Consejería genética para evaluar el riesgo de cáncer de seno
| Fotos e ilustraciones |  |
 | Imagen 1 |
| Tablas y gráficos | |
| Tabla 1 |
| Tabla 2 |
Si bien la proporción de enfermedades neoplásicas con carácter hereditario no parece ser significativa, la identificación oportuna del riesgo puede ser punto de partida no sólo para la detección precoz de la enfermedad, sino para prevenir su surgimiento.
La identificación de anomalías genéticas es fútil e incluso contraproducente en la población general, no sólo por los costos que implica sino por las agresiones, en términos de salud mental, a que se somete una persona que enfrenta sola el diagnóstico de una anomalía genética relacionada con el cáncer. Para minimizar los efectos negativos de la identificación de las variaciones genéticas, se ha establecido un mecanismo científicamente adecuado: la consejería genética. Ésta se define como el proceso de ayudar a la gente a entender y adaptarse a las implicaciones médicas, sicológicas y familiares de la contribución genética a las enfermedades.1
Se estima que entre el 5 y el 10% de los cánceres son causados por síndromes hereditarios. Se han descrito 45 tipos de síndromes genéticos que predisponen a la aparición de cáncer de mama, ovario, colon, endometrio, tiroideo, medular y gástrico difuso. La evaluación genética de estos síndromes se hace mediante diferentes técnicas de identificación de las anomalías genéticas relacionadas. Existen diversos métodos para identificar las mutaciones, los cuales varían en su sensibilidad. Técnicas como el Polimorfismo Conformacional de Cadena Sencilla (SSCP) y la Electroforesis en Gel Sensible a la Conformación (CSGE), dejan pasar casi un tercio de las mutaciones que se detectan a través del secuenciamiento del DNA. No obstante, estas técnicas han permitido identificar asociaciones de amplias secciones de ADN en las variaciones genéticas llamadas Polimorfismos de Nucleótido Único (SNP, por sus siglas en inglés), que, aunque fuertemente asociados con la enfermedad en los estudios de casos y controles grandes, no son por lo general las variaciones de ADN que alteran la función de los productos génicos de interés. Su utilidad radica en que sirven como marcadores genéticos que permiten identificar las variaciones. Se han identificado cerca de 100 SNP asociados a riesgo de cáncer 2.
La consejería genética se debe iniciar cuando alguno de los siguientes factores está presente:
1.Historia personal individual (incluyendo etnicidad) y/o historia familiar que hacen sospechar de una predisposición genética al cáncer.
2.Pruebas genéticas con sensibilidad y especificidad suficientes para ser interpretadas.
3.Se demuestra que la prueba tendrá un impacto en el individuo en cuanto a diagnóstico, manejo del cáncer o intervención del riesgo, y/o ayuda a clarificar el riesgo en miembros de la familia.
Diferentes organizaciones han emitido recomendaciones para guiar el proceso de consejería genética. Las recomendaciones de la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO) empezaron a publicarse desde 1996 4, con una actualización en 2003 5 y la más reciente en 2010. Estas recomendaciones hacen énfasis en la importancia de adelantar un proceso de consejería antes y después de la evaluación genética, discutiendo los posibles riesgos y beneficios de la detección temprana del cáncer y de las distintas modalidades de prevención. Igualmente, recomiendan que los laboratorios encargados del procesamiento de las muestras cuenten con procesos de aseguramiento de la calidad que incluyan la supervisión de los reactivos utilizados en las pruebas genéticas, comparaciones interlaboratoriales de muestras de referencia y estandarización de los reportes de los resultados. También promueven la promulgación de leyes que protejan de la discriminación a los pacientes que puedan tener susceptibilidad genética; además de manejar políticas claras de confidencialidad sobre la información genética, así como otros aspectos éticos y legales que deberán ser cuidadosamente observados por las instituciones que inicien este tipo de consejería y evaluación.
La última actualización de la guía de la ASCO hizo énfasis en la educación de los oncólogos, la consejería, el consentimiento informado, la regulación de los laboratorios, el acceso, el reembolso y la protección contra la discriminación genética. En lo relativo al consentimiento informado, la asociación propone una serie de elementos que debe contener cualquier consentimiento para la evaluación mediante pruebas genéticas del riesgo de cáncer. Se enumeran en la tabla 1.
La comercialización de pruebas genéticas de evaluación del riesgo de cáncer debe necesariamente ser precedida por todo un proceso de consejería genética, con el propósito de evitar incorrectas interpretaciones de los resultados por personas mal informadas, y sin el debido soporte para el individuo y su familia. Existen estudios que han demostrado ampliamente los beneficios de la consejería en pacientes que recibieron consejería genética previa a la evaluación para el cáncer de mama familiar. Sin embargo, son muy pocos los trabajos que permiten alcanzar conclusiones significativas sobre la mejor manera de ofrecer los servicios de evaluación del riesgo genético de cáncer, en forma integral y responsable. Se necesita más investigación para determinar la mejor manera de prestar este servicio con la participación de diferentes profesionales de la salud, siguiendo metodologías variables y en lugares alternativos.6
Cáncer de mama asociado a herencia
El cáncer de mama es, por mucho, el cáncer más frecuente entre las mujeres, con un estimado de 1,38 millones de nuevos casos de cáncer diagnosticados en 2008 (23% de todos los cánceres). Con un 10,9% del total, el cáncer de seno ocupó el segundo lugar entre todos los cánceres. En la actualidad es el cáncer más común tanto en las regiones desarrolladas como en las que se encuentran en vías de desarrollo, con alrededor de 690.000 nuevos casos estimados en cada región (proporción de la población 1:4). Las tasas de incidencia varían de 19,3 por cada 100.000 mujeres en África Oriental a 89,7 por cada 100.000 mujeres en Europa occidental. Son altas (más de 80 por 100.000) en las regiones desarrolladas del mundo -excepto Japón- y bajas (menos de 40 por 100.000) en la mayoría de las regiones en desarrollo. El rango de las tasas de mortalidad es mucho menor (aproximadamente 6 a 19 por 100.000) a causa de mejores índices de supervivencia por cáncer de mama en las regiones desarrolladas de mayor incidencia. Por consiguiente, el cáncer de mama es la quinta causa de muerte por cáncer en general (458.000 muertes), pero sigue siendo la causa más frecuente de muerte por cáncer en las mujeres, tanto en países en desarrollo (269.000 defunciones, 12,7% del total) como en regiones desarrolladas donde las cerca de 189.000 muertes, coinciden con el número estimado de muertes por cáncer de pulmón (188.000 defunciones)7. Para la población hispano/latina en USA, el riesgo de desarrollar cáncer de seno es el más alto de todos los tipos de cáncer, llegando al 10%8.
En cuanto a los factores de riesgo, el primero que se debe mencionar para el cáncer de mama es el familiar, puesto que en las grandes series se ha demostrado que entre el 5% y el 10% de las mujeres tienen una madre o hermana con cáncer de mama, y alrededor de dos veces más, una pariente de primer grado o una familiar de segundo grado con cáncer de mama. El riesgo relativo (RR) de cáncer de mama es de 2,1 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 2,0-2,2)9.
Adicionalmente a los factores epigenéticos, en 1990 se identificó un gen de susceptibilidad para el cáncer de mama. Fue mapeado por ligamiento genético en el brazo largo del cromosoma 17, en el intervalo de 17q12-21, y se le denominó BRCA110. El mismo gen se identificó posteriormente por métodos de clonación posicional y se ha encontrado que contiene 24 exones que codifican una proteína de 1.863 aminoácidos. La importancia de este gen radica en que sus mutaciones germinales se asocian con el cáncer de inicio temprano de mama, cáncer de ovario y cáncer de las trompas de Falopio. Un segundo gen de susceptibilidad al cáncer de mama, BRCA2, ha sido localizado en el brazo largo del cromosoma 13 a través de los estudios de ligamiento de 15 familias con múltiples casos de cáncer de mama que no estaban vinculadas al gen BRCA1. Hasta el momento se han descrito cerca de 2.000 tipos de mutaciones de los genes BRCA1 y 2. Se ha estimado que cerca de 1 de cada 400 a 800 individuos de la población general, puede tener alguna de estas mutaciones.
Las mutaciones genéticas de las líneas germinales BRCA1 y BRCA2 incrementan significativamente el riesgo de las mujeres de desarrollar cáncer de seno (50-85%) y de ovario (16-50%)11,12. La prevalencia de mutaciones BRCA1 en pacientes con cáncer de mama por grupo étnico fue del 3,5% entre los hispanos; 1,3% a 1,4% en los afroamericanos; 0,5% en los asiático-americanos; 2,2% a 2,9% en los caucásicos no-Ashkenazi; y del 8,3% al 10,2% en los individuos judíos Ashkenazi13. El grupo de trabajo de servicios preventivos de los EE.UU. recomienda evaluación genética para riesgo y evaluación para BRCA1 y BRCA2 en las mujeres no afectadas, quienes tengan un riesgo elevado de cáncer basado en unos criterios de historia familiar específicos.
Las características personales asociadas a mutaciones en BRCA 1 y 2, y que por lo tanto permiten identificar poblaciones susceptibles de realizar evaluación genética son:
1.Cáncer de mama diagnosticado a una edad temprana. Algunos estudios utilizan la edad de 40 años, mientras que otros utilizan la edad de 50 años como punto de corte.
2.Cáncer de ovario.
3.Cáncer de mama bilateral.
4.Antecedente de cáncer de mama y ovario simultáneos.
5.Cáncer de mama diagnosticado en un hombre a cualquier edad.
6.Cáncer de mama triple negativo diagnosticado en mujeres menores de 50 años.
7.Origen judío Ashkenazi.
Asimismo, las características de la historia familiar asociadas con una mayor probabilidad de llevar una mutación BRCA1 y / o BRCA2 son las siguientes:
1.Múltiples casos de cáncer de mama.
2.Cáncer de mama y ovario.
3.Uno o más cánceres de mama en los miembros masculinos de la familia.
4.Ascendencia judía Ashkenazi.
Sin embargo, es fundamental entender que las estructuras familiares pueden afectar la precisión de los modelos de probabilidad y por lo tanto, en familias con estructuras limitadas, es decir con menos de 2 mujeres parientes en primer o segundo grado de consanguinidad, no es posible determinar todos estos factores. Debido a lo anterior, los lineamientos de la evaluación deben ser más incluyentes para casos individuales con estructuras familiares limitadas14.
Existen modelos estadísticos para predecir el riesgo de acuerdo con los factores incluidos. Los modelos de Gail15y Claus16 se enfocan en los factores no hereditarios, en tanto que los de Tyrer-Cuzick17 y Boadicea (Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm)18, incorporan factores genéticos, y el último especialmente a los portadores de mutaciones en los genes BRCA1 y 2. El modelo Boadicea se implementa en un programa de análisis de “pedigree” por computador: Mendel v3.3. Existen ya estudios que demuestran la efectividad de estos modelos evaluadores de factores de riesgo en cáncer de mama, con algoritmos que indican el curso a seguir para la evaluación de los factores de riesgo; concluyendo que el Tyrer-Cuzick y el Boadicea son los más útiles19.
De otra parte, conviene hacer algunas precisiones en relación con el síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario, el cual, por su frecuencia y repercusiones, debe ser mencionado de manera especial. Este síndrome tiene una herencia autosómica dominante caracterizada por la transmisión de la predisposición al cáncer de generación en generación, a través de la madre o del lado del padre de la familia, con las siguientes características:
1.Herencia del riesgo del 50%: Cuando un padre es portador de una predisposición genética autosómica dominante, cada hijo tiene una probabilidad de 50/50 de heredar la predisposición. Aunque el riesgo de heredar la predisposición es del 50%, no toda la población predispuesta desarrollará el cáncer debido a la penetrancia incompleta y / o la expresión relacionada con el género o restringida por el mismo.
2.Tanto hombres como mujeres pueden heredar y transmitir una predisposición autosómica dominante al cáncer. Un hombre que hereda una predisposición al cáncer puede perfectamente transmitir el gen alterado a sus hijos e hijas.
El síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario incluye alteraciones genéticas de varios genes susceptibles tales como el TP53, ATM, PTEN, MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH3 y MSH6, BRCA1 y BRCA2. La consejería genética y la identificación de familias de alto riesgo mediante métodos de evaluación genética –dadas las bondades del método en lo relativo a sensibilidad y especificidad- pueden ser esenciales para promover la participación en programas específicos de detección temprana del cáncer fomentando el autoexamen, ecografías, mamografías y tomografía por resonancia magnética para cáncer de mama, y los tactos vaginales y las ecografías para cáncer de ovario. Pueden además servir de punto de partida para informar acerca del uso de medicación profiláctica (anticonceptivos orales), la quimioprevención (tamoxifen, raloxifen, inhibidores de la aromatasa) o la cirugía (mastectomía bilateral profiláctica u ooforectomía), además de proveer apoyo sicológico individualizado. Para la cirugía profiláctica se recomienda tener en cuenta los siguientes aspectos20:
1.Evaluación del riesgo y ganancia en términos de expectativa de vida.
2.Costos del tamizaje, de los métodos de detección temprana y de la prevención médica.
3.Características de la enfermedad y pronóstico.
4.Ansiedad generada y su impacto sobre la calidad de vida.
Algunas características familiares que podrían conducir a la sospecha de cáncer de mama hereditario o predisposición al cáncer de ovario, incluyen los siguientes:
1.Varios tipos de cáncer en la familia.
2.Los cánceres suelen ocurrir a una edad más temprana que en los casos esporádicos (definidos como casos no asociados con el riesgo genético).
3.Dos o más cánceres primarios en un solo individuo. Estos podrían ser múltiples cánceres primarios del mismo tipo como por ejemplo, cáncer de mama bilateral, o cáncer primario de diferentes tipos como podría ser un cáncer de mama y un cáncer de ovario en un mismo individuo.
4.Los casos de cáncer de mama masculino.
No parecen haber características patognomónicas que permitan distinguir los cánceres de mama y de ovario asociados a portadores de mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2, de aquellos que ocurren en no portadores. Dicho esto, cabe señalar que los cánceres de mama que se producen en portadores de mutaciones BRCA1 son más propensos a ser receptor de estrógeno (ER) negativos, receptor de progesterona (PR) negativos, HER2/neu negativos y tienen un fenotipo basal21.
Manejo de las portadoras de BRCA1-2 para cáncer de mama
Las medidas convencionales de prevención deben desplegarse en todas las mujeres. Adicionalmente, la tabla 4 muestra algunas medidas de tamizaje y prevención recomendadas en poblaciones con riesgo genético. En su mayoría están basadas en opiniones de expertos, toda vez que aún no se cuenta con estudios fehacientes que documenten resultados concretos de las medidas de intervención en poblaciones con riesgo genético específico.
Si bien como se dijo, los estudios de efectividad son escasos, de acuerdo con ciertas fuentes estas estrategias de prevención han demostrado reducir potencialmente la incidencia de cáncer de mama hasta en 1.500 casos por cada 100.000 mujeres de alto riesgo, mientras que entre las mujeres de bajo riesgo, la reducción es, en el mejor de los, casos de 25 por 100.00023.
En su estudio publicado en 2010, Susan M. Domchek, MD y colaboradores reportaron los siguientes hallazgos:
1.No se diagnosticaron cánceres de mama en 247 mujeres cuyo riesgo se redujo mediante la práctica de mastectomía profiláctica, en tanto que se detectó la enfermedad en 98 mujeres de 1372 que no se hicieron la mastectomía.
2.En comparación con las mujeres que no se sometieron a salpingooforectomía profiláctica, las mujeres que se sometieron a la cirugía mostraron un menor riesgo de cáncer de ovario, incluyendo las que tenían antecedente de cáncer de mama (6% vs 1%, respectivamente; [HR], 0,14 , intervalo de confianza del 95% [IC], 0,04-0,59) y aquellas sin cáncer de mama previo (6% vs 2%; HR, 0,28 [IC del 95%: 0,12 a 0,69]).
3.Las mujeres portadoras de la mutación BRCA1 que se sometieron a ooforectomía, mostraron un menor riesgo de diagnóstico primario de cáncer de mama (20% vs 14%, HR, 0,63 [IC del 95%, 0,41-0,96]), como también lo hicieron las portadoras de la mutación BRCA2 (23% vs 7%, HR, 0,36 [IC del 95%, desde 0,16 hasta 0,82]).
4.En comparación con las mujeres que no se sometieron a la salpingooforectomía profiláctica, el someterse al procedimiento se asoció con una menor mortalidad por todas las causas (10% vs 3%, HR, 0,40 [95% CI, 0,26 a 0,61]), al igual que la mortalidad específica por cáncer de mama (6% vs 2%; HR, 0,44 [IC del 95%, 0,26 hasta 0,76]), y la mortalidad específica por cáncer de ovario (3% vs 0.4%; HR, 0,21 [95% CI, 0,06 a 0,80]).24
Iniciativas complementarias
En el año 2000, la oficina de Salud Pública del CDC (Centers for Diseases Control and Prevention) fundó un proyecto tendiente a desarrollar un sistema / modelo para la recopilación, análisis, difusión y actualización de datos existentes sobre la seguridad y eficacia de las pruebas genéticas basadas en el ADN, y los algoritmos de prueba. Denominado ACCE (Modelo del sistema de recogida, análisis y difusión de información sobre pruebas genéticas), el modelo incluye aspectos relacionados con la enfermedad y el contexto, la validez analítica, la validez clínica y su utilidad en cáncer de mama y ovario, lo que ha permitido dar un paso importante hacia la estandarización de prácticas.25
Referencias
1. National Society of Genetic Counselors, 2005. Disponible aquí.
2. Robson ME, et al. American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update: Genetic and Genomic Testing for Cancer Susceptibility. J Clin Oncol. 2010; 28(5) Disponible aquí.
3. Riley BD, et al. Essential elements of genetic cáncer risk assessment, counseling and testing: updated recommendations of the National Society of genetic counselors. J Genet Couns 2012; 21(2):151-61
4. American Society of Clinical Oncology (1996) Statement of the American Society of Clinical Oncology: Genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol 14:1730–1736.
5. American Society of Clinical Oncology. American society of clinical oncology policy statement update: genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol. 2003; 21(12) 2397.
6. Hilgart JS, Coles B, Iredale R. Cancer genetic risk assessment for individuals at risk of familial breast cancer. Cochrane
Database of Systematic Reviews 2012, Issue 2. Art. No.: CD003721. DOI: 10.1002/14651858.CD003721.pub3 Disponible aquí.
7. Globocan 2008. Consulta 1 de julio de 2013. Disponible aquí.
8. American Cancer society Datos y estadísticas sobre el cáncer entre los hispanos/latinos 2012-2014. Disponible aquí.
9. Pharoah PD, Day NE, Duffy S, et al.: Family history and the risk of breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer 71 (5): 800-9, 1997.
10. Hall JM, Lee MK, Newman B, et al.: Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science 250 (4988): 1684-9, 1990
11. Ford D, Easton DF, Stratton M. et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families: the Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet. 1998;62676-689
12. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003;721117-1130
13. Malone KE, Daling JR, Doody DR, et al.: Prevalence and predictors of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based study of breast cancer in white and black American women ages 35 to 64 years. Cancer Res 66 (16): 8297-308, 2006
14. Weitzel JN, et al Limited family strcture and BRCA gene mutation status in single cases of breast cancer. JAMA 2007;297(23). Disponible aquí.
15. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al.: Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 81 (24): 1879-86, 1989.
16. Claus EB, Risch N, Thompson WD: Autosomal dominant inheritance of early-onset breast cancer. Implications for risk prediction. Cancer 73 (3): 643-51, 1994.
17. Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J: A breast cancer prediction model incorporating familial and personal risk factors. Stat Med 23 (7): 1111-30, 2004. Disponible aquí.
18. Antoniou AC, Pharoah PP, Smith P, et al.: The BOADICEA model of genetic susceptibility to breast and ovarian cancer. Br J Cancer 91 (8): 1580-90, 2004 Disponible aquí.
19. Amir e., et al. Assesing women at high risk of breast cancer: a review of risk assessment models. J Natl Cancer Inst 2010;102:680–691 Disponible aquí.
20. Kuschel B, et al. Prevention and therapy for BRCA1/2 mutation carriers and women at high risk for breast and ovarian cancer. Eur J Cancer Prev. 2000; 9(3) 139-50
21. National Cancer Institute. Genetics of Breast and Ovarian Cancer. 2013.Disponible aquí.
22. National Cancer Institute. High-Penetrance Breast and/or Ovarian Cancer Susceptibility Genes.2013 Disponible aquí.
23. Nelson HD, Huffman LH, Fu R, Harris EL. U.S. Preventive Services Task Force. Genetic risk assessment and BRCA mutation testing for breast and ovarian cancer susceptibility: systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2005;143(5): 362–379
24. Domcheck SM, et al. Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality JAMA. 2010 Sep 1;304(9):967-75. doi: 10.1001/jama.2010.1237.
25. CDC Public health office. Genetic Testing ACCE Model System for Collecting, Analyzing and Disseminating Information on Genetic Tests.Disponible aquí.
| Acerca del autor |  |  |
| Liliana Támara, MD., Médica de la Universidad del Rosario de Bogotá, Colombia, Especialista en Auditoría en Salud y Bioética. Magister en Protección Social. |
.png)
No hay comentarios:
Publicar un comentario