. Si su hijo presenta dichos síntomas, deje de darle codeína y busque atención médica inmediata llevando a su hijo a la sala de urgencias o llamando al 911.
Hable con el profesional de la salud de su hijo si tiene alguna pregunta o inquietud acerca de la codeína.
Reporte cualquier efecto secundario de la codeína al programa MedWatch de la FDA usando la información en las sección "Contáctenos" en la parte inferior de esta página.

Información adicional para profesionales de la salud

Han ocurrido muertes y eventos adversos que pusieron en peligro la vida de algunos niños que recibieron codeína después de una amigdalectomía y/o adenoidectomía por el síndrome de apnea obstructiva del sueño. Estos niños mostraron evidencia de ser “metabolizadores ultrarrápidos" de sustratos del citocromo P450 2D6 (CYP2D6), incluyendo la codeína.
Si está recetando medicamentos que contienen codeína, use la dosis más baja y eficaz durante el período más breve necesario (es decir, sin programarla para todo el día).
Asesore a los padres y cuidadores sobre cómo reconocer los indicios de toxicidad de la morfina y aconséjeles que dejen de darle codeína al niño si el niño muestra dichos síntomas, y que busquen atención médica inmediatamente.
Hay pruebas autorizadas por la FDA para determinar el genotipo de CYP2D6 del paciente.
Se calcula que el número de "metabolizadores ultrarrápidos" varía entre los diferentes grupos raciales y étnicos (Ver el Cuadro 1 a continuación).
Contemplen la posibilidad de recetarles analgésicos alternativos a los niños que han sido sometidos a amigdalectomía y/o adenoidectomía por el síndrome de apnea obstructiva del sueño.
Reporte eventos adversos relacionados con codeína al programa MedWatch de la FDA usando la información en las sección "Contáctenos" en la parte inferior de esta página.

Resumen de datos

Recientemente, se reportaron tres muertes y un caso de depresión respiratoria severa en niños que recibieron codeína después de haber sido sometidos a una amigdalectomía y/o adenoidectomía por el síndrome de apnea obstructiva del sueño. Los niños tenían de dos a cinco años de edad. Las tres muertes ocurrieron en niños que mostraron evidencia de ser "metabolizadores ultrarrápidos" de sustratos de la isoenzima 2D6 del citocromo P450 (incluyendo la codeína), y el caso de peligro mortal ocurrió en un niño que es un metabolizador extenso. Todos los niños recibieron dosis de codeína que estaban dentro de los límites de dosis típicas. En dichos casos, surgieron indicios de toxicidad a la morfina al cabo de uno o dos días de comenzar a tomar codeína. Las concentraciones postmortem de morfina en los tres niños que murieron1,2 eran considerablemente superiores a los límites terapéuticos típicos3.
La FDA tiene un estudio en curso para determinar si hay otros casos de sobredosis accidental o muerte en niños que estaban tomando codeína, y si se producen estos eventos adversos durante el tratamiento de otros tipos de dolor, como dolor postoperatorio, tras otros tipos de cirugía o procedimientos. La FDA actualizará al público en el momento que haya información adicional.

Cuadro 1. Prevalencia de metabolizadores ultrarrápidos en diferentes grupos demográficos

Grupo	Genotipos/Fenotipos (↑ Actividad)	% prevalencia (MU/N total)
Africano/etíope⁴	MU (genes duplicados activos)	29% (35/122)
Afroamericano^{5, 6}	MU (tres genes duplicados activos)	3.4% (3/87) 6.5% (60/919)
Asiático^{7, 8, 9}	MU (genes duplicados activos)	1.2% (5/400) 2%
De raza blanca^{5, 6}	MU (tres genes duplicados activos)	3.6% (33/919) 6.5% (18/275)
Griego¹⁰	CYP2D6*2xN/MU	6.0% (17/283)
Húngaro¹¹	MU (genes duplicados activos)	1.9%
Del norte de Europa^{10, 12}	MU (genes duplicados activos)	1-2%

MU = metabolizador ultrarrápido; CYP2D6 = citocromo P450 2D6

Referencias (sólo en inglés)

Ciszkowski C, Madadi P, Phillips MS, Lauwers AE, Koren G. Codeine, ultrarapid-metabolism genotype, and postoperative death. N Engl J Med 2009;361:827-8.
Kelly LE, Rieder M, van den Anker J, Malkin B, Ross C, Neely MN, et al. More codeine fatalities after tonsillectomy in North American children. Pediatrics 2012;129:e1343-7.
Williams DG, Patel A, Howard RF. Pharmacogenetics of codeine metabolism in an urban population of children and its implications for analgesic reliability. Br J Anaesth 2002;89:839-45.
Aklillu E, Persson I, Bertilsson L, Johansson I, Rodrigues F, Ingelman-Sundberg M. Frequent distribution of ultrarapid metabolizers of debrisoquine in an ethiopian population carrying duplicated and multiduplicated functional CYP2D6 alleles. J Pharmacol Exp Ther 1996;278:441-6.
Kohlrausch FB, Gama CS, Lobato MI, Belmonte-de-Abreu P, Gesteira A, Barros F, et al. Molecular diversity at the CYP2D6 locus in healthy and schizophrenic southern Brazilians. Pharmacogenomics 2009;10:1457-66.
Gaedigk A, Fuhr U, Johnson C, Bérard LA, Bradford D, Leeder JS. CYP2D7-2D6 hybrid tandems: identification of novel CYP2D6 duplication arrangements and implications for phenotype prediction. Pharmacogenomics 2010;11:43-53.
Ji L, Pan S, Marti-Jaun J, Hänseler E, Rentsch K, Hersberger M. Single-step assays to analyze CYP2D6 gene polymorphisms in Asians: allele frequencies and a novel *14B allele in mainland Chinese. Clin Chem 2002;48:983-8.
Johansson I, Oscarson M, Yue QY, Bertilsson L, Sjöqvist F, Ingelman-Sundberg M. Genetic analysis of the Chinese cytochrome P4502D locus: characterization of variant CYP2D6 genes present in subjects with diminished capacity for debrisoquine hydroxylation. Mol Pharmacol 1994;46:452-9.
Lee SY, Sohn KM, Ryu JY, Yoon YR, Shin JG, Kim JW. Sequence-based CYP2D6 genotyping in the Korean population. Ther Drug Monit 2006;28:382-7.
Arvanitidis K, Ragia G, Iordanidou M, Kyriaki S, Xanthi A, Tavridou A, Manolopoulos VG. Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A5 in the Greek population. Fundam Clin Pharmacol 2007;21:419-26.
Rideg O, Háber A, Botz L, Szücs F, Várnai R, Miseta A, Kovács GL. Pilot study for the characterization of pharmacogenetically relevant CYP2D6, CYP2C19 and ABCB1 gene polymorphisms in the Hungarian population. Cell Biochem Funct 2011;29:562-8.
Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J 2005;5:6-13.

La FDA reconoce la importancia de proveer información relacionada a la seguridad de medicamentos en otros idiomas además del inglés. Haremos nuestro mejor esfuerzo para proveer versiones de nuestras comunicaciones de seguridad de medicamentos en español que sean precisas y oportunas. Sin embargo, de haber alguna discrepancia entre la versión en inglés y la versión en español, la versión en inglés debe ser considerada la versión oficial. Si usted tiene cualesquier pregunta o desea hacer algún comentario, favor de ponerse en contacto con Division of Drug Information en druginfo@fda.hhs.gov.

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