La neuroprotección abre el camino hacia la regeneración del nervio óptico dañado

La sustitución del tejido neuronal muerto es una opción inviable en un futuro próximo. Todo listo para un ensayo con células madre mesenquimales que liberan factores tróficos.

María Sánchez-Monge. Madrid | Maria.Sanchez@diariomedico.com | 16/01/2017 00:00

La regeneración del nervio óptico es uno de los grandes retos de la oftalmología. Francisco Muñoz Negrete, jefe del Servicio de Oftalmología del Hospital Ramón y Cajal, de Madrid, expone en pocas palabras por qué es aún inviable: "Cuando una neurona muere no es posible sustituirla". La única posibilidad sería actuar sobre los axones parcialmente dañados. Pero incluso esa reparación es una hazaña porque "las conexiones son mucho más complejas que en otros nervios". Además, existe un margen de tiempo limitado para intervenir antes de que las neuronas mueran. Se trataría, en todo caso, de una estrategia de neuroprotección.

Agentes quelantes
Un estudio preclínico publicado recientemente en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) revela una posible vía terapéutica: quelar el zinc que se libera como resultado de la lesión del nervio óptico. Uno de los responsables de este trabajo, Larry Benowitz, del Hospital Infantil de Boston (Estados Unidos), explica que, cuando el nervio óptico resulta dañado, las células ganglionares mueren, pero no se sabe qué es exactamente lo que las mata. "Incluso si estas células llegan a sobrevivir, normalmente no pueden restablecer sus conexiones", añade.

El equipo de Benowitz lleva años estudiando el papel del zinc en la muerte celular. Este elemento químico es esencial para numerosas funciones. En muchas neuronas es empaquetado en las sinapsis en pequeñas vesículas, junto con los neurotransmisores que emplean estas células para comunicarse con otras. Su liberación está estrechamente controlada, pues en altos niveles resulta tóxico para las células.

La terapia diseñada por el IOBA se dirige en un principio a pacientes con neuropatía óptica isquémica, pero podría extenderse a otras enfermedades

En experimentos con ratones, los investigadores observaron que tras una lesión del nervio óptico se produce un brusco incremento del zinc y que, sorprendentemente, no tiene lugar en las células ganglionares dañadas, sino en las células que se comunican con ellas, que son las interneuronas conocidas como células amacrinas. Esa elevación del zinc se registraba en el plazo de una hora tras la lesión. Dos o tres días después, era transferido a las células ganglionares retinianas y era entonces cuando las células empezaban a morirse.

Aunque el zinc ha sido asociado a la muerte celular por otros estudios, este sería el primero que demuestra que puede constituir una diana terapéutica. "Cuando empleamos agentes que se unen al zinc [quelantes que se administraron de forma intravítrea a los ratones de laboratorio] conseguimos que en torno al 40 por ciento de las células afectadas sobrevivieran durante meses y, posiblemente, de forma indefinida", declara Benowitz. Además, se apreció una regeneración sustancial de los axones.

El investigador añade que, si se averiguase "la forma idónea de dosificar y administrar los quelantes de zinc de forma continua, podríamos lograr la supervivencia de la mitad de las células ganglionares".

Uno de los resultados más interesantes del estudio es que la ventana terapéutica para la administración de los agentes quelantes era razonablemente amplia, de modo que se pudo observar una potente supervivencia celular y regeneración axonal incluso si el tratamiento se retrasaba hasta cinco días.

El estudio parece muy prometedor, pero no hay que olvidar que es sumamente preliminar. En opinión de José Carlos Pastor, Fundador del Instituto Unitersitario de Oftalmobiología Aplicada (IOBA), en Valladolid, se trata de "un trabajo de investigación muy básica. Trabajar con las células ganglionares es una opción, pero hay muchas otras y algunas se encuentran mucho más cerca de la clínica".

Células madre
El grupo de este investigador se ha centrado en el empleo de células madre mesenquimales de médula ósea y está pendiente de la aprobación por parte de las autoridades sanitarias de un ensayo clínico en fase I.

Pastor abunda en que la regeneración del nervio óptico sigue muy lejos de hacerse realidad. De hecho, la terapia celular que su equipo ha probado en animales de experimentación y se dispone a administrar a humanos no se basa en la diferenciación de las células madre en neuronas, sino en su uso como "fuente de factores tróficos que permitan que se mantengan vivas las neuronas del nervio óptico".

En un principio, se administrará a pacientes con neuropatía óptica isquémica, que carece de cura y en buena parte de los casos afecta a los dos ojos. Se dirigirá a la zona de penumbra (células afectadas pero no muertas). "Si funciona se podría utilizar en otras patologías que afectan al nervio óptico, como el glaucoma", señala Pastor.