Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del linfoma de Hodgkin con resistencia primaria o recidivante en niños y adolescentes

La excelente respuesta de los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin al tratamiento de primera línea limita las oportunidades de evaluar el tratamiento de segunda línea (rescate). Debido al número pequeño de pacientes en los que fracasa el tratamiento primario, no hay una estrategia uniforme de tratamiento de segunda línea para esta población de pacientes. Los factores pronósticos adversos después de una recaída son los siguientes:[1][Grado de comprobación: 3iiA]

Presencia de síntomas B (fiebre, pérdida de peso e hiperhidrosis nocturna) y enfermedad extraganglionar.[2]
Recaída temprana (entre 3 y 12 meses después de terminar el tratamiento).[3,4]
Respuesta inadecuada al tratamiento inicial de segunda línea.[4]

Los niños con recidiva de la enfermedad localizada favorable (recaída ≥12 meses después de terminar el tratamiento) cuyo tratamiento original incluyó ciclos reducidos de terapia adaptada al riesgo, con quimioterapia sola o dosis bajas de radioterapia dirigida al campo comprometido (DB-RTCC) tienen una probabilidad alta de lograr una supervivencia a largo plazo después del tratamiento con quimioterapia convencional más intensiva.[5,6]

Los conceptos principales con respecto al tratamiento del linfoma de Hodgkin con resistencia primaria o recidivante en niños y adolescentes son los siguientes:

Quimioterapia: la quimioterapia es el tratamiento de segunda línea recomendado, con elección de fármacos específicos, intensidad de la dosis y número de ciclos determinados por el tratamiento inicial, las características de la enfermedad en el momento de la progresión o recaída, y la respuesta al tratamiento de segunda línea.
Los fármacos usados solos o en regímenes combinados para el tratamiento del linfoma de Hodgkin resistente o recidivante son los siguientes:
- ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[7]
- Ifosfamida y vinorelbina, con bortezomib o sin este.[8][Grado de comprobación científica: 2Div]; [9][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
- Vinorelbina y gemcitabina.[10]
- IEP/ABVD/COPP (ifosfamida, etopósido, prednisona/doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina/ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona).[3]
- Etopósido, prednisolona, ifosfamida y cisplatino (EPIC).[11]
- APE (citarabina, cisplatino y etopósido).[12]
- MIED (dosis altas de metotrexato, ifosfamida, etopósido y dexametasona).[13]
- Rituximab (para pacientes con enfermedad positiva para CD20) solo o combinado con quimioterapia de segunda línea.[14]
- Brentuximab vedotina. Esta sustancia se evaluó en adultos con linfoma de Hodgkin. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Linfoma de Hodgkin en adultos recidivante en el sumario del PDQ Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos).
  - En un estudio de fase I de adultos con linfomas positivos para CD30, se identificó una dosis de fase II recomendada de 1,8 mg/kg en un esquema administrado cada tres semanas y se observó una tasa de respuesta objetiva de 50 % (6 de 12 pacientes) con esa dosis.[15][Grado de comprobación: 2Div]
  - En un ensayo de fase II de adultos con linfoma de Hodgkin (N = 102) que recayeron después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno, se observó una tasa de remisión completa de 34 % y una tasa de remisión parcial de 40 %.[16-18] Los pacientes que alcanzaron una remisión completa (n = 34) presentaron una tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 3 años de 58 % y una tasa de supervivencia general (SG) a 3 años de 73 % con solo 6 de 34 pacientes que procedieron a un TCMH alogénico mientras estaban en remisión. Luego de más seguimiento, se demostró una tasa de SG a 5 años de 41 % y una tasa de SSP de 22 %. Sin embargo, los pacientes que alcanzaron una remisión completa (38 %) presentaron una tasa de SG a 5 años de 64 % y una tasa de SSP de 52 %.[19][Grado de comprobación: 2A] El número de pacientes pediátricos tratados con brentuximab vedotina no es suficiente para determinar si responden de modo diferente a los pacientes adultos.
  - Las indicaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para la administración de brentuximab vedotina en pacientes adultos son las siguientes: 1) linfoma de Hodgkin clásico después del fracaso de un TCMH autógeno o luego del fracaso de por lo menos dos regímenes previos de quimioterapia multifarmacológica en pacientes que no son aptos para un TCMH; y 2) linfoma de Hodgkin clásico con riesgo alto de recaída o progresión después de la consolidación posterior a un TCMH autógeno.
  Hay ensayos clínicos en curso para determinar la toxicidad y eficacia de la combinación de brentuximab vedotina con quimioterapia.
Quimioterapia seguida de trasplante autógeno de células hematopoyéticas la quimioterapia mielosupresora con trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autógeno es el abordaje recomendado para pacientes que presentan enfermedad resistente al tratamiento durante la terapia o enfermedad que recae dentro del año de terminado el tratamiento.[20-22,7,23-27]; [28][Grado de comprobación: 3iiA]; [29][Grado de comprobación: 3iiiA] (Para obtener más información sobre trasplantes, consultar la sección sobre Trasplante de células madre hematopoyéticas autógeno del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez). Además, este abordaje también se recomienda para quienes presentan una recidiva con enfermedad diseminada después del primer año de terminar el tratamiento o para aquellos que presentan una recidiva después de un tratamiento inicial que incluyó quimioterapia multifarmacológica intensiva (alquilantes y antraciclinas) y radioterapia.
- El TCH autógeno se ha preferido para los pacientes de linfoma de Hodgkin que recae debido a que tradicionalmente la mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) ha sido alta en el trasplante alogénico.[30] Después del TCH autógeno, la tasa de supervivencia proyectada es de 45 a 70 % y la tasa de SSP es de 30 a 89 %.[18,28,31,32]; [33][Grado de comprobación: 3iiiA]
- En un ensayo de fase III aleatorizado y controlado con placebo con pacientes adultos con riesgo alto de recaída o progresión, se demostró que el uso de brentuximab vedotina administrado durante 1 año después de un TCM autógeno para la terapia de mantenimiento mejoró la SSP.[34]
- El método más comúnmente utilizado para un trasplante de células madre periféricas es el régimen BEAM (carmustina [BCNU], etopósido, citarabina, melfalán) o el régimen CBV (ciclofosfamida, carmustina, etopósido).[26,31-33]; [28][Grado de comprobación: 3iiA]; [29][Grado de comprobación: 3iiiA]
- La carmustina puede causar una toxicidad pulmonar importante.[33]
- Se han utilizado otros regímenes preparatorios sin carmustina, incluso dosis altas de busulfano, etopósido y ciclofosfamida.[35]
- Entre las características pronósticas de un desenlace adverso después de un TCH autógeno, se incluye la enfermedad extraganglionar en el momento de la recaída, masa mediastínica en el momento del trasplante, estadio avanzado en el momento de la recaída, enfermedad con resistencia primaria al tratamiento y una tomografía con emisión de positrones con resultado positivo antes del TCH autólogo.[1,31-33,36]
Quimioterapia seguida de TCH alogénico: para los pacientes cuyo TCH autógeno fracasó o los pacientes con enfermedad resistente a la quimioterapia, se ha utilizado el TCH alogénico con resultados alentadores.[11,30,37-39] En las investigaciones sobre trasplante alogénico de intensidad reducida para el que generalmente se usa fludarabina o dosis bajas de irradiación corporal total para proporcionar una inmunodepresión no tóxica, se demostraron tasas aceptables de MRT.[40-44] (Para obtener más información sobre trasplantes, consultar la sección sobre Trasplante de células hematopoyéticas alogénico del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
DB-RTCC: la DB-RTCC dirigida a sitios de enfermedad recidivante puede mejorar el control local si estos sitios no se irradiaron previamente. La DB-RTCC generalmente se administra después de la quimioterapia de dosis altas y el rescate de células madre.[45]

Los pacientes tratados con TCH pueden experimentar recaída hasta cinco años después del procedimiento; se deben someter a vigilancia de recaídas o secuelas tardías del tratamiento.

Tasas de respuesta del linfoma de Hodgkin con resistencia primaria al tratamiento

Las tasas de rescate para pacientes de linfoma de Hodgkin con resistencia primaria al tratamiento son precarias, incluso con un TCH autógeno y radiación. Sin embargo, se notificó que la intensificación del tratamiento seguida de consolidación con TCH proporcionó supervivencia a largo plazo en algunos estudios.

En una serie grande de pacientes, se logró una SG a 5 años después de un linfoma de Hodgkin resistente al tratamiento con terapia dinámica de segunda línea (quimiorradioterapia de dosis altas) y TCH autógeno en 49 % de ellos.[46]
En un estudio de la Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), pacientes de linfoma de Hodgkin primario resistente al tratamiento (enfermedad progresiva durante la terapia o recaída dentro de los tres meses de terminar esta), tuvieron tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 10 años y de SG de 41 y 51 %, respectivamente.[3]
En un estudio de 53 pacientes adolescentes con los mismos tipos de aquellos que participaron en el estudio GPOH, se obtuvieron resultados similares de SSC y SG.[47] La quimiosensibilidad a las dosis estándar de quimioterapia de segunda línea predijo una mejor supervivencia (66 % de SG) y, quienes siguieron siendo poco receptivos, tuvieron una supervivencia general más precaria (17 % de SG).[48]
Otro grupo notificó que la SSP posterior a un TCH en pacientes quimiosensibles fue de 80 % en comparación con 0 % para aquellos con enfermedad resistente a la quimioterapia.[28]

Segunda recaída luego del tratamiento inicial con trasplante autógeno de células hematopoyéticas

En un estudio de fase ll, los pacientes (mediana de edad, 26,5 años) que presentaron recaída o enfermedad resistente luego de un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autógeno recibieron brentuximab vedotina, con una tasa de respuesta objetiva de 73 % y una tasa de remisión completa de 34 %. Los pacientes que alcanzaron una remisión completa (n = 34) tuvieron una tasa de SSP a 3 años de 58 % y una tasa de SG a 3 años de 73 %, donde solo 6 de 34 % pacientes procedieron a un TCM mientras estaban en remisión.[18][Grado de comprobación: 2A]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

Los tratamientos que bloquean la interacción entre la molécula de muerte programada 1 (PD-1) y sus ligandos han exhibido niveles altos de actividad en adultos con linfoma de Hodgkin. El anticuerpo anti–PD-1 nivolumab indujo respuestas objetivas en 20 de 23 pacientes (87 %) de linfoma de Hodgkin en recaída.[49] La FDA aprobó el nivolumab para el tratamiento de adultos y niños con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o que progresó luego de un trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas y brentuximab vedotina después del trasplante. Otro anticuerpo anti–PD-1, pembrolizumab, produjo una tasa de respuesta objetiva de 65 % en 31 pacientes de linfoma de Hodgkin fuertemente pretratados que recayeron después de recibir brentuximab vedotina.[50] Los anticuerpos anti–PD-1 en estudio para niños con linfoma de Hodgkin son nivolumab (ADVL1412 [NCT02304458]) y pembrolizumab (NCT02332668). El anticuerpo anti–PD-L1 atezolizumab también está en estudio para niños con linfoma de Hodgkin (NCT02541604).
APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI-COG Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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