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Insuficiencia hipofisaria
Es la deficiencia de una o más hormonas hipofisarias: sus mecanismos y las variaciones geográficas en sus causas y tratamientos
Autor: Higham CE, Johannsson G, Shalet MS The Lancet Published online March 31, 2016
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| Resumen La insuficiencia hipofisaria es la deficiencia de una o más hormonas producidas por la hipófisis anterior o liberadas por la hipófisis posterior. Se asocia con exceso de mortalidad, siendo un factor clave la deficiencia de cortisol debido a la insuficiencia de ACTH. Su inicio puede ser agudo o insidioso y la causa más frecuente en adultos es el adenoma hipofisario, la cirugía o la radioterapia hipofisaria. El diagnóstico de insuficiencia hipofisaria se basa sobre la medición en sangre de tirotropina, gonadotropina y prolactina, mientras que para la insuficiencia de ACTH, hormona de crecimiento y hormona antidiurética son necesarias pruebas de estimulación dinámica. Se efectúa el tratamiento de reemplazo con tiroxina, hidrocortisona, estrógeno, hormona de crecimiento y desmopresina. Si el inicio es agudo lo primero que se debe reemplazar es la insuficencia de cortisol. El tratamiento de reemplazo se modificará durante la transición del tratamiento por el endocrinólogo pediátrico al de adultos y durante el embarazo. |
Nota: las hormonas se abreviaron según las siglas del inglés
Abreviaturas
ACTH: córticotropina
ADH: hormona antidiurética
AVP: arginina vasopresina
DHEA: dehidroepiandrosterona
FSH: hormona folículo estimulante
GHD: insuficiencia de hormona de crecimiento
GHRH: hormona liberadora de hormona de crecimiento-arginina
HL: hormona luteinizante
IGF-1: factor de crecimiento insulínico tipo 1
TSH: tirotropina
INTRODUCCIÓN
La insuficiencia hipofisaria es la deficiencia de una o más hormonas hipofisarias. En el lóbulo anterior de la hipófisis se producen seis hormonas: la hormona de crecimiento, las gonadotropinas folículo estimulante (FSH) y luteinizante, la córticotropina (ACTH), la tirotropina (TSH) y la prolactina. El lóbulo posterior de la hipófisis contiene dos hormonas, la ocitocina y la hormona antidiurética (ADH), que se producen en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y son transportadas por los axones a través del tallo hipofisario para ser almacenadas y liberadas por el lóbulo posterior.
En adultos la causa más frecuente de insuficiencia hipofisaria es el adenoma hipofisario o el tratamiento con cirugía o radioterapia hipofisaria► Epidemiología
Los resultados de estudios epidemiológicos en diferentes países sugieren el aumento de la prevalencia de insuficiencia hipofisaria, que quizás se deba al empleo de estudios por imágenes de alta resolución.1,2,3,4
► Mortalidad
Varios estudios mostraron exceso de mortalidad en pacientes con insuficiencia hipofisaria,5atribuible principalmente a enfermedades cardiovasculares y respiratorias. Este exceso de mortalidad probablemente sea multifactorial, relacionado con el diagnóstico en la infancia, la causa subyacente de la insuficiencia hipofisaria, (eg, craneofaringioma), el tratamiento del tumor con cirugía o radioterapia transcraneal y la presencia de diabetes insípida. 6–8 En un estudio de los EEUU, de alcance nacional, de pacientes con insuficiencia hipofisaria no funcionante,3 se observó exceso de mortalidad en mujeres, pero no en varones.
► Causas
En adultos la causa más frecuente de insuficiencia hipofisaria es el adenoma hipofisario o el tratamiento con cirugía o radioterapia hipofisaria.11 Las características de las deficiencias de hormonas hipofisarias varían según el lugar del eje hipotálamo–hipofisario y la naturaleza del proceso patológico subyacente.
► Tumores hipofisarios e hipotalámicos
La mayoría de los tumores hipofisarios son benignos, aunque puede haber tumores secundarios, con metástasis en la hipófisis procedentes de cáncer de mama, pulmón, colon y próstata. Los macroadenomas (≥1 cm) se asocian con deficiencias de las hormonas producidas en la hipófisis anterior.12,13 La evidencia sugiere que el mecanismo causal es la compresión de los vasos portales en el tallo hipofisario, ya sea por la expansión del tumor o debido al aumento de presión intraselar.14 Los microadenomas (< 1 cm) no funcionantes son más frecuentes que los macroadenomas y raras veces se asocian con insuficiencia hipofisaria.
Los craneofaringiomas son la mayoría de los tumores paraselares; el 35% aparecen en pacientes < de 18 años.15 Otros tumores en la zona parahipofisaria que pueden causar insuficiencia hipofisaria son los condromas, cordomas, germinomas, meningiomas supraselares, astrocitomas del nervio óptico y otros tumores primarios del tercer ventrículo.
► Cirugía hipofisaria
La insuficiencia hipofisaria es una consecuencia frecuente de la cirugía hipofisaria. El riesgo y el grado de insuficiencia hipofisaria dependen del tamaño del tumor, así como de la experiencia del cirujano.16,17 La rápida evaluación posoperatoria de la función hipofisaria es obligatoria, a pesar de que ésta no siempre disminuye. Paradójicamente, la cirugía para los adenomas no funcionantes a veces se asocia con recuperación considerable de la función hipofisaria.12,18
► Radioterapia
La insuficiencia hipofisaria inducida por radiación se produce en pacientes que reciben radioterapia para tumores hipofisarios, carcinoma nasofaríngeo, retinoblastoma y otros tumores de la región hipotálamo– hipofisaria y en aquellos que reciben radiación en todo el cráneo debido a tumores cerebrales. Además, los niños que reciben radiación craneal profiláctica por leucemia linfática aguda o radiación de todo el cuerpo por diversas enfermedades malignas tienen riesgo de insuficiencia hipofisaria y, en especial de insuficiencia de hormona de crecimiento, muchos años después.19
Existen métodos más nuevos de radioterapia para los tumores hipofisarios, que brindan radiación más localizada, como la terapia de protones y la radiocirugía con radiación estereotáctica.
► Traumatismo y lesión vascular
El traumatismo de cráneo es una causa bien conocida de insuficiencia hipofisaria,25–27 que puede ser desde insuficiencia aislada a insuficiencia total. La prevalencia de insuficiencia hipofisaria tras un traumatismo de cráneo es del 15–90%.25–27
La apoplejía es la destrucción abrupta del tejido hipofisario debido a infarto o hemorragia en la hipófisis, habitualmente en un adenoma hipofisario subyacente.
El paciente sufre cefalea intensa, acompañada por pérdida visual variable, parálisis de nervios craneales o ambas. Pueden aparecer rápidamente insuficiencias hormonales.28,29
En el síndrome de Sheehan, el infarto hipofisario es secundario a una hemorragia posparto grave con la consiguiente insuficiencia circulatoria.30,31 En el embarazo la hipófisis puede duplicar o triplicar su volumen y un pequeño descenso de la presión arterial puede precipitar el infarto hipofisario.
► Causas infiltrativas
Enfermedades granulomatosas, entre ellas la sarcoidosis, la tuberculosis y la histiocitosis X pueden afectar al eje hipotálamo– hipofisario y en especial al tallo pituitario, causando insuficiencia hipofisaria. La diabetes insípida es una complicación frecuente de la neurosarcoidosis y la histiocitosis X.35
La sobrecarga de hierro, que se produce en pacientes con hemocromatosis 36 y en los que necesitan varias transfusiones de sangre, puede causar insuficiencia hipofisaria. La secreción de gonadotropina se afecta especialmente, pero puede haber otras deficiencias de hormonas hipofisarias.
► Causas inmunológicas
La hipofisitis linfocítica causada por infiltración difusa de la hipófisis anterior con linfocitos y plasmocitos en la que interviene la inmunidad se produce predominantemente en mujeres y a menudo se evidencia por primera vez en el embarazo o después del parto.37 Se manifiesta con insuficiencia hipofisaria periparto, a menudo con un tumor hipofisario, problemas visuales y cefalea.
El empleo creciente de tratamientos inmunológicos en pacientes con cáncer ha generado un número cada vez mayor de hipofisitis.38,39
► Causas genéticas
El desarrollo hipofisario depende de la expresión secuencial temporal y espacial de factores de transcripción y moléculas de señales, entre ellos los factores de transcripción HESX1, PROP1, POUF1, LHX3, LHX4, PITX1, OTX2, SOX2 y SOX3. Mutaciones genéticas de cualquiera de estos factores pueden producir insuficiencia hipofisaria congénita asociada con un amplio espectro de defectos craneofaciales y de la línea media.40
► Variación internacional
En la mayoría de los países la causa principal de insuficiencia hipofisaria en adultos es un tumor hipofisario benigno o su tratamiento con cirugía o radioterapia o ambos. En los países tropicales la insuficiencia hipofisaria debida a causas infecciosas, como absceso hipofisario, infección por VIH y tuberculosis, es más frecuente que en los países desarrollados.43 El síndrome de Sheehan también es más frecuente en los países tropicales 43 debido a que la atención obstétrica está menos desarrollada.
► Manifestaciones clínicas y diagnóstico
Las manifestaciones clínicas de la insuficiencia hipofisaria varían y dependen de la naturaleza y la agudeza del daño de la región hipotálamo–hipofisaria.
► Insuficiencia hipofisaria aguda
El comienzo súbito de cefalea intensa retrorbitaria debe alertar sobre la posibilidad de daño hipofisario agudoLa apoplejía hipofisaria, la inflamación hipofisaria aguda y el síndrome de Sheehan pueden causar insuficiencia hipofisaria aguda, que si no se trata tiene alto riesgo de mortalidad, habitualmente secundaria a la pérdida de ACTH y la subsiguiente insuficiencia suprarrenal. Esta forma de inicio es rara, pero es esencial reconocerla.
El comienzo súbito de cefalea intensa, en general retrorbitaria, debe alertar a los médicos sobre la posibilidad de daño hipofisario agudo. El aumento de la presión intraselar debido a hemorragia, infarto o inflamación genera dolor y también se asocia con signos neuroftálmicos en hasta el 70% de los pacientes 45 Esta signosintomatología puede constituir una urgencia quirúrgica.45,46 Los médicos deben reconocer esos síntomas, que sugieren una posible asociación con insuficiencia hipofisaria aguda. Muchos pacientes también sufren náuseas, vómitos, hipotensión e hiponatremia causada por la pérdida aguda de ACTH y la subsiguiente insuficiencia suprarrenal.
La diabetes insípida también puede ser la manifestación inicial de daño hipofisario agudo. La insuficiencia suprarrenal puede enmascarar la diabetes insípida, cuyos síntomas quizás no se manifiesten hasta que no se reemplace el cortisol.
En la insuficiencia hipofisaria aguda es esencial el reemplazo rápido con hidrocortisona, pero antes es necesario determinar los valores de cortisol y ACTH para confirmar el diagnóstico. En el cuadro agudo, los valores de cortisol en sangre menores de 500 nmol/l se consideran subnormales.
La medición del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1), la hormona luteinizante y la FSH, la testosterona o el estradiol, la TSH y la tiroxina y la prolactina también es útil para diagnosticar la insuficiencia hipofisaria.
► Insuficiencia hipofisaria crónica
El comienzo de la insuficiencia hipofisaria suele ser insidioso y sus manifestaciones iniciales inespecíficas. La signosintomatología depende del grado de la pérdida hormonal.
♦ Mediciones hormonales y pruebas dinámicas
Se deben emplear estándares internacionales para las mediciones hormonales e informarlas siempre en las mismas unidades a fin de eliminar los factores de conversión.47Las globulinas fijadoras pueden ser afectadas por muchos trastornos y fármacos, con mayor frecuencia por las formas orales de estrógenos, lo que causa variabilidad en las concentraciones totales de hormonas. Se recomendó medir las concentraciones de hormona libre por métodos salivales y espectrometria de masas para evitar estas cuestiones.48,49 Es esencial para evaluar la función hipofisaria conocer los métodos de laboratorio locales y las posibles interferencias. Se debe tener esto en cuenta al interpretar los valores sugeridos en ese artículo.51
♦ Insuficiencia de hormona de crecimiento en la infancia
En la infancia la característica más prominente de insuficiencia de hormona de crecimiento (GHD) es la disminución del crecimiento. La Growth Hormone Research Society sugiere la combinación de auxología convincente, evaluación bioquímica del eje hormona de crecimiento–IGF-1 y estudios por imágenes de la hipófisis para el diagnóstico de GDH en niños.52 La hormona de crecimiento se segrega de manera pulsátil y por lo tanto una estimación al azar raras veces será útil.
La estimulación de la hormona de crecimiento mediante hipoglucemia inducida por insulina, arginina o glucagón es el método habitual de diagnóstico. El diagnóstico será más probable cuando hay varias deficiencias hormonales, baja concentración IGF-1 en sangre y una lesión estructural. En el caso de GHD se deben efectuar dos pruebas dínámicas para confirmar el diagnóstico.
♦ GHD en adultos
Los adultos con GHD tienen aumento de la masa grasa y disminución de la masa muscular, poca energía y disminución de la calidad de vida. Para diagnosticar la GHD grave en adultos se siguen en general las recomendaciones de numerosas sociedades internacionales y nacionales.53 Ante una lesión estructural conocida de la hipófisis y varias otras deficiencias de las hormonas hipofisarias, la GHD grave es probable. En esta situación, la presencia de otras tres deficiencias hormonales hipofisarias y la baja concentración sanguínea de IGF-1 es concluyente.54
En situaciones menos claras son necesarias pruebas dinámicas de la función hipofisaria. La prueba de tolerancia a la insulina es la prueba de referencia 55 para el diagnóstico en adultos56, aunque la prueba de estimulación de hormona liberadora de hormona de crecimiento-arginina (GHRH) tiene la misma sensibilidad y especificidad56 La prueba de tolerancia a la insulina tiene muchas contraindicaciones y la GHRH no se consigue en algunos países, por lo que otras pruebas de estimulación son necesarias. Se recomienda la prueba de estimulación con glucagón en esta situación.55
Los valores de corte de la hormona de crecimiento para diagnosticar GHD grave son arbitrarios. En el Reino Unido, el valor de corte para la hormona de crecimiento durante una prueba de tolerancia a la insulina para diagnosticar GHD grave es < 3 μg/l. la exactitud de este umbral es cuestionable y algunos recomiendan un punto de corte < 5 μg/l para la prueba de tolerancia a la insulina. 55 Los puntos de corte para la prueba GHRH–arginina deben depender del índice de masa corporal (IMC): 11,5 μg/l para pacientes con IMC < 25 kg/m2; 8.0 μg/l para IMC ≥25 kg/m2 y < 30 kg/m2 y 4,2 μg/l para IMC ≥30 kg/m2 y la evidencia sugiere que el punto de corte debe disminuir a 1 μg/l en la prueba de estimulación con glucagón para aquellos con IMC > 25 kg/m 2 para evitar el sobrediagnóstico.58
♦ Insuficiencia de gonadotropina
La insuficiencia de gonadotropina en mujeres premenopáusicas se manifiesta con irregularidades menstruales, amenorrea o dificultades para la concepción. La llave diagnóstica es la concentración de estradiol baja con hormona luteinizante y FSH también bajas, pero se debe interpretar en el contexto de la fase del ciclo menstrual.
En los hombres, el hipogonadismo hipogonadotrópico se puede manifestar con deficiencia de testosterona o esterilidad o ambas. Para el diagnóstico es necesaria la baja concentración de testosterona total matinal en sangre (<10 aumento="" de="" dos="" en="" gonadotropina="" l="" la="" nmol="" ocasiones.="" sin="" sup="">51
La insuficiencia crónica de ACTH causa letargo, cansancio y adelgazamiento. Puede ser asintomática si la insuficiencia es sólo parcial, como cuando hay suficiente ACTH para mantener las concentraciones del mismo para las actividades cotidianas, pero no en momentos de estrés intermitente o de enfermedades. Se diagnostica insuficiencia total de ACTH en los pacientes con baja concentración de cortisol (< 80 nmol/l) a las 9 hs.
Es necesaria una prueba de estimulación para evaluar la reserva de cortisol en aquellos con resultados intermedios (> 80 y < 400 nmol/l) a las 9 hs.59 La prueba de referencia para la insuficiencia hipofisaria de ACTH es la prueba de tolerancia a la insulina, donde el cortisol
< 500 nmol/l sugiere incapacidad de responder adecuadamente al estrés y se debe considerar el reemplazo. Las pruebas de tolerancia a la insulina están contraindicadas en pacientes con cardiopatía isquémica o con epilepsia. 60,61
Una corta prueba Synacthen (250 μg ACTH[1–24]) es menos laboriosa que la prueba de tolerancia a la insulina, pero puede ser menos sensible en algunas situaciones y dar un resultado falso negativo, por ejemplo cuando el daño hipofisario se produjo menos de 6 semanas antes de este estudio. Se debe ser prudente cuando se emplea esta prueba en pacientes con antecedentes de asma y anafilaxia.62 Otras pruebas para detectar el estado del ACTH son la prueba de estimulación del glucagón, la medición de la estimulación de metirapone durante la noche y la prueba de la hormona liberadora de corticotropina.63
♦ Insuficiencia de TSH
La insuficiencia de TSH produce hipotiroidismo central, con síntomas similares a los del hipotiroidismo primario, salvo que sin bocio y con sintomatología menos intensa. El hipotiroidismo central casi siempre se manifiesta junto con deficiencias de otras hormonas hipofisarias.64
Para el diagnóstico se deben medir las concentraciones sanguíneas de TSH y tiroxina libre. La tiroxina baja y la TSH baja o normal confirman el diagnóstico en ausencia de enfermedad no tiroidea.64
♦ Insuficiencia de prolactina
La hipoprolactinemia impide la lactancia adecuada en las mujeres. La hipoprolactinemia (prolactina en sangre <100 confiable="" de="" es="" grave="" hipofisaria="" insuficiencia="" l="" marcador="" nbsp="" pero="" pmol="" puede="" que="" rara="" se="" ser="" sugiri="" sup="" un="">68
asociada independientemente con baja IGF-1,69♦ Insuficiencia de ADH
La presentación clásica de diabetes insípida central debida a insuficiencia de ADH es la poliuria (>3 l por día), con la polidipsia concomitante.
Es necesario hallar poliuria hipotónica para el diagnóstico. No hay una prueba diagnóstica de referencia .71 En primer lugar se debe efectuar una prueba de privación de agua, aunque con esta prueba aislada sólo el 70% de los pacientes se clasificaron correctamente.72 La osmolalidad urinaria > 800 mOsm/kg tras la privación de líquidos excluye la diabetes insípida. La osmolalidad urinaria < 300 mOsm/kg en presencia de privación de líquidos y la subsiguiente respuesta a la arginina vasopresina (AVP) sugieren diabetes insípida central.
La copeptina, el fragmento C-terminal de la AVP, es un marcador estable de las concentraciones de AVP y la combinación de una prueba de privación de líquidos con un desafío con solución salina hipertónica empleando mediciones de la copeptina proporcionó recientemente un diagnóstico exacto en el 96% de los pacientes que consultaron con poliuria y polidipsia.75 En los estudios por imágenes, la señal normal de alta intensidad de la hipófisis posterior podría estar ausente en la resonancia magnética del paciente con diabetes insípida.
En pacientes sintomáticos con una causa clara de base para la diabetes insípida, se justifica una prueba terapéutica con desmopresina en lugar del diagnóstico inequívoco.
La diabetes insípida en pacientes con alteración de la percepción de la sed es más difícil de diagnosticar y tratar. La diabetes insípida adípsica es rara, pero tiene considerable morbimortalidad en relación con la diabetes insípida con percepción de la sed intacta. La percepción de la sed se debe evaluar en todos los pacientes que consultan con signosintomatología de diabetes insípida central. 77,78
► Tratamiento
El tratamiento del paciente con insuficiencia hipofisaria comprende el reemplazo de las deficiencias hormonales, la pesquisa permanente de nuevas deficiencias de hormonas hipofisarias, la vigilancia de la causa subyacente y el control y el tratamiento de otras consecuencias de la insuficiencia hipofisaria, como los factores de riesgo cardiometabólico, la salud ósea y el bienestar del paciente.
► Insuficiencia de ACTH
La mayoría de los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria sufren otras deficiencias hormonales.6,79 El tratamiento de reemplazo de la insuficiencia de cortisol debe sostener las necesidades diarias de mantenimiento e incluir tratamiento de rescate durante el estrés físico y mental de los pacientes a fin de prevenir una crisis suprarrenal. Se emplea hidrocortisona o acetato de cortisona.80 La dosis media recomendada debe ser menos de 30 mg/día.81
En pacientes con insuficiencia parcial de cortisol se debe emplear el criterio clínico para decidir si comenzar con dosis menores que las habituales para el reemplazo (5–10 mg/día) o emplear sólo tratamiento de reemplazo según necesidad.
En general las dosis de hidrocortisona son de 10 mg por la mañana en ayunas, 5 mg al mediodía, a menudo con otros 5 mg por la tarde (antes de las 18 hs). Esta pauta intenta simular la exposición fisiológica normal al cortisol, mayor por la mañana y menor por la tarde y la noche. Existen nuevos productos para tratar la insuficiencia suprarrenal que brindan un perfil más fisiológico del cortisol 87–89
La crisis suprarrenal se produce cuando la disponibilidad de cortisol disminuye en momentos de aumento de la necesidad del mismo, como durante una infección grave. Durante la crisis suprarrenal, los pacientes sufren fiebre, dolor abdominal, náuseas y vómitos, diarrea, hipotensión y a la larga insuficiencia circulatoria, con riesgo de muerte si no se la trata adecuadamente con cortisol y solución salina. Las crisis son precipitadas por gastroenteritis, otras infecciones o el estrés mental.90
Para prevenirlas se instruye a los pacientes para que dupliquen o tripliquen inmediatamente su dosis diaria de hidrocortisona durante una enfermedad, mientras que el ajuste de la dosis durante el estrés no relacionado con enfermedad, como el estrés mental y el ejercicio físico, es menor y necesita ser adaptado a cada paciente para prevenir dosis excesivas. Todos los pacientes con insuficiencia hipofisaria e insuficiencia de cortisol deben llevar una tarjeta que informe al paciente sobre la pauta terapéutica durante una enfermedad intercurrente e informe al personal sanitario sobre cómo tratar la crisis suprarrenal. Los pacientes también deben tener un botiquín de urgencia para la autoadministración de hidrocortisona parenteral en caso de una enfermedad grave repentina, como gastroenteritis, cuando es probable que las dosis orales extra no sean eficaces.
Los pacientes con insuficiencia hipofisaria que sufren GHD grave no tratada tienen aumento de la actividad de la 11β-hidroxisteroide deshidrogenasa tipo 1 en los tejidos adiposos, que produce aumento de la exposición local al cortisol.91,92 Cuando se inicia el reemplazo con hormona de crecimiento, la exposición tisular al cortisol disminuye y algunos pacientes con insuficiencia parcial de cortisol pueden sufrir insuficiencia manifiesta.93 Para evitar este problema podría ser necesario aumentar la dosis de hidrocortisona al inicio del tratamiento de reemplazo con hormona de crecimiento en aquellos que reciben dosis bajas,
La insuficiencia de ACTH también produce insuficiencia de andrógenos, entre ellos de dehidroepiandrosterona (DHEA).94 Estudios con reemplazo de DHEA se efectuaron en mujeres con insuficiencia suprarrenal secundaria y algunas tuvieron efectos favorables sobre el bienestar y la sexualidad.95,96 El reemplazo de DHEA también podría ser de cierto beneficio en hombres.97 Los posibles efectos secundarios son aumento de la sudoración, acné y crecimiento de vello.
► Insuficiencia de TSH
En pacientes con hipotiroidismo central, el grado de insuficiencia no se puede definir tan claramente como en pacientes con hipotiroidismo primario, en quienes la magnitud del aumento de la TSH se asocia con la gravedad de la insuficiencia. Por eso la dosis inicial y el ajuste de la dosis deben ser muy cuidadosos en los pacientes ancianos y en los que sufren cardiopatía isquémica.
En los pacientes con insuficiencia hipofisaria con hipotiroidismo central, siempre se debe evaluar el estado del eje hipotálamo–hipofisario–suprarrenal y corregir la insuficiencia de cortisol antes de iniciar el tratamiento con levotiroxina. De lo contrario se podría producir insuficiencia manifiesta de cortisol o incluso una crisis suprarrenal debido a la metabolización acelerada del cortisol por el aumento del metabolismo basal tras el reemplazo de la tiroxina.
El reemplazo de la hormona de crecimiento aumenta la conversión de la tiroxina a triiodotironina.99 Es obligatorio, por lo tanto, el control cuidadoso de la función tiroidea durante el tratamiento con hormona de crecimiento porque podría revelar hipotiroidismo central o sugerir la necesidad de cambios en la dosis de levotiroxina.
La dosis apropiada para el reemplazo de la levotiroxina en el hipotiroidismo central se basa sobre la medición de la tiroxina libre. La concentración de tiroxina libre debe estar en el límite superior de la normalidad. 100–103 Esta sugerencia es avalada por datos de dos grandes estudios 104,105 de adultos con insuficiencia hipofisaria que mostraron mayor prevalencia de factores de riesgo cardiometabólicos entre pacientes con tiroxina libre en el límite inferior de la normalidad y mejoría del IMC, el colesterol total y el LDL con el aumento de la dosis de levotiroxina. Datos de otros estudios prospectivos de ajuste de las dosis sugirieron que la dosis de reemplazo de levotiroxina en adultos debe ser 1,6 μg/kg por día,101,102,105, 1,1–1,4 μg/kg por día en pacientes mayores de 60 años y 1,4–1,7 μg/kg por día en los menores de 60 años.106
► Insuficiencia de gonadotropina
El tratamiento de reemplazo más frecuente en mujeres con insuficiencia hipofisaria es el estrógeno oral con agregado cíclico de progestágeno para imitar el ciclo menstrual normal, con dosis más altas para las mujeres más jóvenes. Después de los 50 años el tratamiento habitualmente se suspende.
El tratamiento oral con estrógeno tiene efectos sobre el metabolismo lipídico, los factores de coagulación, la inflamación sistémica y diversas globulinas fijadoras importantes para el transporte hormonal.107 El estrógeno oral durante su primer pasaje por el hígado suprime la respuesta de la IGF-1 hepática a la hormona de crecimiento y podría también atenuar otras respuestas metabólicas a la hormona de crecimiento.107
Se puede lograr la ovulación y la fecundidad en mujeres con insuficiencia hipofisaria mediante el tratamiento con gonadotrofina. 108,109
Para los hombres con insuficiencia hipofisaria, la testosterona se puede reemplazar con inyecciones intramusculares de liberación prolongada. Los preparados orales suelen ser menos eficaces y pueden inducir efectos tóxicos hepáticos. Antes de iniciar el tratamiento con testosterona y regularmente durante el mismo, es necesaria la pesquisa para cáncer de próstata, policitemia y apnea del sueño.
Se puede inducir la espermatogénesis en hombres con insuficiencia hipofisaria mediante la gonadotrofina coriónica humana o la FSH recombinante o ambas, 110 pero esto lleva meses y en algunos casos 2–3 años.
► Insuficiencia de hormona de crecimiento
En adultos, el objetivo del reemplazo de hormona de crecimiento es mejorar el bienestar, disminuir el riesgo cardiovascular, aumentar la densidad ósea y normalizar la composición corporal.112 Los efectos bien comprobados del reemplazo de hormona de crecimiento en adultos son, entre otros, la disminución del colesterol total y el LDL y de la presión diastólica,113 y el aumento de la masa magra y la reducción de la masa grasa, especialmente de la grasa abdominal.113,114
Se emplea la hormona de crecimiento humana recombinante en inyecciones subcutáneas diarias. La dosis debe ser baja al inicio y después se la debe ajustar gradualmente según la concentración de la IGF-1 en sangre y la respuesta clínica cada 2–4 semanas.118,119 Los efectos sobre el bienestar, con aumento de la energía, se registran en general después de 3–12 meses de tratamiento y se sostienen con el tratamiento continuado.120
Emplear una dosis inicial alta de hormona de crecimiento y efectuar el ajuste de la dosis demasiado rápido pone a los pacientes en riesgo de efectos colaterales relacionados con la retención de líquidos, como rigidez y dolor muscular y articular, edema periférico y síndrome del túnel carpiano.10
Se debe ajustar la dosis en las mujeres que cambian su tratamiento de reemplazo de estrógeno. Puesto que el reemplazo de estrógenos por vía oral atenúa la respuesta de IGF-1 a la hormona de crecimiento, es necesario reducir la dosis cuando se suspende este tratamiento o se pasa a la vía transdérmica. La función tiroidea y suprarrenal se deben controlar antes y después del inicio del reemplazo con hormona de crecimiento, ya que este tratamiento puede enmascarar el hipotiroidismo central y la insuficiencia suprarrenal secundaria, en cuyo caso serían necesarios ajustes de la dosis en aquellos que reciben tratamiento de reemplazo con levotiroxina y glucocorticoides.93,99
Los adultos con insuficiencia hipofisaria y GHD no tratada son resistentes a la insulina.121,122 La hormona de crecimiento reduce la sensibilidad a la insulina y por eso preocupa la posibilidad de que el reemplazo de esta hormona induzca diabetes mellitus en adultos con insuficiencia hipofisaria. Datos de dos grandes estudios prospectivos de vigilancia no mostraron cambios 123 o señalaron el aumento 124 de la incidencia y prevalencia de diabetes mellitus en adultos que recibieron reemplazo con hormona de crecimiento.
► Diabetes insípida
La desmopresina es una forma modificada de la hormona humana normal AVP. Para mantenimiento se emplean comprimidos de desmopresina divididos en dos o tres dosis diarias o preparados nasales administrados una o dos veces al día. La forma parenteral es para urgencias o cuando la administración oral o nasal no es posible. Los pacientes con diabetes insípida central que están conscientes pueden compensar la pérdida de agua libre del riñón bebiendo más líquidos. En los pacientes descompensados con aumento de las concentraciones de sodio, se debe corregir lentamente la natremia para evitar el edema cerebral. En los pacientes inconscientes, el tratamiento de la diabetes insípida se debe controlar con cuidado, evaluando el equilibrio líquido, las concentraciones sanguíneas de sodio y el reemplazo apropiado de la AVP.
El objetivo del tratamiento de reemplazo en la diabetes insípida es reducir la producción urinaria diaria de agua libre a fin de prevenir la sed excesiva, la poliuria persistente y la nicturia. Idealmente, el tratamiento con desmopresina se debe comenzar con una dosis al acostarse para prevenir la nicturia. A partir de allí se agregará la dosis más apropiada a la mañana y, a veces, al mediodía. La duración de la antidiuresis tras la administración nasal varía de 6 a 12 hs, mientras que es más breve con la dosis oral. Los pacientes deben aprender a distinguir los signos y síntomas de disminución de la eficacia, como el aumento de la sed y de la diuresis y también los signos que sugieren sobredosis, como cefalea, cansancio (causado por la hiponatremia) y diuresis escasa.
Los pacientes con diabetes insípida y lesiones hipotalámicas que causaron pérdida de la sensación de sed están en riesgo de sufrir hipernatremia hipertónica grave. Se pueden tratar con administración constante de desmopresina diariamente y cálculos del consumo diario de líquidos para equilibrar las pérdidas renales e insensibles. El control diario del peso y el control frecuente de la natremia y la uremia son necesarios en estos pacientes, en especial en las primeras etapas del tratamiento.
► Embarazo
Antes de la concepción, el tratamiento de reemplazo endocrino en mujeres con insuficiencia hipofisaria se debe optimizar, incluyendo, entre otros, el reemplazo de la hormona de crecimiento y el ajuste de la dosis de levotiroxina para obtener concentraciones de tiroxina libre en el límite superior de lo normal. El eje hipotálamo–hipofisario – suprarrenal se debe evaluar cuidadosamente antes del embarazo, porque es difícil hacerlo durante el mismo debido al gran aumento de la la globulina fijadora de cortisol.
La dosis de levotiroxina se debe aumentar en el primer trimestre del embarazo y es necesario evaluar permanentemente el estado de los glucocorticoides porque el aumento de la dosis podría ser necesario en algunas mujeres durante el último trimestre. En muchas pacientes, el tratamiento con hormona de crecimiento se suspende cuando se confirma el embarazo, mientras que en otras se continúa hasta que la producción placentaria de hormona de crecimiento sea clínicamente evidente (alrededor de la semana 12 de gestación). A partir de allí la dosis de hormona de crecimiento se reduce gradualmente y se suspende alrededor de la semana 20 de gestación.108
Los datos sobre los resultados del embarazo en mujeres con insuficiencia hipofisaria son limitados;108,109,128 pero no hay evidencia que sugiera que la insuficiencia hipofisaria se asocie con problemas.
► Controversias, dudas y necesidades a futuro
► Patología
La distinta sensibilidad de las diferentes hormonas de la hipófisis anterior a las lesiones patológicas aún sigue sin explicar. No se sabe el motivo por el que la secreción de hormona de crecimiento se afecta tempranamente y la de TSH más tarde, tras cambios patológicos como la radiación o el aumento de presión selar. También se ignora porqué el daño inducido por la radiación, principalmente hipotalámico, no causa diabetes insípida. Asimismo, es inexplicable la vulnerabilidad específica de la secreción de gonadotropina al depósito de hierro en la hipófisis y de la secreción de ACTH a la hipofisitis linfocitaria. Sin explicación para estos datos no se pueden crear nuevas estrategias para evitar el daño hipofisario.
► Tratamiento
Existen diferentes estrategias para el reemplazo hormonal en adultos. En el Reino Unido, se ofrece tratamiento con hormona de crecimiento en adultos con GHD grave sobre la base de un único parámetro: disminución de la calidad de vida. En el resto del mundo el reemplazo de la hormona de crecimiento se ofrece porque mejora los marcadores de riesgo vascular, disminuye el riesgo de fracturas, ofrece beneficios metabólicos y mejora la calidad de vida.129
En general, el entusiasmo de los endocrinólogos para iniciar el reemplazo de tiroxina e hidrocortisona disminuye cuando la insuficiencia no es grave, mientras que la GHD parcial no justifica el reemplazo con hormona de crecimiento en adultos.127
En el futuro, nuevas formas de hormona de crecimiento de liberación prolongada administradas una vez por semana podrían reemplazar a los preparados de administración diaria. Asimismo, en determinados pacientes, formas de liberación sostenida de hidrocortisona podrían reemplazar a la administración habitual tres veces al día a fin de mejorar la calidad de vida.
► Continuación del tratamiento
El tratamiento de los pacientes con insuficiencia hipofisaria desde la infancia, varía considerablemente una vez finalizado el crecimiento. Los intentos de ofrecer tratamiento de transición compartido entre endocrinólogos pediátricos y de adultos no siempre fueron exitosos, dependiendo del sistema de salud de cada país. Aunque las recomendaciones terapéuticas en esta etapa de la vida son claras, 131 el éxito de la integración de los médicos de adultos y los de niños a menudo depende de las creencias y las personalidades de los endocrinólogos de adultos y pediátricos en cada lugar.
Por último, también es necesario pensar la estrategia para la evaluación continuada durante el largo plazo en pacientes con insuficiencia hipofisaria de desarrollo lento, en lo referente a quién se debe pesquisar y con qué frecuencia y cuáles son los mejores instrumentos de pesquisa en cuanto a trabajo, costos y rendimiento. Mientras tanto, muchos pacientes indudablemente padecen insuficiencia hipofisaria no tratada y sufren debido a la falta de un proceso de seguimiento.132
Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira
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