Identifican un nuevo gen asociado con la gravedad de la artritis reumatoide

La mayoría de los medicamentos actuales tienen como objetivo la inflamación, pero a menudo eso no es suficiente para controlar la enfermedad

El Médico Interactivo | 2 - agosto - 2018 10:26 am

Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn de Mount Sinai (Estados Unidos) han identificado un nuevo gen asociado con la gravedad de la enfermedad en modelos de artritis reumatoide, lo que podría proporcionar una nueva vía de tratamiento y una forma de pronosticar a pacientes diagnosticados con esta condición autoinmune.

A través de una serie de experimentos en células sinoviales del revestimiento interno de las articulaciones en humanos y animales, y también en modelos animales de artritis, los investigadores han demostrado en un estudio publicado en la revista ‘Annals of the Rheumatic Diseases’ que el gen HIP1 es clave en la severidad de la artritis inflamatoria.

“Se han producido avances importantes en el tratamiento de la artritis reumatoide en los últimos 20 años, pero la remisión de la enfermedad aún no es común. La mayoría de los medicamentos actuales tienen como objetivo la inflamación, pero a menudo eso no es suficiente para controlar la enfermedad. Hemos estado buscando estrategias alternativas. En esta investigación, nos hemos centrado en comprender la regulación de la gravedad de la enfermedad y el daño articular. Nuestro descubrimiento nos llevó a los fibroblastos sinoviales, células dentro de la articulación”, explica Percio S. Gulko, jefe de la división de Reumatología.

A través de estrategias genéticas que incluyen mapeo de ligamiento y reproducción congénita, en los cuales fragmentos de cromosomas específicos en cepas de roedores susceptibles a la artritis son reemplazados por fragmentos cromosómicos de cepas resistentes a la artritis, losinvestigadores identificaron una región cromosómica que eso controla la severidad de la artritis y el daño articular.

Esta región contenía 41 genes. Secuenciaron esos genes y descubrieron una mutación en HIP1, un gen que antes no estaba relacionado con la artritis o la inflamación. El laboratorio pudo entonces demostrar que las diferentes formas (alelos) de HIP1 afectaban el comportamiento del fibroblasto sinovial, las células que recubren el tejido en la superficie interna de las articulaciones, al reducir o aumentar la invasividad de las células.

El fibroblasto sinovial permite la reparación y producción local del líquido que lubrica las articulaciones y nutre el cartílago articular. En las personas con artritis reumatoide, los fibroblastos sinoviales aumentan en número (hiperplasia) y se vuelven invasivos, y el tejido sinovial se infiltra con células inmunitarias, lo que causa hinchazón y dolor en las articulaciones. Se sabe que este comportamiento invasivo se correlaciona con el daño articular en pacientes con artritis reumatoide.

El gen HIP1

Con esta información crucial, los investigadores pasaron al siguiente experimento en fibroblastos sinoviales derivados de pacientes con artritis reumatoide. Los investigadores ‘eliminaron’ el gen HIP1 en estos fibroblastos sinoviales, lo que redujo “significativamente” la capacidad de los fibroblastos sinoviales de la artritis reumatoide para responder al factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés), un potente inductor de la invasividad fibroblástica sinovial expresada en niveles aumentados en las articulaciones de pacientes con artritis reumatoide.

La caída de HIP1 evitó la activación de la molécula de señalización Rac1, que es clave para la invasividad de fibroblastos sinoviales. El doctor Gulko y sus colegas también estudiaron ratones deficientes en HIP1. Estos ratones estaban protegidos y desarrollaron una forma más leve de la artritis.

Investigaciones anteriores habían encontrado que el aumento de la expresión de HIP1 en ciertos cánceres se correlacionaba con un peor pronóstico en pacientes con cáncer de próstata. Por lo tanto, los hallazgos de Gulko también tienen relevancia potencial para la biología del cáncer y la comprensión de la invasión y metástasis de las células cancerígenas.

“Estos nuevos descubrimientos plantean la posibilidad futura de dirigirse a HIP1 para tratar la artritis reumatoide, y también de cuantificar los niveles de HIP1 en la sangre o en las células del líquido sinovial para predecir el resultado de la enfermedad”, detalla el investigador.

El equipo liderado por Gulko planea en el futuro investigar la viabilidad de un medicamento que apunte al gen HIP1. “Nuestro objetivo es una forma novedosa de tratar la enfermedad, una que se dirija al fibroblasto sinovial, mientras se protege el sistema inmunitario fuera de la articulación”, concluye.