PUBLICADO EN 'SCIENTIFIC REPORTS'
Descrito un mecanismo implicado en la resistencia adquirida al trastuzumab en pacientes de cáncer de mama
JANO.es · 11 enero 2018 11:11
Un estudio del CIBERONC constata la importancia de la regulación del ciclo celular en los procesos de respuesta ante los tratamientos antitumorales y abre la puerta al potencial uso de silenciadores para revertir la ineficacia.
Investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC) en el Instituto de Investigación INCLIVA de Valencia, Hospital del Mar de Barcelona, y de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid han descrito uno de los mecanismos responsable de la resistencia a trastuzumab, tratamiento más habitual y estandarizado para las pacientes de cáncer de mama con sobreexpresión de HER2. El estudio es fruto de la colaboración de los grupos liderados por Ana Lluch, Joan Albanell y Federico Rojo, y ha sido publicado en Scientific Reports.
El trastuzumab, anticuerpo monoclonal humanizado dirigido a la diana HER2 y comercializado como Herceptin, es el tratamiento actual para cáncer de mama HER2 positivo (HER2+). Si bien se trata de un tumor agresivo, existen pacientes en las que las terapias actuales son eficaces, y otro grupo de pacientes que presenta resistencia a corto o largo plazo a este tipo de tratamiento. Recientemente, los microRNAs miR-26a y miR-30b han sido identificados como posibles reguladores de la respuesta a trastuzumab y algunos de sus genes diana, como CCNE2 (ciclina E2), parecen jugar un papel importante en la resistencia al tratamiento.
Efecto de trastuzumab en sensibilidad y resistencia
El trabajo se ha realizado con tres tipos de células: sensibles al tratamiento de trastuzumab, con resistencia innata, y unas terceras que desarrollaron la resistencia tras el tratamiento, reproduciendo los tipos de pacientes que se encuentran en la clínica.
El estudio preclínico confirma que dos micro-RNAs, miR-26a y miR-30b, intervienen en la respuesta del organismo al tratamiento con trastuzumab. Se ha observado que éstos aumentan tras el tratamiento en las células sensibles pero no en las resistentes. Se producía también un incremento de la muerte celular cuando se aumentaba la expresión de miR-26a y miR-30b provocando una mayor cantidad de células en la fase G1/G0 del ciclo celular y un mayor número de células apoptóticas, efecto que se veía disminuido al reducir la expresión de micro-RNAs.
Reversión de la resistencia adquirida a trastuzumab
Se evaluaron los niveles de expresión de potenciales genes diana de miR-26a y miR-30b relacionados con apoptosis y ciclo celular. Así, resultó que los genes pro-apoptóticos APAF1 y CASP3 aumentaban en las células sensibles de manera análoga a los micro-RNAs mientras que CCNE2 disminuía tras el tratamiento. Esto no sucedió en las células resistentes al fármaco. Las células con resistencia adquirida presentaban un incremento de la expresión de CCNE2 tras el tratamiento. Los resultados del silenciamiento de CCNE2 mostraron que la infra-expresión de esta ciclina disminuía la viabilidad en todas las líneas celulares y cuando se combinaba con trastuzumab las células con resistencia adquirida se comportaban de manera muy similar a células sensibles.
Por lo tanto, podemos concluir que el mecanismo molecular de respuesta a trastuzumab podría estar regulado por miR-26a y miR-30b. Y que, además, la sobreexpresión de CCNE2 parece jugar un papel importante en la resistencia adquirida a trastuzumab dado que la inhibición de este gen es capaz de revertir la resistencia adquirida. Según ha avanzado los investigadores, la segunda fase del estudio se realizará con muestras tumorales. "Diseñar moléculas que bloqueen la expresión del gen CCNE2 en pacientes HER2 podría ser una estrategia terapéutica para aportar esperanza para los casos que desarrollen resistencias".
El trastuzumab, anticuerpo monoclonal humanizado dirigido a la diana HER2 y comercializado como Herceptin, es el tratamiento actual para cáncer de mama HER2 positivo (HER2+). Si bien se trata de un tumor agresivo, existen pacientes en las que las terapias actuales son eficaces, y otro grupo de pacientes que presenta resistencia a corto o largo plazo a este tipo de tratamiento. Recientemente, los microRNAs miR-26a y miR-30b han sido identificados como posibles reguladores de la respuesta a trastuzumab y algunos de sus genes diana, como CCNE2 (ciclina E2), parecen jugar un papel importante en la resistencia al tratamiento.
Efecto de trastuzumab en sensibilidad y resistencia
El trabajo se ha realizado con tres tipos de células: sensibles al tratamiento de trastuzumab, con resistencia innata, y unas terceras que desarrollaron la resistencia tras el tratamiento, reproduciendo los tipos de pacientes que se encuentran en la clínica.
El estudio preclínico confirma que dos micro-RNAs, miR-26a y miR-30b, intervienen en la respuesta del organismo al tratamiento con trastuzumab. Se ha observado que éstos aumentan tras el tratamiento en las células sensibles pero no en las resistentes. Se producía también un incremento de la muerte celular cuando se aumentaba la expresión de miR-26a y miR-30b provocando una mayor cantidad de células en la fase G1/G0 del ciclo celular y un mayor número de células apoptóticas, efecto que se veía disminuido al reducir la expresión de micro-RNAs.
Reversión de la resistencia adquirida a trastuzumab
Se evaluaron los niveles de expresión de potenciales genes diana de miR-26a y miR-30b relacionados con apoptosis y ciclo celular. Así, resultó que los genes pro-apoptóticos APAF1 y CASP3 aumentaban en las células sensibles de manera análoga a los micro-RNAs mientras que CCNE2 disminuía tras el tratamiento. Esto no sucedió en las células resistentes al fármaco. Las células con resistencia adquirida presentaban un incremento de la expresión de CCNE2 tras el tratamiento. Los resultados del silenciamiento de CCNE2 mostraron que la infra-expresión de esta ciclina disminuía la viabilidad en todas las líneas celulares y cuando se combinaba con trastuzumab las células con resistencia adquirida se comportaban de manera muy similar a células sensibles.
Por lo tanto, podemos concluir que el mecanismo molecular de respuesta a trastuzumab podría estar regulado por miR-26a y miR-30b. Y que, además, la sobreexpresión de CCNE2 parece jugar un papel importante en la resistencia adquirida a trastuzumab dado que la inhibición de este gen es capaz de revertir la resistencia adquirida. Según ha avanzado los investigadores, la segunda fase del estudio se realizará con muestras tumorales. "Diseñar moléculas que bloqueen la expresión del gen CCNE2 en pacientes HER2 podría ser una estrategia terapéutica para aportar esperanza para los casos que desarrollen resistencias".
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