martes, 16 de abril de 2019

Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®) 2/4 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información sobre diagnóstico y estadificación del linfoma de Hodgkin infantil

La estadificación y la evaluación del estado de la enfermedad se llevan a cabo en el momento del diagnóstico y se vuelven a realizar temprano en el transcurso de la quimioterapia y al final de esta.

Estadificación pretratamiento

El diagnóstico y la estadificación diagnóstica son factores determinantes fundamentales para la selección del tratamiento. La evaluación inicial del niño con linfoma de Hodgkin incluye los siguientes elementos:
  • Antecedentes detallados de síntomas sistémicos.
  • Examen físico.
  • Estudios de laboratorio.
  • Imágenes anatómicas como radiografías de tórax y tomografías computarizadas (TC) del cuello, el tórax, el abdomen y la pelvis.
  • Estudios de imaginología funcional como las tomografías con emisión de positrones (TEP).

Síntomas sistémicos

Los siguientes tres síntomas constitucionales específicos (síntomas B) se correlacionan con el pronóstico y se deben considerar cuando se asigna el estadio:
  • Fiebre idiopática con temperaturas por encima de 38,0 °C por vía oral.
  • Pérdida idiopática de peso de 10 % dentro de los 6 meses anteriores al diagnóstico.
  • Hiperhidrosis nocturna.
Otros síntomas constitucionales relacionados con el linfoma de Hodgkin sin significación pronóstica importante son los siguientes:
  • Prurito.
  • Dolor ganglionar inducido por el alcohol.

Examen físico

  • Todas las áreas ganglionares, incluso el anillo de Waldeyer, se deben evaluar mediante un examen físico cuidadoso.
  • Los ganglios agrandados se deberán medir para establecer un punto de comparación cuando se evalúa la respuesta a los tratamientos.

Estudios de laboratorio

  • Los parámetros hematológicos y químicos de la sangre muestran cambios inespecíficos que se pueden correlacionar con el grado de la enfermedad.
  • Las anomalías de los recuentos de sangre periférica pueden incluir leucocitosis neutrófila, linfopenia, eosinofilia y monocitosis.
  • Si los reaccionantes de fase aguda, como la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva, son anormales en el momento del diagnóstico, pueden ser útiles en la evaluación de seguimiento.[1]

Imágenes anatómicas

La información anatómica obtenida mediante TC se complementa con las imágenes de una exploración funcional con TEP, que es sensible para determinar los sitios de compromiso inicial, particularmente aquellos demasiado pequeños para que se considere que evidentemente están afectados según los criterios de TC.
Definición de la enfermedad con masa tumoral voluminosa
Tradicionalmente, la presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa, especialmente de una masa mediastínica, predice un aumento en el riesgo de fracaso terapéutico local, lo que llevó a que se incorporara la masa tumoral voluminosa como un factor de riesgo importante para la asignación del tratamiento. La definición de masa tumoral voluminosa varía entre los diferentes protocolos pediátricos y, con el tiempo, ha evolucionado debido al progreso de la tecnología de diagnóstico por imagen. En los protocolos de América del Norte, las radiografías de tórax posteroanteriores y laterales continúan siendo importantes dado que el criterio para linfadenopatía mediastínicavoluminosa se define por la proporción entre el diámetro de la masa de ganglios linfáticos mediastínicos y el diámetro máximo de la caja torácica en una radiografía en posición vertical; una proporción de 33 % o más se considera voluminosa. Por el contrario, el EuroNet-Pediatric Hodgkin Lymphoma Group define la masa mediastínica voluminosa cuando el volumen de la masa más grande de ganglios linfáticos adyacentes es de 200 ml o más en la TC. Estas dos definiciones son diferentes a la definición de las directrices de consenso del International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Group (Lugano), publicadas recientemente, en donde la masa tumoral voluminosa es la que es mayor o igual a 10 cm en una sola dimensión en la TC.[2]
En los protocolos de estudio de los grupos cooperativos también se han modificado, a lo largo de los años, los criterios de linfadenopatía periférica voluminosa (sin compromiso mediastínico, que por lo general es mayor de 4–6 cm). Esta característica de la enfermedad no se ha utilizado en forma congruente para la estratificación del riesgo. En los protocolos contemporáneos de Estados Unidos, se define la linfadenopatía periférica voluminosa como la que tiene una medida transversal de los conglomerados mayor de 6 cm. En los protocolos de EuroNet, esta se define como un volumen mayor de 200 ml. A diferencia de la masa mediastínica, esta característica de la enfermedad no se ha utilizado en forma congruente para la estratificación del riesgo.
Criterios de compromiso linfomatoso mediante TC
La definición de criterios estrictos de tamaño mediante TC para establecer el compromiso ganglionar linfomatoso es complicada por varios factores, como la superposición entre la hiperplasia reactiva benigna y la linfadenopatía maligna, así como la orientación ganglionar oblicua con respecto al plano de exploración. Las dificultades adicionales más específicas para los niños, son la mayor variabilidad del tamaño ganglionar normal por región corporal y edad, y la presentación frecuente de hiperplasia reactiva.
Entre los conceptos generales con respecto a la definición del compromiso linfomatoso en una TC, se incluyen los siguientes:
  • El agrupamiento ganglionar contiguo o entretejido es sumamente sugestivo de compromiso linfomatoso.
  • Cualquier lesión de masa focal suficientemente grande como para caracterizarse en un órgano visceral se considera compromiso linfomatoso, a menos que las características de las imágenes indiquen una etiología alternativa.
  • Los criterios para el compromiso ganglionar pueden variar según el grupo cooperativo o el protocolo.
    • En los protocolos del Children's Oncology Group (COG) y EuroNet se considera que los ganglios linfáticos son anormales si el eje longitudinal es mayor de 2 cm, sin tener en cuenta el eje transversal o la afinidad en TEP. Los ganglios linfáticos con un eje longitudinal que mide entre 1 y 2 cm solo se consideran anormales si hacen parte de un conglomerado de ganglios positivos para flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) en la TEP.
    • En el estudio GPOH-HD-2002 de la Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), el compromiso ganglionar se definió como un tamaño ganglionar mayor a 2 cm en el diámetro más largo. Se consideró que un ganglio de menos de 1 cm no estaba comprometido y se cuestionaba la afectación si era de 1 a 2 cm. La decisión sobre el compromiso ganglionar se tomó teniendo en cuenta todos los hallazgos clínicos adicionales disponibles.[3]

Estudios de imaginología funcional

El procedimiento de imaginología que se recomienda en la actualidad para la estadificación inicial es TEP en el que se utilice el análogo de la glucosa radiactivo: 18F-FDG.[4,5] En la TEP con 18F-FDG se identifican las áreas tumorales con aumento en la actividad metabólica, específicamente de glucólisis anaerobia. A menudo se usa la TEP-TC, que integra las características funcionales y anatómicas tumorales, para clasificar y supervisar a los pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin. La afinidad residual o persistente de 18F-FDG se vinculó con el pronóstico y la necesidad de tratamiento adicional en la evaluación postratamiento.[6-9]
Los conceptos generales para considerar con respecto a la definición del compromiso linfomatoso mediante TEP con 18F-FDG incluyen los siguientes aspectos:
  • La concordancia entre los datos de TEP y TC es generalmente alta para las regiones ganglionares, pero puede ser significativamente más baja para los sitios extraganglionares. En un estudio en el que se analizó específicamente a pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin, la evaluación de la estadificación inicial mediante la comparación de datos de TEP y TC mostró una concordancia general de alrededor de 86 %. Las tasas de la concordancia fueron significativamente más bajas para el bazo, los nódulos pulmonares, el hueso la médula ósea y los derrames pleurales y pericárdicos.[10] En un metanálisis de nueve estudios clínicos se observó que la TEP-TC logra sensibilidad (96,9 %) y especificidad elevadas (99,7 %) para detectar el compromiso de la médula ósea en los pacientes con un diagnóstico nuevo de linfoma de Hodgkin.[11]
  • La integración de los datos obtenidos en las TEP puede conducir a cambios en la estadificación.[2,12]
  • Los criterios de estadificación en los que se usa la información obtenida en las TEP y TC dependen del protocolo pero, para la estadificación, generalmente no se deben tener en cuenta áreas de positividad en la TEP que no se corresponden con lesiones anatómicas detectadas en el examen clínico o con los criterios de tamaño en la TC.
  • Una presunta lesión anatómica que es negativa en TEP no se debe considerar comprometida a menos que se compruebe mediante una biopsia.
La TEP con 18F-FDG tiene limitaciones en el entorno pediátrico. La afinidad del marcador se puede observar en una variedad de afecciones no malignas, incluso el retorno tímico que generalmente se observa después de finalizar el tratamiento del linfoma. La afinidad de 18F-FDG en los tejidos normales, por ejemplo la grasa parda de la musculatura cervical, puede confundir la interpretación de la presencia de compromiso ganglionar por linfoma.[4]

Establecimiento del diagnóstico del linfoma de Hodgkin

Después de una evaluación fisiológica y radiográfica cuidadosa del paciente, se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagnóstico del linfoma. No obstante, esto no se debe interpretar como que la biopsia con aguja es la metodología óptima. Por lo general, los fragmentos pequeños del tejido de linfoma son inadecuados para el diagnóstico, lo que da lugar a que se necesiten procedimientos secundarios que retrasan el diagnóstico.
Los temas clave a considerar al elegir el abordaje de diagnóstico son los siguientes:
  • Si fuera posible, el diagnóstico se debe establecer mediante la biopsia de uno o más ganglios linfáticos periféricos. La citología de aspiración sola no se recomienda debido a la falta de tejido estromal, el número reducido de células presentes en la muestra y la dificultad de clasificar el linfoma de Hodgkin en uno de los subtipos.
  • Se puede usar una biopsia guiada por imágenes para obtener tejido diagnóstico de los ganglios linfáticos intratorácicos o intrabdominales. Teniendo en cuenta los sitios comprometidos de la enfermedad, los procedimientos alternativos no invasivos que se pueden considerar incluyen toracoscopia, mediastinoscopia y laparoscopia. Casi nunca es necesario realizar una toracotomía o laparotomía para obtener acceso a tejido de diagnóstico. La posibilidad de obtener suficiente tejido se debe considerar detenidamente al seleccionar el procedimiento para la toma de la biopsia.
  • Los pacientes con masas mediastínicas grandes tienen riesgo de paro cardíaco o respiratorio durante la anestesia general o sedación profunda.[13] Después de la planificación cuidadosa de la anestesia, puede ser factible la biopsia de ganglios linfáticos periféricos o la biopsia con aguja gruesa guiada por imagen de los ganglios linfáticos mediastínicos, mediante una sedación superficial y anestesia local antes de utilizar procedimientos más invasivos.
  • Si el compromiso de las vías respiratorias imposibilita la realización de un procedimiento operatorio de diagnóstico, se debe considerar el tratamiento preoperatorio con esteroides o la radioterapia localizada de dosis bajas. Dado que el tratamiento preoperatorio puede afectar la capacidad de obtener un diagnóstico tisular exacto, se debe obtener una biopsia de diagnóstico tan pronto como se mitiguen los riesgos relacionados con la anestesia general o la sedación profunda. El tratamiento con esteroides hace que la TEP-TC sea poco fiable.
  • Debido a que el compromiso de la médula ósea es relativamente infrecuente en los pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin, solo se debe realizar una biopsia de médula ósea bilateral en pacientes con enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) o síntomas B.[14] Esto se sustenta en un metanálisis de nueve estudios clínicos que incluyó a pacientes adultos y menores de edad en el que se observó que la TEP-TC tiene sensibilidad alta (96,9 %) y especificidad alta (99,7 %) para detectar el compromiso de la médula ósea en los pacientes con diagnóstico nuevo de linfoma de Hodgkin.[11] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin en adultos en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos). En una declaración de consenso fundamentada en estos estudios, este grupo ya no recomienda la biopsia de médula ósea para la evaluación inicial en adultos con linfoma de Hodgkin; en su lugar se utiliza la TEP-TC para identificar el compromiso de la médula ósea.[2]

Clasificación en estadios de Ann Arbor para el linfoma de Hodgkin

El estadio se determina mediante signos anatómicos de la enfermedad, obtenidos mediante TC junto con procedimientos de imaginología funcional. La clasificación en estadios utilizada para el linfoma de Hodgkin se adoptó en la Conferencia de Ann Arbor celebrada en 1971 [15] y revisada en 1989 (consultar el Cuadro 1).[16] La estadificación es independiente de las modalidades de imaginología que se utilizan.
Cuadro 1. Clasificación en estadios de Ann Arbor para el linfoma de Hodgkina
EstadioDescripción
aReproducción autorizada por el AJCC: Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 607-11.[17]
ICompromiso de un solo sitio linfático (es decir, región ganglionar, anillo de Waldeyer, timo o bazo) (I); o compromiso localizado de un solo órgano o sitio extralinfático, en ausencia de compromiso de algún ganglio linfático (IE).
IICompromiso de dos o más regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma (II); o compromiso localizado de un único órgano o sitio extralinfático con compromiso relacionado de ganglio linfático regional, con compromiso de otras regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma o sin este (IIE).
IIICompromiso de regiones de ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma (III), que también puede estar acompañado por diseminación extralinfática con compromiso relacionado de ganglio linfático adyacente (IIIE) o por compromiso del bazo (IIIS), o ambos (IIIE,S).
IVCompromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos, con compromiso relacionado de ganglios linfáticos o sin este, o compromiso de órgano extralinfático aislado en ausencia de compromiso de algún ganglio linfático, pero junto con enfermedad en sitio(s) distante(s). El estadio IV incluye cualquier compromiso del hígado o la médula ósea, los pulmones (distinto de la diseminación directa desde otro sitio) o el líquido cefalorraquídeo.
 
Designaciones aplicables a cualquier estadio
ANo hay síntomas.
BFiebre (temperatura >38 ºC), hiperhidrosis nocturna, pérdida idiopática de peso de >10 % dentro de los 6 meses anteriores al diagnóstico.
ECompromiso de un único sitio extraganglionar contiguo o proximal al sitio ganglionar conocido.
SCompromiso del bazo.
La enfermedad extralinfática producida por la diseminación directa de una región comprometida de ganglios linfáticos se designa E. La enfermedad extralinfática puede causar confusión durante su estadificación. Por ejemplo, la designación E no es apropiada en casos de enfermedad generalizada o enfermedad extralinfática difusa (por ejemplo, un derrame pleural grande que es citológicamente positivo para el linfoma de Hodgkin), que se deben considerar en estadio IV. Si se documentó la prueba anatomopatológica de compromiso no contiguo de uno o más sitios extralinfáticos, se hace figurar en la lista el símbolo para el sitio del compromiso seguido de un signo más (+). El procedimiento actual es asignar un estadio clínico según los hallazgos de la evaluación clínica; sin embargo, es muy recomendable realizar la confirmación anatomopatológica del compromiso extralinfático que no es contiguo para la asignación al estadio IV.

Estratificación del riesgo

Después de que se determina el diagnóstico y se obtienen los datos de evaluación de la estadificación, los pacientes se clasifican luego en grupos de riesgo para planificar el tratamiento. La clasificación de los pacientes en categorías de riesgo bajo, intermedio y alto riesgo varía considerablemente entre los diversos grupos de investigación pediátrica y, a menudo, hasta en diferentes estudios realizados por el mismo grupo, como se resume en la Figura 1.[18]
AMPLIAREl diagrama muestra la variación de la estratificación del riesgo en todos los grupos de estudio y protocolos de Hodgkin infantil.
Figura 1. Variación de la estratificación del riesgo en todos los grupos de estudio y protocolos de Hodgkin infantil. E, diseminación extraganglionar; X, cáncer con gran masa tumoral (periférica > 6 cm y masa mediastínica); mX, masa mediastínica (≥ 0,33 de proporción entre el mediastino y el tórax); ns, localización ganglionar; TG, grupo de tratamiento; TL, nivel de tratamiento; RF, factores de riesgo: velocidad de sedimentación globular ≥ 30 mm/hora o masa ≥ 200 ml. (*) EuroNet-PHL-C1 se enmendó en 2012: los pacientes de riesgo bajo (TG1) con VSG ≥ 30 mm/hora o masa ≥ 200 ml se trataron en el TG2 (riesgo intermedio). Reproducido autorizada. © (2015) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Christine Mauz-Körholz, Monika L. Metzger, Kara M. Kelly, Cindy L. Schwartz, Mauricio E. Castellanos, Karin Dieckmann, Regine Kluge, and Dieter Körholz, Pediatric Hodgkin Lymphoma, Journal of Clinical Oncology, Volume 33, Issue 27, Pages 2975–2985. Los autores, editores y la American Society of Clinical Oncology no se responsabilizan por errores u omisiones en la traducción.
Aunque todos los grupos de investigación principales clasifican a los pacientes según criterios clínicos, como el estadio y la presencia de síntomas B, el compromiso extraganglionar o la enfermedad con masa tumoral voluminosa, la comparación de resultados a través de los ensayos es más complicada debido a las diferencias en la definición de estos criterios individuales.

Evaluación de la respuesta

Se puede refinar la clasificación del riesgo mediante una evaluación de la respuesta obtenida después de los ciclos iniciales de quimioterapia o después de su terminación.

Evaluación de la respuesta provisional

La respuesta provisional al tratamiento inicial, que se puede evaluar de acuerdo con el volumen de reducción de la enfermedad o el estado de esta en las imágenes funcionales, es una variable pronóstica importante tanto en el estadio temprano como avanzado del linfoma de Hodgkin infantil.[19,20]
Las definiciones de la respuesta provisional son variables y específicas para cada protocolo, pero pueden variar desde reducciones de volumen de más de 50 % hasta el logro de una respuesta completa con una reducción de más de 95 % del volumen, que se verifica mediante imágenes anatómicas o resolución de la afinidad de 18F-FDG en la TEP.[3,21,22]
La rapidez de la respuesta al tratamiento inicial se utilizó en la estratificación del riesgo para adaptar el tratamiento con el fin de aumentarlo para los pacientes de riesgo más alto o reducir los efectos tardíos y, al mismo tiempo, mantener la eficacia.[22-24]
Resultados de ensayos específicos en los que se usa una respuesta provisional para ajustar la dosis del tratamiento
  • El Pediatric Oncology Group usó un abordaje de tratamiento con base en la respuesta con dosis frecuentes de ABVE-PC (doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido-prednisona, ciclofosfamida) para pacientes en estadio intermedio y avanzado en combinación con 21 Gy de radioterapia dirigida al campo comprometido (RTCC).[22] El abordaje de dosis frecuentes permitió reducir la exposición a la quimioterapia en 63 % de los pacientes que lograron una respuesta rápida temprana, observada en las imágenes de TC, después de tres ciclos de ABVE-PC. La supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue comparable a la de quienes lograron una respuesta temprana rápida (86 %; tratados con tres ciclos de ABVE-PC) y una respuesta temprana rápida (83 %; tratados con cinco ciclos de ABVE-PC). Todos los pacientes recibieron 21 Gy de radioterapia regional.
  • En el ensayo del Children's Cancer Group (CCG) (CCG-59704), se evaluó el tratamiento adaptado según la respuesta a cuatro ciclos de dosis intensivas del régimen BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona), seguidos de una consolidación adaptada según el sexo para pacientes de linfoma de Hodgkin infantil en estadio IIB, IIIB con enfermedad con masa tumoral voluminosa y linfoma en estadio IV.[24] Las niñas con respuesta temprana rápida recibieron otros 4 ciclos de COPP/ABV (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina, vinblastina) (sin RTCC) con la finalidad de reducir el riesgo de cáncer de mama. Los varones con respuesta temprana rápida recibieron 2 ciclos de ABVD seguidos de RTCC. Quienes tuvieron una respuesta temprana lenta recibieron 4 ciclos adicionales de BEACOPP y RTCC. La respuesta temprana rápida (definida por la resolución de los síntomas B y >70 % de reducción de volumen tumoral) se logró en 74 % de los pacientes después de 4 ciclos de BEACOPP y la SSC a 5 años de esta cohorte fue de 94 % (mediana de seguimiento, 6,3 años).
  • En el ensayo de COG AHOD0031 (NCT00025259) también se utilizó la respuesta provisional para ajustar el tratamiento. (Para obtener más información consultar la sección de este sumario sobre Resultados de ensayos clínicos seleccionados).

Evaluación de la respuesta al finalizar la quimioterapia

La restadificación se lleva a cabo tras la finalización de toda la quimioterapia inicial planificada y se puede usar para determinar la necesidad de radioterapia de consolidación. Los conceptos clave a considerar son los siguientes:
  • Definición de la respuesta completa.
    • El International Working Group (IWG) definió la respuesta completa en adultos con linfoma de Hodgkin en términos de respuesta metabólica completa según la evaluación con TEP con 18F-FDG, aunque persista una masa.[25] En la clasificación de Lugano se avalaron estos criterios, y se recomendó usar una escala de 5 puntos para evaluar la respuesta.[2,26] En los protocolos de COG se adoptó este enfoque para definir la respuesta completa.
    • En los estudios anteriores, las observaciones del examen clínico, de las imágenes anatómicas y funcionales se han usado en modos diversos para evaluar la respuesta. Aunque la respuesta completa se puede definir como la ausencia de enfermedad mediante un examen clínico o estudios de imaginología, en los ensayos de linfoma de Hodgkin se define a menudo por una reducción mayor de 80 % de la enfermedad y un cambio de la positividad inicial a la negatividad en la imaginología funcional.[27] Esta definición es necesaria para el linfoma de Hodgkin porque la enfermedad residual fibrótica es común, en particular en el mediastino. En algunos estudios, se considera que tales pacientes presentan una respuesta completa sin confirmar.
    • En los ensayos de linfoma de Hodgkin de Euronet se utiliza una definición similar de evaluación de la respuesta temprana de la positividad en la TEP, que es un puntaje de Deauville mayor de 3 después de 2 ciclos de OEPA (vincristina [Oncovin], etopósido, prednisona, doxorrubicina [Adriamycin]). Sin embargo, la definición para la evaluación de la respuesta tardía después de la administración de toda la quimioterapia es un puntaje de Deauville mayor de 1.[28]
    • La definición de lo que se considera una respuesta completa varía según el protocolo o el grupo cooperativo. En los estudios de GPOH, se usan criterios muy estrictos que incluyen una reducción mínima del volumen tumoral de 95 % o menos de 2 ml de volumen residual en la TC, a medida que los pacientes alcanzan estas medidas del sistema internacional de unidades, se omitirá la administración de radioterapia.[3] Esto contrasta con el ensayo clínico terapéutico inicial del linfoma de Hodgkin de riesgo alto del COG AHOD1331 (NCT02166463), en el que se usa la evaluación TEP con 18F-FDG graduada en una escala visual de 5 puntos o criterio de Deauville, luego de 2 ciclos de quimioterapia para definir una lesión de respuesta rápida para la que se omitirá la radiación. Se permite una masa de cualquier tamaño para una designación de respuesta completa si el TEP es negativo.
  • Sincronización de la TEP después de completar el tratamiento.
    • La sincronización de la TEP después de completar el tratamiento es un tema importante. Para los pacientes tratados con quimioterapia sola, las TEP se deben realizar, idealmente, mínimo 3 semanas después de la finalización del tratamiento; mientras que los pacientes cuya última modalidad de tratamiento fue radioterapia, no se deben someter a una TEP hasta 8 a 12 semanas después de la radiación.[25]
    • En un estudio de COG se evaluó la vigilancia mediante TC y la detección de la recaída en el linfoma de Hodgkin en estadio intermedio y avanzado. La mayoría de las recaídas se presentaron en el transcurso del primer año después del tratamiento o se detectaron según las observaciones físicas, de laboratorio o los síntomas. El método de detección de la recaída tardía, ya fuera por imagen o por cambios clínicos, no afectó la supervivencia general. El uso rutinario de TC en los intervalos utilizados en este estudio, no mejoró el desenlace.[29] En otras investigaciones se ha respaldado la propuesta de disminuir la frecuencia de las imágenes.[30-32]
    • Se debe ser cauteloso al establecer el diagnóstico de enfermedad resistente o en recaída solamente mediante imágenes funcionales y anatómicas, debido a que no son infrecuentes los resultados positivos falsos.[33-35] Por lo tanto, se recomienda la confirmación anatomopatológica de la enfermedad resistente o recurrente antes de cambiar los planes terapéuticos.
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Tratamiento del linfoma de Hodgkin recién diagnosticado en niños y adolescentes

Descripción histórica del tratamiento del linfoma de Hodgkin

La supervivencia a largo plazo de niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin se logró mediante la administración de radioterapia, quimioterapia multifarmacológica y tratamiento de modalidad combinada. En casos seleccionados de linfoma de Hodgkin localizado con predominio linfocítico, la resección quirúrgica completa puede ser curativa y eliminar la necesidad de tratamiento citotóxico.
Entre las opciones de tratamiento para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin, se incluyen las siguientes:
  1. Radioterapia como modalidad única.
    • El reconocimiento del exceso de efectos adversos de la radioterapia de dosis alta sobre el desarrollo osteomuscular de los niños motivó investigaciones sobre quimioterapia multifarmacológica sola o con dosis inferiores de radiación (15–25,5 Gy) para reducir los volúmenes de tratamiento (campos comprometidos) y la quimioterapia multifarmacológica. También condujo al abandono de la administración de radiación como modalidad única en niños sin madurez ósea.[1-3]
    • El reconocimiento del exceso de riesgo de enfermedades cardiovasculares y carcinogénesis secundaria en los sobrevivientes adultos tratados por linfoma de Hodgkin durante la niñez condujo a la restricción de la radioterapia en los ensayos contemporáneos.[4,5]
  2. Quimioterapia multifarmacológica como modalidad única.
    • El establecimiento de combinaciones sin resistencia cruzada de MOPP (clormetina, vincristina [Oncovin], procarbazina y prednisona) formuladas en la década de 1960 y de ABVD (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vinblastina, dacarbazina) formuladas en la década de 1970 hicieron posible la supervivencia a largo plazo de pacientes de linfoma de Hodgkin avanzado y desfavorable (por ejemplo, voluminoso, sintomático).[6,7] Las secuelas relacionadas con MOPP incluyen un riesgo relacionado con la dosis de esterilidad, así como mielodisplasia secundaria y leucemia.[2,8] La administración de regímenes derivados de MOPP en los que se sustituye la clormetina con sustancias menos leucemógenas y alquilantes gonadotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida) o la restricción de la exposición a dosis acumuladas de alquilante reduce este riesgo.[9] Las secuelas relacionadas con ABVD incluyen el riesgo relacionado con la dosis de toxicidad cardiopulmonar vinculada a la doxorrubicina y la bleomicina.[10-12] Para reducir este riesgo en pacientes pediátricos, se restringe de forma preventiva la dosis acumulada de estas sustancias.
    • Con el fin de reducir la toxicidad relacionada con la quimioterapia, se formularon regímenes híbridos en los que se alternan MOPP y ABVD, o tratamientos derivados en los que se utilizaron dosis acumuladas totales más bajas de alquilantes, doxorrubicina y bleomicina.[13,14]
    • Se incorporó el etopósido en los regímenes de tratamiento como una alternativa eficaz a los alquilantes, con la finalidad de reducir la toxicidad gonadal y mejorar la actividad antineoplásica.[15] Las secuelas relacionadas con el etopósido incluyen el aumento de riesgo de mielodisplasia secundaria y leucemia, que parece ser escaso cuando se usa el etopósido en dosis restringidas en los regímenes para el linfoma de Hodgkin pediátrico.[16]
    • Todas las sustancias de los regímenes MOPP y ABVD originales se continúan usando en los regímenes actuales de tratamiento pediátrico. COPP (en el que se sustituye la clormetina con ciclofosfamida) remplazó casi uniformemente a MOPP como régimen alquilante preferido en la mayoría de los ensayos de primera línea. En los ensayos contemporáneos se ha utilizado un derivado de COPP sin procarbazina: COPDAC.[17]
  3. Radioterapia y quimioterapia multifarmacológica como modalidad combinada de tratamiento. Las consideraciones con respecto al uso de quimioterapia multifarmacológica sola comparada con la modalidad combinada de tratamiento, incluyen los siguientes comentarios:
    • El tratamiento con quimioterapia sin resistencia cruzada sola ofrece ventajas para los niños tratados en centros de países en desarrollo que carecen de instalaciones de radiación y personal capacitado, así como de las modalidades de imaginología diagnóstica necesarias para la estadificación clínica. Esta opción de tratamiento también evita la posible inhibición a largo plazo del crecimiento, la disfunción orgánica y la inducción de un tumor sólido relacionada con la radiación.
    • Los protocolos de tratamiento de quimioterapia sola prescriben generalmente dosis acumuladas mayores de un alquilante y quimioterapia con antraciclina, que puede producir morbilidad aguda y tardía por mielodepresión, efectos tóxicos cardíacos, lesión gonadal y leucemia secundaria. Sin embargo, los ensayos más recientes se han diseñado para disminuir notablemente estos riesgos, especialmente en aquellos con enfermedad que responde a la quimioterapia.[18]
    • En general, el uso de quimioterapia combinada y dosis bajas de radioterapia dirigida al campo comprometido (DB-RTCC) amplía el espectro de efectos tóxicos posibles, mientras reduce la gravedad de los efectos tóxicos ocasionados por los medicamentos o aquellos relacionados con la radiación. Los resultados de ensayos prospectivos y controlados aleatorizados indican que el tratamiento de modalidad combinada, comparado con la quimioterapia sola, produce una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior. Sin embargo, debido a la eficacia del tratamiento de segunda línea, la supervivencia general (SG) no varió entre los grupos estudiados.[19,20]

Enfoques de tratamiento

En el tratamiento actual del linfoma de Hodgkin infantil se usa un paradigma adaptado al riesgo y basado en la respuesta que asigna la extensión e intensidad del tratamiento de acuerdo con factores relacionados con la enfermedad como el estadio, el número de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, la presencia de síntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia verificada mediante imaginología funcional y anatómica. También se pueden considerar la edad, el sexo y el subtipo histológico en la planificación del tratamiento.

Designación del riesgo

  • Entre las características clínicas favorables, se incluye el compromiso ganglionar localizado en ausencia de síntomas B y la enfermedad con masa tumoral voluminosa. Los factores de riesgo considerados en otros estudios comprenden el número de regiones ganglionares comprometidas, la presencia de adenopatía hiliar, el tamaño de la linfadenopatía periférica y la diseminación extraganglionar.[21]
  • Entre las características clínicas desfavorables, se incluye la presencia de síntomas B, linfadenopatía mediastínica o periférica voluminosa, diseminación extraganglionar de la enfermedad y enfermedad avanzada (estadios IIIB–IV).[21] Se designa una linfadenopatía mediastínica voluminosa cuando la proporción entre la medida máxima de la linfadenopatía mediastínica y la cavidad intratorácica es igual o superior a 33 % en una radiografía de tórax en posición vertical.
  • La enfermedad localizada (estadios I, II y IIIA) con características desfavorables se puede tratar en forma similar a la enfermedad en estadio avanzado en el marco de algunos protocolos o con tratamiento de intensidad intermedia.[21]
  • La incongruencia en la categorización de riesgos entre los estudios hace que la comparación de los resultados de estudio sea un desafío.

Paradigmas de tratamiento adaptado al riesgo

  • Ningún abordaje de tratamiento es ideal para todos los pacientes pediátricos y adultos jóvenes debido a las diferencias en la etapa de desarrollo relacionada con la edad y la sensibilidad a la toxicidad de la quimioterapia relacionada con el sexo.
  • La estrategia general de tratamiento que se usa para tratar a niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin es la quimioterapia para todos los pacientes, con radiación o sin esta. El número de ciclos y la intensidad de la quimioterapia se puede determinar por la rapidez y el grado de respuesta, así como la dosis de radiación y el volumen.
  • En ensayos clínicos en curso para pacientes con presentación favorable de la enfermedad, se evalúa la eficacia del tratamiento con menos ciclos de quimioterapia combinada sola para la que se limita las dosis de antraciclinas y alquilantes.
  • En ensayos actuales para pacientes con presentación intermedia o desfavorable de la enfermedad, se prueba si se puede limitar la radiación y la quimioterapia para los pacientes que logran una respuesta temprana rápida a regímenes de quimioterapia con dosis intensivas.
  • En los regímenes vinculados con el sexo, se considera que los pacientes varones son más vulnerables a la toxicidad gonadal de la quimioterapia con alquilantes y que las pacientes mujeres tienen un riesgo importante de cáncer de mama después de la radiación dirigida al tórax. Sin embargo, el riesgo cardiovascular de los varones después de la radiación dirigida al tórax indica que también es conveniente limitar la exposición a la radiación en los varones.[22]

Tratamiento con base en las características histológicas (linfoma de Hodgkin nodular [ganglionar] con predominio linfocítico en estadio I)

El subtipo histológico permite orientar el tratamiento de pacientes en estadio I de linfoma de Hodgkin nodular (ganglionar) con predominio linfocítico que ha sido resecado por completo, cuyo tratamiento inicial puede ser cirugía sola.
Este abordaje de tratamiento con base en las características histológicas se fundamenta en los siguientes hallazgos consignados en la bibliografía:
  • Aunque el tratamiento estándar de niños con linfoma de Hodgkin nodular (ganglionar) con predominio linfocítico es quimioterapia más DB-RTCC, hay informes de pacientes tratados con quimioterapia sola o con resección completa de la enfermedad ganglionar aislada sin quimioterapia. La resección quirúrgica de la enfermedad localizada produce una supervivencia sin enfermedad prolongada en una proporción importante de pacientes, y permite eliminar la necesidad de tratamiento citotóxico inmediato.[23-26]
  • Los resultados de un ensayo con un solo grupo del Children's Oncology Group (COG) proporcionan datos que sustentan la estrategia de observación después de la resección quirúrgica y el tratamiento con quimioterapia limitada para niños con linfoma de Hodgkin en estadio IA o IIA con características favorables. Entre 178 pacientes de linfoma de Hodgkin en estadio IA o IIA tratados solo con extirpación quirúrgica de una enfermedad en un solo ganglio linfático (n = 52), quimioterapia sola tras lograr una respuesta completa después de 3 ciclos de quimioterapia con doxorrubicina, vincristina, prednisona y ciclofosfamida (AV-PC) (n = 115), o quimioterapia con DB-RTCC (21 Gy) después de una respuesta incompleta a la quimioterapia con AV-PC (n = 11), la SSC a 5 años fue de 85,5 % y la SG de 100 %. La SSC a 5 años fue de 77 % en los pacientes observados tras una resección total y de 88,8 % en los pacientes tratados con quimioterapia AV-PC.[26][Grado de comprobación: 1iiDi]
El linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico en estadio avanzado es muy infrecuente; además, si bien no hay consenso con respecto al tratamiento óptimo, los desenlaces de los pacientes son excelentes. En una revisión retrospectiva de 41 casos de linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico en estadio avanzado, se observó que se utilizaron muchos regímenes distintos de quimioterapia y que algunos incluyeron la administración de rituximab. La SG fue de 98 % y la única muerte se debió a una neoplasia maligna secundaria.[27][Grado de comprobación: 3iiiA]
En el Cuadro 9 se puede observar un resumen de los enfoques de tratamiento para el linfoma de Hodgkin nodular (ganglionar) con predominio linfocítico. Tanto los niños como los adultos tratados por un linfoma de Hodgkin nodular (ganglionar) con predominio linfocítico tienen un desenlace favorable; en particular, cuando la enfermedad está localizada (estadio I), como ocurre en la mayoría de los pacientes.[23,24,26,28] Es más probable que la muerte de los sobrevivientes a largo plazo de un linfoma de Hodgkin nodular (ganglionar) con predominio linfocítico se deba más a los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento (tanto agudos como de largo plazo) que al linfoma.[29,30]

Radioterapia

Como se señala en las secciones anteriores, la mayoría de los niños recién diagnosticados se tratarán solo con quimioterapia adaptada al riesgo o en combinación con radioterapia (RT) de consolidación. Los volúmenes de RT pueden tener definiciones variables y específicas para los protocolos pero, por lo general, abarcan las regiones de ganglios linfáticos inicialmente comprometidos en el momento del diagnóstico, sin inclusión extensa de las regiones no comprometidas. Se realiza reducción de los campos de RT como respuesta a la regresión tumoral lograda con la quimioterapia.[31]

Consideraciones con respecto al volumen

Con los adelantos logrados en la terapia sistémica, las definiciones de campos de RT evolucionaron y se volvieron cada vez más restringidas. Ya no se necesita la RT para eliminar toda la enfermedad. Los avances en imaginología radiológica permiten definir con más precisión el objetivo de la radiación. Antes era frecuente que la preocupación acerca de la simetría del crecimiento en los niños pequeños con enfermedad unilateral motivara el tratamiento de los tejidos contralaterales. En los tratamiento actuales se utilizan dosis más bajas de radiación (15 a 21 Gy) y volúmenes menores (RT dirigida al sitio comprometido [RTSC]), el tratamiento de los sitios contralaterales no comprometidos no es necesario.
A continuación, se resumen las tendencias generales sobre el volumen que se trata con radioterapia:
  • Los campos regionales de RT (por ejemplo, manto, subtotal o ganglionar total) están en desuso y se remplazaron con la radioterapia dirigida a los ganglios comprometidos (RTGC) o al sitio comprometido (RTSC), o excepcionalmente, al campo comprometido (RTCC) en casos seleccionados como en adolescentes y adultos jóvenes tratados con radiación sola para el linfoma de Hodgkin nodular (ganglionar) con predominio linfocítico (ver Cuadro 4).
  • La RT dirigida a los ganglios comprometidos TRGC, presentada por el European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group y el Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte, permanece en investigación, aunque están emergiendo datos clínicos iniciales.[32-34] Este abordaje define el volumen de tratamiento mediante el uso de una tomografía por emisión de positrones(TEP)–tomografía computarizada (TC) antes de la quimioterapia, que se obtiene con el paciente en posición similar a la que se usará durante la RT. Luego, se dibuja el contorno de este volumen en la TC de planificación tomada después de la quimioterapia. El volumen final de tratamiento solo incluye los ganglios inicialmente comprometidos con un margen típico de 2 cm.
  • La RT dirigida al sitio comprometido (RTSC) es un abordaje en evolución que presente usarse en pacientes cuando el oncólogo de radioterapia no cuenta con la imaginología óptima antes de la quimioterapia (TEP-TC en posición similar a la que se usará al momento de la RT). Dado que la delineación del área de compromiso es menos precisa, se delinea un contorno para el volumen de tratamiento de RT de cierta forma más grande, específicamente la cuenca ganglionar completa donde estaba el linfoma antes de administrar la quimioterapia. El tamaño exacto de este volumen dependerá de las circunstancias especiales de cada caso.[35]
  • La RT dirigida al campo comprometido modificada (RTCCm) es el término que se usó en el ensayo Euronet-PHL-C1 para describir los volúmenes de tratamiento que abarcaban los ganglios linfáticos comprometidos tal como se veían antes de la quimioterapia, con planificación de los márgenes de la radiación de 1 a 2 cm, según la zona comprometida. Estos volúmenes son comparables con los campos de la RTSC, aunque esta innovación se dio antes de que estuviera disponible ampliamente la planificación basada en TC. En el ensayo posterior, Euronet-PHL-C2, se utilizó RTGC.
  • La terapia dirigida, incluye la restricción de la RT a áreas de enfermedad con masa tumoral voluminosa inicial, enfermedad de respuesta lenta (según la afinidad reflejada en la TEP evaluada por un puntaje Deauville mayor de 3 después de 3 ciclos iniciales de quimioterapia, usualmente dos ciclos) o enfermedad residual después de la quimioterapia (que se ha definido de diferentes formas, pero que en la actualidad se fundamenta en la afinidad residual en la TEP evaluada con un puntaje de Deauville mayor de 2).
Los criterios visuales de TEP se califican de acuerdo con la captación del linfoma según la escala de 5 puntos, de 1 a 5, como se describe en el Cuadro 2. Las definiciones del Children's Oncology Group y Euronet de la respuesta en TEP de ganglios linfáticos o masas ganglionares se describen en el Cuadro 3.
Cuadro 2. Criterios del puntaje de Deauville
Puntaje de Deauville (puntaje visual)Criterios
1Sin captación.
2Captación ≤ acumulación de sangre mediastínica.
3Captación > acumulación de sangre mediastínica e ≤ hígado normal.
4Captación en aumento moderado > hígado normal.
5Captación en aumento marcado > hígado normal.
Cuadro 3. Respuesta en TEP de ganglio linfático o masas ganglionares según la definición del Children's Oncology Group y Euronet
Momento oportuno para TEP con 18F-FDGAfinidad de 18F-FDG en la TEP
18F-FDG = flúor F18-fludesoxiglucosa; TEP = tomografía por emisión de positrones.
TEP inicial (TEP 0), en la que se usa como umbral de respuesta visual la acumulación de sangre mediastínica como actividad de referencia:TEP con 18F-FDG positiva se define como puntaje visual 3, 4, 5.
TEP con 18F-FDG negativa se define como un puntaje visual 1, 2.
TEP intermedia después del ciclo 2 (TEP 2), en la que se usa el umbral de respuesta visual del hígado normal como actividad de referencia:TEP con 18F-FDG positiva se define como un puntaje visual 4, 5.
TEP con 18F-FDG negativa se define como un puntaje visual 1, 2, 3.
TEP al final de la quimioterapia (TEP 4 o 5), en la que también se usa en el umbral de respuesta visual la acumulación de sangre mediastínica como actividad de referencia:TEP con 18F-FDG positiva se define como un puntaje visual 3, 4, 5.
TEP con18F-FDG negativa se define como un puntaje visual 1, 2.
Cuadro 4. Definiciones históricas de sitios y campos correspondientes de tratamiento con radioterapia dirigida al campo comprometidoa
Ganglio(s) comprometido(s)Campo de radiación
aAdaptado de Terezakis et al.[36]
bLa región cervical superior no se trata si el compromiso supraclavicular es una extensión de la enfermedad mediastínica.
cSe trata el volumen antes de la quimioterapia, excepto los bordes laterales del campo mediastínico.
CervicalCuello o supraclavicularb/infraclavicular
SupraclavicularSupraclavicular/infraclavicular y parte inferior del cuello
AxilarAxila ± supraclavicular/infraclavicular
MediastínicoMediastínico, hiliar e infraclavicular/supraclavicularb,c
HiliarHiliar, mediastínico
EsplénicoBazo ± paraórticos
ParaórticoParaórtico ± bazo
IlíacoIlíaco, inguinal, femoral
InguinalIlíaco externo, inguinal, femoral
FemoralIlíaco externo, inguinal, femoral
Está en evaluación un plan de radioterapia con protones que evita la mama con el fin de determinar si hay una reducción estadísticamente significativa de la dosis.[37] Se esperan los resultados a largo plazo.
Consideraciones para la planificación del tratamiento con radioterapia dirigida al sitio comprometido o radioterapia dirigida al ganglio comprometido
La planificación de la radioterapia mediante el uso de las TC obtenidas durante el procedimiento de simulación es una exigencia para la radioterapia dirigida al ganglio comprometido (RTGC) o la radioterapia dirigida al sitio comprometido (RTSC) contemporáneas. Las imágenes de fusión o estadificación (TC o TEP-TC) con el conjunto de datos de la TC de planificación puede facilitar la delimitación del volumen de tratamiento. Las exploraciones para la planificación de la RT que abarcan la extensión completa de los órganos en riesgo (por ejemplo, pulmones) son importantes para que se pueda calcular con precisión las exposiciones de los tejidos normales.
Las definiciones importantes para la planificación de la radioterapia son las siguientes:
  1. Volumen tumoral global (VTG) antes de la quimioterapia o de la cirugía: anomalías observadas en las imágenes de los ganglios o de tejidos extraganglionares en los sitios inicialmente comprometidos.
  2. VTG posterior a la quimioterapia: anomalías observadas en las imágenes en los sitios inicialmente comprometidos y que persisten tras la quimioterapia.
  3. Volumen de objetivo clínico (VOC) después de la quimioterapia: tejidos con anomalías que estaban comprometidos inicialmente con linfoma, pero se tiene en cuenta la disminución en el diámetro del eje transversal que ocurrió con la quimioterapia. En esta delimitación se necesita considerar las rutas previstas de diseminación de la enfermedad y la calidad de las imágenes previas al tratamiento.
  4. Volumen de objetivo interno (VOI): el VOI incluye el VOC, con un margen adicional que considera la variación en la forma y el movimiento dentro del paciente (por ejemplo, respiración).
  5. Volumen de objetivo planificado (VOP): este incluye VOI o VOC y considera las variaciones de la configuración diaria de la radiación; por lo general de 0.5 a 1 cm.
  6. Radioterapia de refuerzo: en algunos protocolos, como el EuroNet-PHL-C1, se administra radioterapia adicional (un refuerzo) dirigida a los lugares con respuesta deficiente o con enfermedad residual con masa tumoral voluminosa después de la quimioterapia inicial. Estos volúmenes se determinan después de completar toda la quimioterapia. Algunas veces se utiliza este método en pacientes con áreas residuales observadas por la afinidad en la TEP después de la quimioterapia.
  7. Restricciones de dosis y determinaciones de los órganos en riesgo (OER): debido a la importancia de las lesiones tisulares a largo plazo después de la radioterapia, la dosis para los tejidos normales se mantiene tan baja como sea posible mientras que se trate en forma adecuada el VOP. Hay algunas descripciones de la tolerabilidad de ciertos órganos específicos a las dosis de radiación que permiten orientar estas decisiones. Estos órganos se consideran órganos en riesgo.
El volumen de tratamiento para la enfermedad desfavorable o avanzada es de algún modo variable y, a menudo, específico para cada protocolo. La RT dirigida a un volumen grande puede comprometer el funcionamiento orgánico y limitar la intensidad del tratamiento de segunda línea si se presenta una recaída. En los pacientes de enfermedad intermedia o avanzada, que a menudo es multifocal o extraganglionar, el tratamiento estándar vigente incluye RTSC después de la quimioterapia, que limita la exposición a la radiación de partes grandes del cuerpo.[14,38]

Dosis de radiación

La dosis de radiación se define también de manera muy diversa y suele ser específica al protocolo. Las consideraciones generales con respecto a la radiación son las siguientes:
  • En general, se utilizan dosis de 15 a 25 Gy, con modificaciones según la edad del paciente, la presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa o residual (después de la quimioterapia) y preocupaciones por el tejido normal.
  • En algunos protocolos se prescribió un refuerzo de 5 a 10 Gy en regiones con respuesta subóptima a la quimioterapia.[38]

Consideraciones técnicas

Las consideraciones técnicas para el uso de radioterapia en el tratamiento del linfoma de Hodgkin son las siguientes:
  • Es deseable el uso de un acelerador lineal con una energía de haz de 6 mV debido a su penetración, borde bien definido y homogeneidad en un campo de tratamiento irregular.
  • Los dispositivos individualizados de inmovilización son preferibles para los niños pequeños a fin de garantizar la precisión y la reproducibilidad.
  • Se debe intentar excluir el tejido de la mama o colocarlo bajo el blindaje pulmonar/axilar.
  • Cuando se decide incluir parte o la totalidad de un órgano importante (como el hígado, el riñón o el corazón) en el campo de radiación, las limitaciones tisulares normales son fundamentales según la quimioterapia que se usa y la edad del paciente. Una indicación que no ha sido evaluada para la irradiación dirigida a todo el corazón (~10 Gy) es el compromiso pericárdico tumoral franco.
  • La irradiación dirigida a todo el pulmón (~10 Gy), con bloqueos parciales de transmisión o con modulación de la intensidad, es una consideración en el entorno de nódulos pulmonares evidentes en los que no se ha logrado una RC.[18,38,39] Por ejemplo, en los ensayos GPOH HD-95, GPOH 2002 y EuroNet-PHL-C1 se administró RT ipsilateral dirigida a todo el pulmón a los pacientes que no lograron una RC de los pulmones durante los dos primeros ciclos de quimioterapia.[38] En los ensayos COG-9425 y COG-AHOD0031 se usó RT dirigida a todo el pulmón para los pacientes con nódulos pulmonares en el momento del diagnóstico; en el protocolo del segundo ensayo algunos pacientes se asignaron al azar según la respuesta.
  • La radioterapia conformada tridimensional (RTC 3-D) o la radioterapia de intensidad modulada (RTIM) son técnicas estándar para el tratamiento del linfoma. La planificación y administración apropiadas del tratamiento orientado mediante imágenes de TC es estándar, de preferencia con TC de fusión o estadificación e imaginología tipo TEP con planificación de RT con conjuntos de datos de TC para delimitar los volúmenes objetivo.[35]
  • Se acumulan datos sobre la eficacia de la RTIM y la disminución de la mediana de la dosis dirigida a los tejidos circundantes normales. Hay algo de incertidumbre acerca del potencial de mayores efectos tardíos de la RTIM, en particular en el caso de una neoplasia maligna secundaria, porque cuando se administra RTIM un área más grande del cuerpo recibe una dosis baja comparada con las técnicas convencionales (aunque se puede disminuir la dosis media dirigida a un volumen).
  • El tratamiento con protones se encuentra actualmente en investigación y podría ulteriormente disminuir la media de dosis al tejido normal circundante, en comparación con la RTIM o CRT 3-D, sin aumentar el volumen de tejido normal que recibe una dosis de radiación menor.

Función de las dosis bajas de radioterapia dirigida al sitio comprometido en el linfoma de Hodgkin en niños y adolescentes

Dado que todos los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin reciben quimioterapia, un tema que llama mucho la atención es si los pacientes que logran una respuesta rápida temprana o una RC a ella necesitan RT. Por el contrario, el uso sensato de las dosis bajas de radioterapia dirigida al sitio comprometido (DB-RTSC) puede permitir una reducción de la intensidad o la duración de la quimioterapia por debajo de los umbrales de toxicidad que no sería posible si solo se usara la quimioterapia como modalidad única y, en consecuencia, disminuirían los efectos tóxicos generales agudos.
Los puntos claves a considerar con respecto a la función de la radiación para el linfoma de Hodgkin infantil son los siguientes:
  • El abordaje de tratamiento para el linfoma de Hodgkin infantil se deberá enfocar en el logro del máximo control de la enfermedad y la disminución al mínimo del riesgo de los efectos tóxicos tardíos relacionados tanto con la RT como con la quimioterapia.
  • El uso de DB-RTCC o RTSC para el linfoma de Hodgkin infantil permite reducir la duración e intensidad de la quimioterapia y, en consecuencia, la toxicidad relacionada con la dosis de antraciclinas, alquilantes y bleomicina; ello puede preservar el funcionamiento cardiopulmonar y gonadal y reducir el riesgo de una leucemia secundaria.
  • En ensayos clínicos con pacientes de linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio y alto se usó la radiación como complemento de la quimioterapia multifarmacológica con el fin de reducir el riego de recaída en los sitios comprometidos inicialmente y prevenir la toxicidad relacionada con el tratamiento de segunda línea.
  • En comparación con la quimioterapia sola, la radiación adyuvante produjo, en la mayoría de los estudios, una SSC superior en niños con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio y riesgo alto que logran una RC a la quimioterapia multifarmacológica, pero ello no implica que indudablemente mejore la SG debido al éxito del tratamiento de segunda línea.[20] Sin embargo, en el estudio de linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio (AHOD0031 [NCT00025259]) no se observó un beneficio para los pacientes de RTCC que alcanzaron una RC rápida a la quimioterapia. La SSC a 4 años fue de 87,9 % para quienes respondieron rápido y se asignaron al azar a RTCC versus 84,3 % (P= 0,11) para quienes respondieron rápido y no se asignaron al azar a RTCC. La SG fue de 98,8 % en ambos grupos.[18] En un análisis de subconjunto de pacientes con anemia y enfermedad voluminosa en estadio limitado de este estudio, la SSC fue de 89,3 % en los pacientes que recibieron RTCC en comparación con 77,9 % para los pacientes que no la recibieron (P = 0,019).[40][Grado de comprobación: 1iiDi] La radioterapia adyuvante se puede relacionar con un aumento del riesgo de efectos tardíos o mortalidad.[41]
  • La consolidación de la radiación puede facilitar el control local de la enfermedad en individuos con enfermedad resistente al tratamiento o recidivante; en especial, en aquellos con sitios limitados o voluminosos de la enfermedad progresiva o recidivante, o la enfermedad persistente que no responde completamente a la quimioterapia.[42]
Por último, en un ensayo que compara la quimioterapia sola con quimioterapia y radiación, se formula la suposición de que el efecto de la radiación sobre la SSC será uniforme a través de todos los subgrupos de pacientes. Sin embargo, no está claro cómo las características histológicas, la presencia de enfermedad con masa tumoral voluminosa, la presencia de síntomas B u otras variables afectan la eficacia de la radiación administrada después de la quimioterapia.

Quimioterapia

Todas las sustancias de los regímenes MOPP y ABVD originales se continúan utilizando en los actuales regímenes pediátricos de tratamiento. COPP (con la sustitución de clormetina con ciclofosfamida) remplazó de modo casi uniforme al MOPP como régimen alquilante preferido en la mayoría de los ensayos de primera línea. Se incorporó el etopósido en los regímenes de tratamiento como una alternativa eficaz a los alquilantes en un esfuerzo dirigido a reducir la toxicidad gonadal y mejorar la actividad antineoplásica.
Los regímenes de quimioterapia combinada que se usan en los ensayos actuales se resumen en el Cuadro 5.
Cuadro 5. Regímenes quimioterapéuticos contemporáneos para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin
NombreFármacosDosificaciónRutaDías
IV = intravenosa; O = oral.
COPP [17]Ciclofosfamida600 mg/m2IV1, 8
Vincristina (Oncovin)1,4 mg/m2IV1, 8
Procarbazina100 mg/m2O1–15
Prednisona40 mg/m2O1–15
COPDAC [17]Procarbazina sustituida por dacarbazina en COPP250 mg/m2IV1–3
OPPA [17]Vincristina (Oncovin)1,5 mg/m2IV1, 8, 15
Procarbazina100 mg/m2O1–15
Prednisona60 mg/m2O1–15
Doxorrubicina (Adriamycin)40 mg/m2IV1, 15
OEPA [17]Vincristina (Oncovin)1,5 mg/m2IV1, 8, 15
Etopósido125 mg/m2IV3–6
Prednisona60 mg/m2O1–15
Doxorrubicina (Adriamycin)40 mg/m2IV1, 15
ABVD [7]Doxorrubicina (Adriamycin)25 mg/m2IV1, 15
Bleomicina10 U/m2IV1, 15
Vinblastina6 mg/m2IV1, 15
Dacarbazina375 mg/m2IV1, 15
COPP/ABV[14]Ciclofosfamida600 mg/m2IV0
Vincristina (Oncovin)1,4 mg/m2IV0
Procarbazina100 mg/m2O0–6
Prednisona40 mg/m2O0–13
Doxorrubicina (Adriamycin)35 mg/m2IV7
Bleomicina10 U/m2IV7
Vinblastina6 mg/m2IV7
VAMP [43]Vinblastina6 mg/m2IV1, 15
Doxorrubicina (Adriamycin)25 mg/m2IV1, 15
Metotrexato20 mg/m2IV1, 15
Prednisona40 mg/m2O1–14
DBVE [44,45]Doxorrubicina25 mg/m2IV1, 15
Bleomicina10 U/m2IV1, 15
Vincristina (Oncovin)1,5 mg/m2IV1, 15
Etopósido100 mg/m2IV1–5
ABVE-PC [39]Doxorrubicina (Adriamycin)30 mg/m2IV0, 1
Bleomicina10 U/m2IV0, 7
Vincristina (Oncovin)1,4 mg/m2IV0, 7
Etopósido75 mg/m2IV0–4
Prednisona40 mg/m2O0–9
Ciclofosfamida800 mg/m2IV0
BEACOPP [46]Bleomicina10 U/m2IV7
Etopósido200 mg/m2IV0–2
Doxorrubicina (Adriamycin)35 mg/m2IV0
Ciclofosfamida1.200 mg/m2IV1, 8
Vincristina (Oncovin)2 mg/m2IV7
Prednisona40 mg/m2O0–13
Procarbazina100 mg/m2O0–6
CVP [47]Ciclofosfamida500 mg/m2IV1
Vinblastina6 mg/m2IV1,8
Prednisolona40 mg/m2PO1–8

Resultados de ensayos clínicos seleccionados

Ensayos norteamericanos cooperativos y de consorcio
El Pediatric Oncology Group organizó dos ensayos que muestran un tratamiento con base en la respuesta y adaptado al riesgo en el que se utiliza ABVE (doxorrubicina [Adriamycin], bleomicina, vincristina y etopósido) [45] para pacientes en estadio temprano favorable y ABVE-PC en dosis frecuentes (prednisona y ciclofosfamida) para pacientes en estado avanzado desfavorable combinado con 21 Gy de RTCC.[39]
Los hallazgos principales de estos ensayos son los siguientes:
  • Los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin de riesgo bajo en (estadios l, llA, IIIA1) quienes recibieron tratamiento con RTCC (25,5 Gy) luego de presentar RC ante 2 ciclos cursos de DBVE (doxorrubicina, bleomicina, vincristina y etopósido) mostraron resultados comparables con aquellos que recibieron tratamiento con 4 ciclos de DBVE y RTCC (25,5 Gy). Este enfoque dependiente de la respuesta, permitió una reducción de exposición a la quimioterapia en 45 % de los pacientes.[45]
  • Un abordaje de tratamiento fundamentado en la respuesta temprana con ABVE-PC en dosis frecuentes permitió reducir la exposición a la quimioterapia en 63 % de los pacientes que lograron una respuesta temprana rápida después de tres ciclos de ABVE-PC.[39][Grado de comprobación: 1iiDi]
  • La SSC a 5 años fue comparable para quienes respondieron temprano y rápido (86 %) y aquellos con respuesta temprana lenta (83 %) tratados con 3 y 5 ciclos de ABVE-PC, respectivamente, seguidos de 21 Gy de radiación. Los pacientes que recibieron dexrazoxano sufrieron más toxicidad hematológica y pulmonar.[39]
  • Aunque el etopósido se relaciona con un aumento del riesgo de leucemia mieloide aguda con anomalías en 11q23 relacionadas con el tratamiento, el riesgo es muy bajo para aquellos tratados con ABVE o ABVE-PC sin dexrazoxano.[16,48]
El Children’s Cancer Group (CCG) emprendió un ensayo aleatorizado controlado en el que se compararon los resultados de supervivencia en niños tratados con quimioterapia COPP/ABV híbrida sola adaptada al riesgo con aquellos tratados con quimioterapia COPP/ABV híbrida más DB-RTCC.[14] El estudio se cerró temprano por el número significativamente más alto de recaídas de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Entre los resultados a largo plazo, se incluyen los siguientes:[14,19]
  • Entre los pacientes que lograron una RC al tratamiento inicial, la SSC proyectada a 10 años (en un análisis según tratamiento) fue de 91 % para aquellos asignados al azar para recibir DB-RTCC y de 83 % para aquellos asignados al azar para no recibir más tratamiento.
  • Los cálculos de la SG no difirieron entre los grupos aleatorizados debido al éxito del tratamiento después de la recaída (las tasas de SG a 10 años fueron de 97 % para la RTCC y de 96 % para quienes no recibieron más tratamiento en el análisis según tratamiento).
En otro estudio del CCG (COG-59704) se evaluó la respuesta adaptada al tratamiento con 4 ciclos de dosis intensivas del régimen BEACOPP, seguidas de una consolidación con base en el sexo para pacientes pediátricos de linfoma de Hodgkin en estadios IIB, IIIB con enfermedad con masa tumoral voluminosa y estadio IV.[46][Grado de comprobación: 2Dii] Se administraron 4 ciclos adicionales de COPP/ABV (sin RTCC) a las niñas que respondieron temprano. Los varones que respondieron temprano recibieron 2 ciclos de ABVD seguidos de RTCC. Quienes respondieron temprano y lentamente recibieron 4 ciclos adicionales de BEACOPP y RTCC. Se intentó la eliminación de la RTCC en el caso de las niñas para reducir el riego de cáncer de mama. Los hallazgos principales de este ensayo son los siguientes:[46]
  • La respuesta rápida temprana (definida por la resolución de los síntomas B y la reducción de >70 % del volumen tumoral) se obtuvo en 74 % de los pacientes después de cuatro ciclos de BEACOPP.[46]
  • La SSC a 5 años fue de 94 % con una mediana de tiempo de seguimiento de 6,3 años.
  • Los resultados sustentan el concepto de que la intensificación temprana seguida de tratamientos menos intensos resulta en una SSC alta.
El Stanford, St. Jude Children's Research Hospital y el Boston Consortium realizaron una serie de ensayos adaptados al riesgo durante los últimos 20 años. Los resultados principales son los siguientes:
  • La sustitución por la quimioterapia sin alquilantes (por ejemplo, metotrexato o etopósido) como alternativa a aquella con alquilantes resulta en una SSC inferior para los pacientes con una cuadro clínico inicial desfavorable.[49,50]
  • La combinación de vinblastina, doxorrubicina, metotrexato y prednisona (VAMP) es un régimen eficaz (SSC a 10 años, 89 %) para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin de pronóstico favorable (estadio bajo sin síntomas B o enfermedad con masa tumoral voluminosa) cuando se combina con DB-RTCC (15–25,5 Gy) según la respuesta.[43]
  • Los pacientes de linfoma de Hodgkin con pronóstico favorable tratados con 4 ciclos de quimioterapia VAMP sola que lograron una RC temprana presentaron una SSC a 5 años comparable a aquellos tratados con 4 ciclos de quimioterapia VAMP más 25,5 Gy de RTCC (89 frente a 88 %).[51]
En el estudio de COG AHOD0031 (NCT00025259) se inscribió a 1712 pacientes en un ensayo controlado aleatorizado para evaluar la función de la respuesta a la quimioterapia temprana para adaptar el tratamiento posterior en el linfoma de Hodgkin infantil de riesgo intermedio. El linfoma de Hodgkin infantil de riesgo intermedio se definió como estadios Ann Arbor IB, IAE, IIB, IIAE, IIIA, IVA con enfermedad con masa tumoral voluminosa, o sin esta y IA o IIA con enfermedad con masa tumoral voluminosa. Todos los pacientes recibieron dos ciclos de doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, ciclofosfamida y prednisona (ABVE-PC) seguidos de evaluación de la respuesta.[18]
  1. Quienes presentaron respuesta temprana rápida (definida por las imágenes de TC después de 2 ciclos) recibieron 2 ciclos adicionales de ABVE-PC, seguidos de evaluación de la RC.
    • Quienes presentaron respuesta rápida temprana con RC (según las imágenes de TC y que además exigía resultados negativos en las exploraciones de TEP o con galio) fueron asignados al azar para recibir RTCC o ningún tratamiento adicional.
    • Quienes presentaron respuesta temprana rápida con respuesta que no alcanzó la RC, fueron asignados mediante un método sin aleatorización a RTCC.
  2. Quienes presentaron respuesta temprana lenta fueron aleatorizados para recibir 2 ciclos adicionales de ABVE-PC con 2 ciclos de dexametasona, etopósido, cisplatino y citarabina (DECA) o sin esta. Todos aquellos que presentaron respuesta temprana lenta fueron asignados a recibir RTCC.
Los criterios de valoración principales para SG y SSC a los 4 años fueron los siguientes:
  • La respuesta temprana fue un factor pronóstico importante. La SSC general fue de 85,0 %, que fue significativamente (P < 0,001) mayor para quienes presentaron respuesta rápida (86,9 %) que para quienes presentaron respuesta temprana lenta (77,4 %). La SG fue de 97,8 %, que fue significativamente (P < 0,001) mayor para quienes presentaron respuesta rápida (98,5 %) que para quienes presentaron respuesta temprana lenta (95,3 %).
  • Aproximadamente 45 % de los pacientes presentó respuesta rápida temprana y logró RC al final de la quimioterapia. En esta población, la SSC no difirió significativamente (P= 0,11) en aquellos asignados al azar a RTCC (87,9 %) en comparación con quienes no la recibieron (84,3 %). La SG de los que recibieron RTCC fue 98,8 % (intervalo de confianza [IC] de 95 %, 96,8–99,5 %) y la SG para los que recibieron quimioterapia sola fue de 98,8 % (IC 95 %, 96,9–99,6 %).
  • Alrededor de 20 % de los pacientes presentó respuesta temprana lenta. En esta población, la SSC no difirió significativamente (P = 0,11) en quienes se asignaron al azar para recibir DECA (79,3 %) en comparación con quienes no recibieron DECA (75,2 %).
  • En los resultados del estudio se confirma la importancia para el pronóstico de la respuesta temprana a la quimioterapia, lo que permite sustentar la inocuidad de evitar la TRCC a partir de una respuesta temprana rápida con SG que se presente al final de la quimioterapia.
  • En un análisis de los modelos de fracaso en los pacientes que recayeron en el marco del estudio AHOD0031 (NCT00025259), se demostró que las primeras recaídas se presentaron con mayor frecuencia dentro de los campos previamente irradiados y dentro de los sitios de enfermedad inicialmente comprometidos, lo que incluye tanto a los sitios con enfermedad voluminosa como a los que no lo son.[52]
Ensayos multicéntricos alemanes
En los últimos 30 últimos, los investigadores alemanes llevaron a cabo una serie de ensayos adaptados al riesgo para evaluar tratamientos según el sexo que consisten en quimioterapia multifarmacológica con vincristina, prednisona, procarbazina y doxorrubicina (OPPA)/COPP y RTCC.
Los hallazgos principales de estos ensayos son los siguientes:
  • La sustitución de clormetina con ciclofosfamida en la combinación MOPP resulta en menor riesgo de mielodisplasia o leucemia secundaria.[9]
  • La omisión de procarbazina en la combinación OPPA y la sustitución de procarbazina con metotrexato en la combinación COPP (OPA/COMP) resulta en una SSC sustancialmente inferior.[53]
  • La sustitución de etopósido con procarbazina en la combinación OPPA (OEPA) en niños varones produce una SSC comparable a la de las niñas tratadas con OPPA y se relaciona con parámetros hormonales, lo que sugiere un riesgo más bajo de toxicidad gonadal.[54]
  • La omisión de la radiación en pacientes que responden completamente a la quimioterapia OEPA o OPPA/COPP fundamentada en el riesgo y el sexo (definida como una resolución completa o solo elementos residuales menores en todas las regiones previamente comprometidas determinada mediante exámenes clínicos o imágenes anatómicas) resulta en una SSC significativamente más baja en pacientes con riesgo intermedio y alto, en comparación con los pacientes irradiados (79 vs. 91 %), pero en ninguna diferencia entre los pacientes no irradiados e irradiados asignados a un grupo de riesgo favorable.[20]
  • La sustitución de procarbazina por dacarbazina (OEPA-COPDAC) en los niños varones produce resultados comparables a los de las niñas tratadas con OPPA-COPP estándar, cuando se usa en combinación con RTCC para pacientes de riesgo intermedio y alto.[17][Grado de comprobación: 2A]

Estrategias de tratamiento adaptado al riesgo aceptadas para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin recién diagnosticado

Los ensayos actuales para el linfoma de Hodgkin infantil utilizan un abordaje de tratamiento adaptado al riesgo y fundamentado en la respuesta en el que se ajusta la duración e intensidad de la quimioterapia y la dosis de radiación de acuerdo con factores relacionados con la enfermedad, como el estadio, el número de regiones ganglionares comprometidas, el volumen tumoral, la presencia de síntomas B y la respuesta temprana a la quimioterapia de acuerdo con lo determinado por la imaginología funcional. Además, también se considera la vulnerabilidad relacionada con la edad y el sexo en la planificación del tratamiento.

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo bajo

En el Cuadro 6 se resumen los resultados de los abordajes contemporáneos de tratamiento para el linfoma de Hodgkin de riesgo bajo.
Cuadro 6. Enfermedad de riesgo bajo
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Quimioterapia (No. de cursos)aRadiación (Gy)EstadioNo. de pacientesSupervivencia sin complicaciones (No. de años de seguimiento)Supervivencia (No. de años de seguimiento)
CS = estadio clínico; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde.
aConsultar el Cuadro 5 para obtener más información sobre regímenes quimioterapéuticos.
bSin linfadenopatía mediastínica voluminosa (lo cual se define como un tercio o más de la relación intratorácica que se mide en una radiografía posteroanterior de tórax en posición vertical) o linfadenopatía periférica (lo que se define como 6 cm o más) o síntomas B.
cSin características adversas, lo que se define como uno o más de lo siguiente: adenopatía hiliar, compromiso de más de cuatro regiones ganglionares; tumor mediastínico con diámetro igual o mayor que un tercio del diámetro del tórax, y un ganglio o un agregado ganglionar con un diámetro mayor de 10 cm.
dResultados del análisis según tratamiento.
VAMP (4) [43]RTCC (15–25,5)CS I/IIb11089 % (10)96 % (10)
VAMP (4) [51]RTCC (25,5)CS I/IIb4188 % (5)100 % (5)
Ninguna4789 % (5)
COPP/ABV (4) [14,19]RTCC (21)CS IA/B, IIAc94100 % (10)d97 % (10)d
Ninguna11389 % (10)d96 % (10)d
OEPA/OPPA (2) [20]RTCC (20–35)I, IIA28194 % (5)NC
Ninguna11397 % (5)
ABVE (2-4) [45]RTCC (25,5)IA, IIA, IIIA15191 % (6)98 % (6)

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo intermedio

En el Cuadro 7 se resumen los resultados de los abordajes contemporáneos de tratamiento para el linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio.
Cuadro 7. Enfermedad de riesgo intermedio
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Quimioterapia (No. de cursos)aRadiación (Gy)EstadioNúmero de pacientesSupervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento)Supervivencia (número de años de seguimiento)
RC= respuesta completa; EC = estadio clínico; E = extralinfático; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde; RTR = respuesta temprana rápida; RTL = respuesta temprana lenta.
aPara obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 5.
bCon características adversas de la enfermedad, definidas como una o más de las siguientes: adenopatía hiliar, compromiso de más de cuatro regiones ganglionares; tumor mediastínico de diámetro igual a o mayor que un tercio del diámetro del tórax y ganglio o agregado ganglionar de más de 10 cm.
cResultados de un análisis según tratamiento.
COPP/ABV (6) [19]RTCC (21)CS I/IIb, CS IIB, CS III10384 % (10)c100 % (3)
Ninguna12278 % (10)c
OEPA/OPPA (2) + COPP (2) [20]RTCC (20–35)IIEA, IIB, IIIA21292 % (5)NC
OEPA/OPPA (2) + COPDAC (2) [17]RTCC (20–35)IE, IIB, IIEA, IIIA13988,3 % (5)98,5 % (5)
ABVE-PC (3–5) [39]RTCC (21)IB, IIA, IIIA5384 % (5)95 % (5)
ABVE-PC: RTR/RC [18]RTCC (21)IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa38087,9 % (4)98,8 % (4)
ABVE-PC: RTR/RC [18]NingunaIB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa38284,3 % (4)98,8 % (4)
ABVE-PC: RTL: +DECA [18]RTCC (21)IB, IAE, IIB, IIAE, IIA, IVA, IA, IIA y masa tumoral voluminosa15379,3 % (4)96,5 % (4)
ABVE-PC: RTL: -DECA [18]RTCC (21) 15175,2 % (4)94,3 % (4)

Linfoma de Hodgkin clásico, enfermedad de riesgo alto

En el Cuadro 8 se resumen los resultados de los abordajes contemporáneos de tratamiento para el linfoma de Hodgkin de riesgo alto.
Cuadro 8. Enfermedad de riesgo alto
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Quimioterapia (número de cursos)aRadiación (Gy)EstadioNúmero de pacientesSupervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento)Supervivencia (número de años de seguimiento)
E = extralinfático; RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; RTR = respuesta temprana rápida; RTL = respuesta temprana lenta.
aPara obtener más información sobre los regímenes de quimioterapia, consultar el Cuadro 5.
bLos resultados incluyen todas las categorías de tratamiento.
OEPA/OPPA (2) + COPP (4) [20]RTCC (20–35)IIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B26591 % (5)NC
OEPA/OPPA (2) + COPDAC (4) [17]RTCC (20 –35)IIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B23986,9 % (5)94,9 % (5)
ABVE-PC (3-5) [39]RTCC (21)IIB, IIIB, IV16385 % (5)95 % (5)
BEACOPP (4); COPP/ABV (4) (RTR; niñas) [46]NingunaIIB, IIIB, IV3894 % (5)b97 % (5)b
BEACOPP (4); ABVD (2) (RTR; niños) [46]21, RTCCIIB, IIIB, IV34
BEACOPP (8) (RTL) [46]21, RTCCIIB, IIIB, IV25
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • HLHR13 (NCT01920932) (Adcetris [Brentuximab Vedotin], Combination Chemotherapy, and Radiation Therapy in Treating Younger Patients With Stage IIB, IIIB, and IV Hodgkin Lymphoma: ensayo clínico del St. Jude Children’s Research Hospital en el que se está evaluando la inocuidad de brentuximab vedotina, etopósido, prednisona e clorhidrato de doxorrubicina (2 ciclos de AEPA) y ciclofosfamida, brentuximab vedotina, prednisona y dacarbazina (2 ciclos de CAPDac) así como la eficacia (RC temprana) después de 2 ciclos de quimioterapia AEPA en pacientes con linfoma de Hodgkin de riesgo alto (estadios IIB, IIIB, IVA y IVB.) En el estudio se comparará la SSC en pacientes con linfoma de Hodgkin de riesgo alto tratados con AEPA/CAPDac con dos grupos de control históricos con riesgo desfavorable del estudio de St. Jude HOD99.
  • AHOD1331 (NCT02166463) (A Randomized Phase III Study of Brentuximab Vedotin [SGN-35] for Newly Diagnosed High-Risk Classical Hodgkin Lymphoma in Children and Adolescents: AHOD1331 es un ensayo clínico aleatorizado de fase III en el que se compara el tratamiento conjunto de brentuximab vedotina con quimioterapia combinada con la quimioterapia combinada sola para el tratamiento de pacientes jóvenes (de 2 a 18 años de edad) con de linfoma de Hodgkin recién diagnosticado de riesgo algo. La quimioterapia que se utiliza junto con el brentuximab vedotina es AVE-PC (doxorrubicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida). El grupo de quimioterapia sola utiliza los mismos fármacos y además incorpora bleomicina (ABVE-PC). Aquellos pacientes que todavía presentan TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa positiva después de dos ciclos, reciben RTSC según la respuesta.

Linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico

La administración de quimioterapia combinada o radioterapia puede lograr resultados excelentes a largo plazo en la supervivencia sin progresión y la SG a largo plazo en los pacientes con linfoma de Hodgkin nodular (ganglionar) con predominio linfocítico.[26,55,56] Hay informes de recidivas tardías que tienden a responder ante la repetición del tratamiento. Debido a que las defunciones que se observan en este subtipo histológico se relacionan con mayor frecuencia con las complicaciones por el tratamiento citotóxico, es de suma importancia asignar un tratamiento adaptado al riesgo a fin de limitar la exposición a fármacos cuyo grado de toxicidad relacionada con la dosis ha sido establecido.[55,56] En el Cuadro 9 se resumen los resultados de los enfoques terapéuticos contemporáneos que se usan para el linfoma de Hodgkin nodular (ganglionar) con predominio linfocítico, algunos de los cuales consisten en una operación quirúrgica sola para la enfermedad completamente resecada y ciclos limitados de quimioterapia con DB-RTCC o sin esta. Dado lo relativamente poco común que resulta este subtipo, la mayoría de los ensayos clínicos se ven limitados por cohortes pequeñas y asignación al tratamiento sin aleatorización. Los resultados de un ensayo con un solo grupo del Children's Oncology Group (COG) proporcionan datos que sustentan la estrategia de observación después de la resección quirúrgica y el tratamiento con quimioterapia limitada para niños con linfoma de Hodgkin en estadio IA o IIA con características favorables. Entre 178 pacientes de linfoma de Hodgkin en estadio IA o IIA tratados solo con extirpación quirúrgica de una enfermedad en un solo ganglio linfático (n = 52), quimioterapia sola tras lograr una respuesta completa después de 3 ciclos de quimioterapia con doxorrubicina, vincristina, prednisona y ciclofosfamida (AV-PC) (n = 115), o quimioterapia con DB-RTCC (21 Gy) después de una respuesta incompleta a la quimioterapia con AV-PC (n = 11), la SSC a 5 años fue de 85,5 % y la SG de 100 %. La SSC a 5 años fue de 77 % en los pacientes observados tras una resección total y de 88,8 % en los pacientes tratados con quimioterapia AV-PC.[26][Grado de comprobación: 1iiDi]
Cuadro 9. Linfoma de Hodgkin, predominio linfocítico, nodular
Quimioterapia (No. de cursos)aRadiación (Gy)Número de pacientesSupervivencia sin complicaciones (número de años de seguimiento)Supervivencia (número de años de seguimiento)
RTCC = radioterapia dirigida al campo comprometido; NC = no corresponde.
aPara obtener más información sobre los regímenes quimioterapéuticos, consultar el Cuadro 5.
bAsignación o no a radioterapia con base en la respuesta al tratamiento.
cAsignación con base en la respuesta clínica.
dExtirpación de todos los ganglios linfáticos comprometidos.
COPP/ABV (4)b[26]Ninguno5296 % (5)100 % (5)
RTCC (21)29100 % (5)
CVP (3) [47]Ninguno5574 % (5)100 % (5)
VAMP (4)c [51]Ninguno2689,4 % (5)NC
RTCC (25)685,7 % (5)NC
VAMP (4) [43]RTCC (15–25,5)33100 % (10)100 % (10)
Ningunod [23]Ninguno5167 % (2)100 % (2)
DBVE (2–4)c[45]Ninguno2694 % (8)100 % (8)
RTCC (25.5)

Tratamiento de adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin

El abordaje de tratamiento usado para los adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin puede variar según los patrones de referencia de la comunidad y las restricciones de edad en los centros de cáncer pediátrico. En los pacientes con enfermedad de riesgo alto, el tratamiento oncológico de referencia en adultos incluye normalmente por los menos seis ciclos de quimioterapia ABVD en la que se administrará una dosis acumulada de antraciclina de 300 mg/m2.[57,58] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos). En los estudios sobre efectos tardíos en la salud de sobrevivientes de cáncer infantil, el riesgo de miocardiopatía por antraciclinas mostró aumentar de manera exponencial después de la exposición a dosis acumuladas de antraciclina de 250 a 300 mg/m2.[59,60] La necesidad posterior de radiación mediastínica aumenta aún más el riesgo de una variedad de complicaciones cardíacas tardías.[59-61] Con la finalidad de optimizar el control de la enfermedad y preservar tanto el funcionamiento cardíaco como gonadal, los regímenes pediátricos para la enfermedad de riesgo bajo se caracterizan con mayor frecuencia por un número restringido de ciclos de combinaciones derivadas de ABVD, mientras que los alquilantes y el etopósido se integran en regímenes que contienen antraciclina para aquellos con enfermedad de riesgo intermedio y alto.
Se debe considerar la participación en un ensayo clínico para los pacientes adolescentes y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin. La información sobre los ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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