PUBLICADO EN 'AMERICAN JOURNAL OF HUMAN GENETICS'
Descritos dos genes implicados en baja estatura, predisposición a la leucemia e inmunodeficiencia
SINC · 09 agosto 2018 12:27
Un estudio en el que han participado investigadores españoles descubre mutaciones en el gen TOP3A relacionadas con el síndrome de Bloom.
Un estudio internacional publicado en la revista American Journal of Human Genetics ha identificado dos genes, TOP3A y RMI1, relacionados con el retraso de crecimiento prenatal y microcefalia, con un fenotipo similar al del síndrome de Bloom (BLM), una enfermedad rara caracterizada por baja estatura, inmunodeficiencia y predisposición a leucemia, linfoma y tumores sólidos.
Los autores de esta investigación aplicaron técnicas de secuenciación masiva de exomas para el análisis molecular de pacientes con un retraso severo del crecimiento (desde la etapa prenatal) y microcefalia. Mediante estas técnicas y compartiendo datos clínicos y genéticos a través de la plataforma GeneMatcher, los autores identificaron 10 familias con mutaciones bialélicas –las que se producen en las dos copias del gen, procedentes del padre y de la madre- en el gen TOP3A.
Este gen codifica la proteína topoisomerasa III alfa (TopIIIα), que se une a la proteína BLM, fundamental para mantener la estabilidad del ADN durante el proceso de replicación, como parte del complejo de la proteína BTRR y promueve la disolución de las uniones dobles de Holliday que ocurren durante la recombinación homóloga.
Las mutaciones identificadas en el gen TOP3A reducen sustancialmente los niveles celulares de la proteína TopIIIα y en consecuencia, las células de los sujetos que presentan estas mutaciones muestran tasas elevadas de “SCE” (Sister chromatid exchange), un intercambio de material genético relacionado con diferentes enfermedades.
La recombinación de ADN no resuelta y los estados intermedios de replicación persisten en la mitosis, lo que conduce a defectos de segregación cromosómica e inestabilidad del genoma, que probablemente explican la restricción de crecimiento observada en estos pacientes y en el síndrome de Bloom. Igualmente, los pacientes con mutaciones bialélicas de TOP3A presentan características clínicas de disfunción mitocondrial, una observación consistente con la función adicional de TopIIIα en la decatenación del ADN mitocondrial, reportada recientemente.
En resumen, los hallazgos establecen las mutaciones en el gen TOP3A como una causa adicional de talla baja de inicio prenatal asociada a un aumento de SCE e implican a la afectación de la actividad de desconcatenación del complejo de la proteína BTRR en el origen de la enfermedad.
En el estudio, coordinado por Andrew Jackson, del MRC Institute of Genetics & Molecular Medicine, University of Edinburgh, han participado los grupos dirigidos por Karen Heath (INGEMM, IdiPAZ, Hospital La Paz, Madrid) y Jordi Surrallés (Universitat Autònoma de Barcelona e IIB Sant Pau, Barcelona), integrantes de los grupos CIBERER U753 (liderado por Pablo Lapunzina) y U745 (liderado por el propio Jordi Surrallés), respectivamente. En la realización de este trabajo han colaborado asimismo endocrinólogos pediátricos del Hospital 12 de Octubre (Madrid).
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