José Manuel García Verdugo, pionero en el estudio de la neurogénesis
“En nuestro cerebro adulto ya no se forman nuevas neuronas, pero no es el fin del mundo”
Es un experto de prestigio internacional en el estudio de las células madre del cerebro. Su último estudio publicado en Nature niega que nazcan nuevas neuronas en el cerebro humano adulto, un proceso que había captado la atención de los investigadores durante décadas. El trabajo invita a reexaminar lo que sabíamos sobre el aprendizaje y la memoria.
Los trabajos de José Manuel García Verdugo nos obligan a replantearnos lo que creíamos saber sobre el cerebro. / SINC
¿Nacen nuevas neuronas en nuestro cerebro una vez somos adultos? En la comunidad científica, la respuesta ha pasado de ser un rotundo “no” a un poco unánime “sí” en algo más de cincuenta años. José Manuel García Verdugo (Ceuta, 1954), Catedrático de Biología Celular en la Universidad de Valencia, es un pionero en el estudio de este proceso, conocido como neurogénesis adulta, y de las células madre que lo originan.
Su último estudio, publicado en la revista Nature, ha sido un jarro de agua fría para aquellos investigadores que, desde hace décadas, defienden que en el cerebro de los humanos adultos sí nacen nuevas neuronas. El hallazgo revela que esta neurogénesis es inexistente en el giro dentado del hipocampo, área relacionada con el aprendizaje y la memoria, lo que obliga a replantearnos lo que creíamos saber sobre el órgano menos conocido del cuerpo.
¿Cuándo se comenzó a hablar de neurogénesis adulta?
Joseph Altman aseguró en los 60 que existía neurogénesis adulta en dos zonas del cerebro de las ratas: el bulbo olfatorio y el giro dentado del hipocampo, pero nadie lo creyó. En los 80 se confirmó en ratones y pensamos que debía haber una célula madre responsable. Trabajamos años hasta que la encontramos: permanece en los ventrículos laterales toda la vida del animal y de vez en cuando se divide y da lugar a nuevas neuronas, que migran al bulbo olfatorio.
¿Y qué hay de los seres humanos?
El descubrimiento de células madre neurales en mamíferos abría las puertas a los humanos: se pasó de publicar dos artículos al año sobre el tema a dos artículos al día. Hubo un bum muy grande que buscaba controlar la neurogénesis: dialogar con la célula responsable, cultivarla, trasplantarla… Se vio que el estrés y la socialización la aumentaban, pero que con el envejecimiento se perdía.
“En 1998, un trabajo mostró por primera vez una neurogénesis adulta en el cerebro humano, pero el hallazgo no convenció a todo el mundo”
Entonces, en 1998, un trabajo mostró por primera vez una neurogénesis adulta en el giro dentado del hipocampo humano.
¿Por qué despertó tanto interés?
Si aumentamos la neurogénesis, las células que podían morir por cualquier patología tendrían un recambio. Retrasaríamos el alzhéimer, los problemas cognitivos… ¡Qué descubrimiento más bueno!
Pero el descubrimiento no convenció a todo el mundo...
Nosotros no encontramos neurogénesis, solo células madre. Empezaron a aparecer más estudios que decían que sí había, con imágenes que para mí no eran muy convincentes pero para otros sí. La mitad de científicos decía que sí y la otra mitad que no. Hubo artículos polémicos en revistas importantes como Science, en un sentido y en otro. En cualquier caso, publicar no es demostrar.
¿Por qué tantas dudas?
El problema de investigar con cerebros humanos es que el post mortem te limita muchísimo, pues deteriora la célula y da falsos positivos. Algunos trabajos empezaron a sugerir que el marcador utilizado como estándar para demostrar la neurogénesis en el giro dentado humano fallaba. Además, en ratones se usan cepas que son clones genéticos, mientras que dos humanos no se parecen en nada.
Éramos muy pocos los que mirábamos el cerebro con microscopía electrónica, pero no veíamos en los humanos lo mismo que en los ratones. Aun así, ganaron los que decían que hay neurogénesis adulta en el cerebro humano.
¿Siguió el bum de la neurogénesis tras esa victoria?
La gente empezó a utilizar el ratón como modelo y a trasladar los resultados al ser humano. Cada nueva molécula que fomentaba la neurogénesis se extrapolaba para decir que podía servir en el cerebro humano. Todos los proyectos tenían una coletilla final a la hora de pedir financiación: “Esto lo hacemos con ratones, pero en el futuro sería aplicable a los humanos”.
“Para el que trabaja con fármacos que aumentan la neurogénesis, nuestro descubrimiento es un palo que le hemos dado sin querer”
Y entonces llegaron ustedes y aguaron la fiesta.
Nos hubiera gustado decir que hay neurogénesis, pero no la hemos visto y hay más grupos en el mundo que tampoco. De hecho, un revisor nos dijo que esto ya se había publicado y respondimos: “Sí, pero cuando se comenta en los congresos la mitad dice que no”.
Queríamos confirmarlo usando más técnicas y cerebros humanos desde el feto hasta el adulto. Y más con este tema por la cantidad de fármacos que existen para aumentar la neurogénesis.
¿Cómo lo confirmaron?
En ratones con epilepsia las lesiones del giro dentado incrementan la neurogénesis para reparar, así que en los humanos debería pasar lo mismo. Estudiamos cerebros de epilépticos y no había reparación, todo lo contrario: se iban perdiendo neuronas y los astrocitos proliferaban y hacían un relleno de glía, como una malla.
La fijación era perfecta, directa del quirófano y sin post mortem, así que nos animamos a sacar el artículo para decir que en el cerebro humano no hay neurogénesis adulta.
Acababan de publicar su artículo y ya había otro en Cell Stem Cell que afirmaba que existe neurogénesis adulta en el hipocampo.
No creas que esto ha terminado, la guerra no ha hecho más que empezar. Habrá más artículos en los dos sentidos. Muchos grupos se están pasando a nuestro lado. Respecto al nuevo estudio, no hay suficiente evidencia para concluir que las células observadas sean nuevas neuronas, porque son muy diferentes en su forma a una neurona.
Imagino que es un sapo difícil de tragar para mucha gente.
Para el que trabaja con factores que aumentan la neurogénesis y tiene su dinero y su grupo, este artículo es un palo que le hemos dado sin querer. Por eso advertimos que no se queden ahí y estudien la plasticidad, porque a lo mejor su fármaco la aumenta. Pueden esperar unos años, pero como entonces la ciencia diga definitivamente que no hay neurogénesis, habrán perdido más tiempo.
También es una alerta para que todo lo que se hace con ratones no se traslade tan alegremente al ser humano sin más pruebas.
“La guerra no ha hecho más que empezar. Habrá más artículos en los dos sentidos. Muchos grupos se están pasando a nuestro lado”
Después de tantos años hablando de neurogénesis en el cerebro adulto, ¿ahora qué?
Esto no es negativo, por que no haya neurogénesis no se acaba el mundo. Queremos abrir esta caja de Pandora para que más grupos vean si estamos en lo cierto. Si lo estamos, la forma de continuar con el cerebro humano no debe ser aumentar la neurogénesis, porque no la hay, sino apostar por la plasticidad, la conectividad y la protección.
¿Por qué los ratones sí tienen neurogénesis adulta y nosotros no?
En el ratón, el giro dentado se forma después de nacer, mientras que el feto humano lo tiene desde antes. Es posible que la evolución haya decidido que vengamos al mundo con la mayoría de las neuronas ya formadas, esa es nuestra gran ventaja.
Nacer con los ‘ladrillos’ ya puestos es muy positivo porque desde el primer momento empezamos a construir el cerebro y a almacenar información, y eso es vital para el futuro. No necesitamos depender de tener más neuronas para aprender. El cariño, la atención, el cuidado, la alimentación, las órdenes genéticas de nuestros padres, lo que aprendemos desde el principio… todo eso empieza a montar los ‘ladrillos’, pero nacemos con ellos.
José Manuel García Verdugo en su laboratorio de la Universidad de Valencia. / SINC
Siempre se matiza lo de neurogénesis ‘adulta’, ¿significa eso que sí que nacen nuevas neuronas tras el nacimiento?
La corteza prefrontal es casi inexistente en ratones, pero en los humanos presenta una neurogénesis gigante tras el nacimiento. Es una forma de incrementar nuestro gran disco duro para almacenar información. Durante las primeras horas de vida hasta los 18 meses hay millones de neuronas moviéndose para construir esa parte del cerebro. Es llamativo que el giro dentado y la corteza prefrontal, dos regiones relacionadas con la memoria y el aprendizaje, tengan un desarrollo prenatal y hasta posnatal. En adultos esto ya no ocurre.
El ser humano ha hecho esto porque le ha ido muy bien. Lo mejor sería que tuviéramos un recambio en todo el cerebro, pero ¿que no hay nuevas neuronas? ¡Y qué! Creemos que la neurona es una célula débil que muere enseguida, pero no es verdad: está muy bien protegida. Ni siquiera sabemos si hay una muerte masiva, como se pensaba hasta hace poco.
“¿Que no hay nuevas neuronas? ¡Y qué! Creemos que la neurona es una célula débil que muere enseguida, pero no es verdad: está muy bien protegida”
Entonces, ¿todo eso de que perdemos miles de neuronas con cada borrachera es un mito?
Yo miro el cerebro humano y no hay agujeros donde falten neuronas, está todo bien cubierto [ríe]. Lo que pasa es que muchas envejecen y se llenan de unos cuerpos densos de lipofucsina que interfieren en su funcionalidad. El tráfico dentro de una célula se mide en milésimas de segundo y con estas acumulaciones se ralentiza. Es ese “no me acuerdo, no me acuerdo” y a las tres horas lo recuerdas. El circuito está intentándolo, pero al no poder conectar intenta hacer un baipás por otras neuronas.
Según eso, ¿la muerte de neuronas viejas sería positiva? Facilitaría unas conexiones más rápidas y sin atascos.
El cerebro de Einstein tiene pocas neuronas y mucha glía, y hay quien ha dicho que eso puede facilitar la rapidez del circuito al evitar conexiones inútiles.
Los jugadores de fútbol profesionales utilizan menos neuronas que los no profesionales porque menos neuronas significa más rapidez. Cuando un profesional ve un balón a treinta metros de altura, inconscientemente sabe cuándo tiene que levantar la pierna, qué fuerza tiene que hacer… Son circuitos rápidos de pocas neuronas. En el que no es profesional, miles de neuronas se ponen a pensar y cuando llega, se equivoca.
¿Qué podemos hacer para evitar el envejecimiento de nuestras neuronas?
¡Esa es la gran pregunta! El alcohol, las drogas y la contaminación son elementos a evitar, porque deterioran las neuronas y las llenan de cuerpos densos, bloqueando los circuitos. Una buena alimentación también es clave, porque estas células necesitan estar bien oxigenadas y nutridas. Pero lo más importante para que una neurona no muera es que esté activa: cuando entran en inactividad se llenan de cuerpos densos e incluso desaparecen.
“En el niño, los cariños, la atención y la curiosidad son fundamentales para que el edificio neuronal se construya bien”
¿Y cómo mantener nuestras neuronas activas?
En el niño, los cariños y la atención son fundamentales para que el edificio se construya bien. Y ser curioso. Hay que tener el cerebro activo: la lectura, la cultura, socializar, hablar con gente con otros puntos de vista… todo eso le da una actividad brutal al cerebro.
Si nos podemos olvidar de la neurogénesis, ¿por qué caballo habría que apostar?
Hay que saber más sobre cómo vive una neurona para que no muera ni se llene de esos cuerpos densos que alteran sus funciones. La plasticidad sináptica es nuestra gran baza porque permite crear circuitos más rápidos y aprender habilidades que antes no teníamos. A partir de los veinte o treinta años ya tienes el edificio construido, pero gracias a la plasticidad, todavía se puede cambiar: te enseñan un descubrimiento nuevo y cambian tus ideas.
¿Es fácil conseguir cerebros humanos para investigar en España?
España tiene el mejor servicio de trasplantes del mundo, pero para bancos de cerebros… Falta concienciar a los familiares de que donar cerebros a la ciencia es útil y que haya un acercamiento entre clínicos e investigadores, con gente que se preocupe de conseguir muestras. No queremos dos cerebros a la semana, es que con dos al año nos da para mucho que investigar. Los mecanismos que provocan enfermedades neurodegenerativas están poco estudiados por falta de muestras
Sergio Ferrer
Periodista científico. Amante de la paleontología, la cultura japonesa, los cómics, la paella y Madrid. Exbiólogo. Colaborador de SINC.
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