Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Características genómicas de los cánceres infantiles (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda de células T

En la LLA de células T se han identificado múltiples translocaciones cromosómicas que llevan a la alteración en la expresión de genes específicos. Estos reordenamientos cromosómicos fusionan genes que codifican factores de transcripción (por ejemplo, TAL1/TAL2, LMO1 y LMO2, LYL1, TLX1, TLX3, NKX2-I, HOXA y MYB) con uno de los locus del receptor de células T (o con otros genes) lo que produce alteración en la expresión de estos factores de trascripción en las células leucémicas.[16,17,120-124] Estas translocaciones a menudo no son evidentes en la evaluación estándar del cariotipo, pero se pueden identificar cuando se usan técnicas más sensibles para los exámenes de detección, como la hibridación fluorescente in situ (HFIS) o la reacción en cadena de la polimerasa (RCP).[17] Las mutaciones en una región no codificante cerca del gen TAL1 que produce una región superpotenciadora secuencia arriba de TAL1 son alteraciones genómicas diferentes a translocaciones, pero que también pueden activar la transcripción de TAL1 y producir la LLA de células T.[125]

También se observan translocaciones que producen proteínas de fusión quiméricas en la LLA de células T.[126]

Se observó la fusión NUP214-ABL1 en 4 a 6 % de los casos de LLA de células T, tanto en niños como adultos, con predominancia por el sexo masculino.[127-129] La fusión es críptica desde el punto de vista citogenético y se observa con la HFIS en episomas amplificados o, de manera más infrecuente, en una región de tinción homogénea pequeña.[129] La LLA de células T también exhibe de forma infrecuente proteínas de fusión de ABL1 con otras parejas de genes (por ejemplo, ETV6, BCR y EML1).[129] Es posible que los inhibidores de la tirosina cinasa ABL, como el imatinib o el dasatinib, produzcan beneficios terapéuticos en este subtipo de LLA de células T,[127,128,130] aunque la experiencia clínica de esta estrategia es muy limitada.[131-133]
Se notificaron fusiones génicas que afectan el gen SPI1 (codifica el factor de transcripción PU.1) en 4 % de los niños japoneses con LLA de células T.[134] Las parejas de fusión incluyeron STMN1 y TCF7. Los casos de LLA de células T con fusiones SPI1 tienen un pronóstico en particular adverso; 6 de 7 personas afectadas murieron en el transcurso de 3 años desde el diagnóstico de una recaída temprana.
Otras fusiones génicas recurrentes en los pacientes de LLA de células T son las que afectan MLLT10, KMT2A y NUP98.[16]

En la LLA de células T, la señalización de la vía Notch a menudo está activada debido a mutaciones en los genes NOTCH1 y FBXW7, que son los genes que más a menudo están mutados en la LLA de células T de los niños.[16,135] Las mutaciones activadoras del gen NOTCH1 se presentan en cerca de 50 a 60 % de los casos de LLA de células T y las mutaciones inactivadoras del gen FBXW7 se presentan en cerca de 15 % de los casos, lo que indica que casi 60 % de los casos tienen una activación de la vía Notch por mutaciones en por lo menos uno de estos genes.[136]

La importancia pronóstica de las mutaciones en NOTCH1/FBXW7 quizás esté modulada por las alteraciones genómicas en RAS y PTEN. Los grupos French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group (FRALLE) y Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia indicaron que los pacientes con mutaciones en NOTCH1/FBXW7 y tipos naturales de PTEN/RAS pertenecen a un grupo de riesgo bajo, mientras que los pacientes con mutaciones en PTEN o RAS, con independencia del estado de NOTCH1/FBXW7, tienen un riesgo significativamente más alto de fracaso del tratamiento.[126,137] En el estudio FRALLE, la incidencia acumulada a 5 años de recaída y la supervivencia sin enfermedad (SSE) fueron de 50 y 46 % para los pacientes con mutaciones en NOTCH1/FBXW7 y mutaciones en PTEN/RAS versus 13 y 87 % para los pacientes con mutaciones en NOTCH1/FBXW7 y tipos naturales de PTEN/RAS.[126] La SSE general a 5 años en el estudio FRALLE fue de 73 %; se necesita investigación adicional para determinar si la importancia pronóstica de las mutaciones en NOTCH1/FBXW7 y PTEN/RAS aplicará para los regímenes de tratamiento vigentes, que producen tasas de SSE general a 5 años de casi 90 %.

Leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras tempranas

La caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras tempranas indica que es muy heterogénea desde el punto de vista molecular; no hay una mutación de gen único o una alteración del número de copias que se presente en más de un tercio de los casos.[138] Al compararla con otros casos de LLA de células T, el grupo de células T precursoras presentó una tasa más baja de mutaciones en NOTCH1 y frecuencia significativamente más altas de alteraciones en los genes que regulan los receptores de citocinas y la señalización RAS, el desarrollo hematopoyético y la modificación de histonas. El perfil transcripcional de la LLA de células T precursoras tempranas exhibe semejanzas con las células madre hematopoyéticas normales y las células madre de la leucemia mieloide.[138]

En estudios se encontró que la ausencia de la deleción bialélica del locus TCRgamma (ABGD), detectada por hibridación genómica comparativa o RCP-ADN cuantitativa, se relacionó con fracaso temprano del tratamiento en los pacientes con LLA de células T.[139,140] El ABGD es característico de las células precursoras tímicas tempranas, y muchos pacientes con LLA de células T y ABGD exhiben un inmunofenotipo congruente con el diagnóstico del fenotipo de precursores tempranos de las células T.

Polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos

Se ha notificado que algunos polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo de fármacos quimioterapéuticos tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[141-143] Por ejemplo, los pacientes con fenotipos mutados de la tiopurina metiltransferasa (TPMT, un gen involucrado en el metabolismo de las tiopurinas, como la mercaptopurina [6-MP]), tienen desenlaces más favorables,[144] aunque dichos pacientes también pueden tener un riesgo más alto de presentar efectos tóxicos importantes relacionados con el tratamiento, como mielodepresión e infecciones.[145,146] Por lo general, los pacientes con homocigosis de las variantes de TPMT relacionadas con actividad enzimática baja solo toleran dosis muy bajas de mercaptopurina (alrededor de 10 % de la dosis estándar) y se tratan con dosis reducidas de mercaptopurina con el fin de evitar una toxicidad excesiva. Por lo general, los pacientes con heterocigosis para esta mutación en el gen de la enzima toleran la mercaptopurina sin efectos tóxicos graves, pero necesitan reducciones más frecuentes de la dosis para evitar la toxicidad hematológica que los pacientes con homocigosis para el alelo normal.[147,148]

Las variantes de línea germinal en parte del nucleósido difosfato vinculada con el motivo 15 de tipo X (NUDT15) que reducen o anulan la actividad de esta enzima también conducen a disminuir la tolerabilidad a las tiopurinas.[147,149] Las variantes son más comunes en asiáticos orientales e hispanos y son infrecuentes en europeos y africanos. Los pacientes que tienen homocigosis de las variantes de riesgo toleran solo dosis muy bajas de mercaptopurina, mientras que los pacientes con heterocigosis de los alelos de riesgo toleran dosis más bajas que los pacientes con homocigosis del alelo de tipo natural (reducción promedio aproximada de la dosis, 25 %), pero hay una amplia superposición de las dosis toleradas entre los dos grupos.[147,150]

Los polimorfismos de genes también afectan la expresión de las proteínas que cumplen funciones importantes en los efectos celulares de los fármacos antineoplásicos. Por ejemplo, los pacientes con homocigosis de un polimorfismo en la región promotora de CEP72 (una proteína del centrosoma que participa en la formación de microtúbulos) tienen un riesgo elevado de neurotoxicidad por vincristina.[151]

En el análisis de polimorfismos en el genoma completo, se han identificado polimorfismos de mononucleótidos específicos relacionados con una ERM alta al final de la inducción y riesgo de recaída. Los polimorfismos de IL-15, así como de los genes vinculados con el metabolismo del etopósido y metotrexato, tuvieron una relación estrecha con la respuesta al tratamiento en dos cohortes numerosas de pacientes con LLA tratados con protocolos del SJCRH y del COG.[152] Las variantes polimórficas que afectan el transportador de folato reducido y el metabolismo de metotrexato se relacionaron con la toxicidad y el desenlace.[153,154] Aunque estas relaciones indican que las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos pueden afectar el desenlace, se han realizado pocos estudios para ajustar dichas variaciones; se desconoce si una modificación personalizada de la dosis a partir de estos hallazgos mejore el resultado.

(Para obtener más información sobre el tratamiento de la LLA infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda infantil).

Leucemia mieloide aguda

Una caracterización molecular integral de la LMA en niños y adultos indicó que la LMA es una enfermedad que exhibe coincidencias y diferencias en todos los grupos de edades.[155,156]

La LMA infantil, a diferencia de la de adultos, es por lo general una enfermedad de alteraciones cromosómicas recurrentes (consulte el Cuadro 1 para ver una lista de fusiones génicas frecuentes).[155,157] Dentro del grupo de edad pediátrica, algunas fusiones génicas ocurren en especial en niños menores de 5 años (por ejemplo, las fusiones del gen NUP98, las del gen KMT2A y las fusiones CBFA2T3-GLIS2), mientras que otras ocurren por lo general en niños de 5 años o más (por ejemplo, RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11 y NPM1-RARA).
Los pacientes pediátricos con LMA presentan tasas bajas de mutación, en la mayoría de los casos exhiben menos de un cambio somático por megabase en las regiones de codificación de proteínas.[156] Esta tasa de mutación es algo más baja que la que se observa en la LMA de adultos y es mucho más baja que la tasa de mutación de los cánceres que responden a los inhibidores de puntos de control (por ejemplo, el melanoma).[156]
El patrón de mutaciones génicas difiere entre los casos de LMA infantil y en adultos. Por ejemplo, las mutaciones en IDH1/IDH2, TP53, RUNX1 y DNMT3A son más comunes en la LMA en adultos que en la infantil, mientras que las mutaciones en NRAS y WT1 son significativamente más comunes en la LMA infantil.[155,156]

En los niños con LMA se hacen análisis genéticos de los blastocitos de la leucemia (mediante métodos citogenéticos convencionales y métodos moleculares) porque las anomalías cromosómicas y moleculares son marcadores diagnósticos y pronósticos importantes.[157-163] En cerca de 75 % de los niños con LMA, se identifican anomalías cromosómicas clonales en los blastocitos que son útiles para definir subtipos con importancia pronóstica y terapéutica.

La detección de anomalías moleculares también ayuda a estratificar el riesgo y asignar el tratamiento. Por ejemplo, las mutaciones en NPM y CEBPA se relacionan con desenlaces favorables mientras que determinadas mutaciones en FLT3 acarrean riesgo alto de recaída; es posible que identificar estas últimas mutaciones permita usar terapia dirigida.[164-167]

En la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se enfatiza que las translocaciones cromosómicas recurrentes de la LMA infantil tal vez sean únicas o tengan una prevalencia diferente de la LMA en adultos.[20] Las translocaciones cromosómicas de la LMA infantil que se identifican por análisis cromosómicos convencionales y las que son crípticas (se identifican solo con hibridación fluorescente in situ o técnicas moleculares) se presentan con mayor frecuencia en los niños que en los adultos. Estas translocaciones recurrentes se resumen en el Cuadro 1.[20] En las tres últimas filas del Cuadro 1, también se describen otras translocaciones recurrentes relativamente comunes que se observan en niños con LMA.[161,162,168]

Cuadro 1. Translocaciones cromosómicas frecuentes en la leucemia mieloide aguda infantil

Producto de la fusión génica	Translocación cromosómica	Prevalencia en la LMA infantil (%)
aTranslocación cromosómica críptica; LMA: leucemia mieloide aguda.
Translocación de KMT2A(MLL)	11q23.3	25,0
NUP98-NSD1a	t(5;11)(q35.3;p15.5)	7,0
CBFA2T3-GLIS2a	inv(16)(p13.3;q24.3)	3,0
NUP98-KDM5A4a	t(11;12)(p15.5;p13.5)	3,0
DEK-NUP214	t(6;9)(p23;q34.1)	1,7
RBM15(OTT)-MKL1(MAL)	t(1;22)(p13.3;q13.1)	0,8
MNX1-ETV6	t(7;12)(q36.3;p13.2)	0,8
KAT6A-CREBBP	t(8;16)(p11.2;p13.3)	0,5
RUNX1-RUNX1T1	t(8;21)(q22;q22)	13–14
CBFB-MYH11	inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22)	4–9
PML-RARA	t(15;17)(q24;q21)	6–11

El panorama genómico de los casos de LMA infantil puede cambiar desde el momento del diagnóstico hasta la recidiva. Las mutaciones detectables en el momento del diagnóstico a veces no se encuentran en el momento de la recaída y, a la inversa, aparecen mutaciones nuevas en ese momento. Un hallazgo clave en un estudio de 20 casos para los que se disponía de datos de secuenciación en el momento del diagnóstico y de la recaída fue que la frecuencia de una variante alélica en el momento del diagnóstico se correlacionó de manera sólida con persistencia de las mutaciones en el momento de la recaída.[169] Casi 90 % de las variantes diagnósticas con una variación alélica mayor de 0,4 persistieron hasta la recaída, en comparación con solo 28 % en aquellas con frecuencia de variación alélica menor de 0,2 (P < 0,001). Esta observación es congruente con los resultados anteriores en los que se observó que la presencia de la mutación FLT3-ITD predice un pronóstico precario solo cuando hay una proporción alélica elevada de FLT3-ITD.

A continuación, se presenta una descripción breve de las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas. Las anomalías se enumeran según aquellas en uso clínico que permiten identificar a los pacientes con un pronóstico favorable o desfavorable, seguidas de otras anomalías. Cuando se considera relevante se incluye la nomenclatura de la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.

Anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico favorable

Las anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico favorable son las siguientes:

La LMA con factor de unión nuclear (CBF) incluye casos con los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 que alteran la actividad del factor de unión nuclear conformado por RUNX1 y CBFB. Estas son entidades específicas en la revisión de 2016 de la clasificación de las neoplasias mieloides y la leucemia aguda de la OMS.
- LMA con t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1: en las leucemias con t(8;21), el gen RUNX1 (AML1) del cromosoma 21 se fusiona con el gen RUNX1T1 (ETO) del cromosoma 8. La translocación t(8;21) se relaciona con el subtipo FAB M2 y con los sarcomas granulocíticos.[170,171] Los adultos que tienen LMA con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos que tienen otros tipos de LMA.[158,172] Los niños que tienen LMA con t(8;21) presentan un desenlace más favorable que los niños con una LMA caracterizada por cariotipos normales o complejos,[158,173-175] y una supervivencia general (SG) a 5 años de 74 a 90 %.[161,162,176] La translocación t(8;21) se presenta en cerca de 12 % de los niños con LMA.[161,162,176]
- LMA con inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11: en las leucemias con inv(16), el gen CBFB de la banda cromosómica 16q22 se fusiona con el gen MYH11 de la banda cromosómica 16p13. La translocación inv(16) se relaciona con el subtipo FAB M4Eo.[177] La inv(16) confiere un pronóstico favorable para adultos y niños con LMA,[158,173-175] y una SG a 5 años de casi 85 %.[161,162] La inv(16) se presenta en 7 a 9 % de los niños con LMA.[161,162,176] Como se indicó antes, los casos con CBFB-MYH11 y los casos con RUNX1-RUNX1T1 tienen mutaciones secundarias particulares; las mutaciones secundarias de CBFB-MYH11 se restringen sobre todo a los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (NRAS, FLT3 y KIT).[178,179]
- LMA con t(16;21)(q24;q22); RUNX1-CBFA2T3: en las leucemias con t(16;21)(q24;q22), el gen RUNX1 se fusiona con el gen CBFA2T3 y el perfil de expresión génica se relaciona de forma estrecha con los casos de LMA con t(8;21) y RUNX1-RUNX1T1.[180] Este tipo de leucemia se presenta a una mediana de 7 años de edad y es poco frecuente; representa entre 0,1 y 0,3 % de los casos pediátricos de LMA. De los 23 pacientes con RUNX1-CBFA2T3, 5 tuvieron LMA secundaria, que incluyó a 2 pacientes con diagnóstico primario de sarcoma de Ewing. La cohorte de 23 pacientes tuvo un desenlace favorable, con una SSC a 4 años de 77 % y una incidencia acumulada de recaída de 0 %.[180]
Los subtipos RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11 por lo común exhiben mutaciones en los genes que activan la señalización del receptor tirosina cinasa (por ejemplo, NRAS, FLT3 y KIT); los genes NRAS y KIT son los que más a menudo presentan mutaciones en ambos subtipos. Es posible que las mutaciones en KIT indiquen aumento del riesgo de fracaso del tratamiento para los pacientes de LMA con factor de unión nuclear, aunque la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT tal vez dependa de la proporción del alelo mutado (desfavorable si la proporción es alta) o el tipo específico de mutación (desfavorable si hay mutaciones en el exón 17).[178,179] En un estudio con niños de LMA tipo RUNX1-RUNX1T1, se observaron mutaciones en KIT en 24 % de los casos (79 % eran mutaciones en el exón 17) y mutaciones en RAS en 15 % de los casos, pero ninguna mutación se relacionó de manera estrecha con el desenlace.[176]
Aunque tanto los genes de fusión RUNX1-RUNX1T1 como CBFB-MYH11 alteran la actividad del factor de unión nuclear, los casos que presentan estas alteraciones genómicas exhiben mutaciones secundarias características.[178,179]
- Los casos con RUNX1-RUNX1T1 también presentan mutaciones frecuentes en los genes que regulan la conformación de la cromatina (por ejemplo, ASXL1 y ASXL2) (40 % de los casos) y los genes que codifican componentes del complejo de la cohesina (20 % de los casos). Las mutaciones en ASXL1 y las mutaciones en ASXL2de los componentes del complejo de la cohesina son infrecuentes en las leucemias tipo CBFB-MYH11.[178,179]
- En un estudio de 204 adultos con LMA tipo RUNX1-RUNX1T1 se encontró que las mutaciones en ASXL2 (presentes en 17 % de los casos) y las mutaciones en ASXL1 o ASXL2 (presentes en 25 % de los casos) carecen de importancia pronóstica.[181] Se informaron resultados similares, aunque con números más pequeños, en niños que tienen LMA con RUNX1-RUNX1T1 y mutaciones en ASXL1 y ASXL2.[182]
Leucemia promielocítica aguda (LPA) con PML-RARA: la LPA da cuenta de cerca de 7 % de los niños con LMA.[162,183] La LMA con t(15;17) se relaciona de manera invariable con la LPA, un subtipo específico de LMA que se trata de forma diferente a otros tipos de LMA debido a su marcada sensibilidad al trióxido de arsénico y los efectos diferenciadores del ácido transretinoico. Es posible que la translocación t(15;17) u otros reordenamientos cromosómicos más complejos conduzcan a la producción de una proteína de fusión que afectan el receptor α del ácido retinoico y la PML.[184] En la revisión de 2016 de la OMS no se incluyó la designación citogenética t(15;17) para enfatizar la importancia de la fusión PML-RARA, que tal vez sea críptica o surja de cambios cariotípicos complejos.[20]
Se ha vuelto una práctica estándar el empleo de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RCP-RT) cuantitativa para identificar los transcritos de PML-RARA.[185] La RCP-RT cuantitativa permite identificar tres variantes frecuentes de los transcritos; se usa para vigilar la reacción al tratamiento y con el fin de detectar temprano una recidiva molecular.[186] Otras translocaciones mucho menos comunes que afectan el receptor α del ácido retinoico también pueden conducir a la LPA (por ejemplo, t(11;17)(q23;q21) que compromete el gen PLZF).[187-189] Es importante identificar los casos que tienen t(11;17)(q23;q21) debido a que presentan una disminución de la sensibilidad al ácido transretinoico.[184,187]
LMA con mutación en NPM1: la NPM1 es una proteína que se ha relacionado con el ensamblaje y trasporte proteico en los ribosomas; además es una chaperona molecular que previene la agregación proteica en el nucléolo. Se pueden utilizar métodos inmunohistoquímicos para identificar con precisión a los pacientes que tienen mutaciones en NPM1 cuando se demuestra la ubicación citoplasmática de NPM.[190] Las mutaciones en la proteína NPM1 que reducen su ubicación nuclear se relacionan de manera primaria con un subconjunto de LMA con un cariotipo normal, que no expresa CD34,[191] y presenta mejor pronóstico cuando no hay mutaciones en FLT3con duplicación interna en tándem (ITD) en adultos jóvenes y de mediana edad.[191-196]
Los estudios de niños con LMA indican una menor tasa de mutaciones en NPM1 en los niños en comparación con los adultos que tienen características citogenéticas normales. Las mutaciones en NPM1 afectan a casi 8 % de los pacientes de LMA infantil y son infrecuentes en niños menores de 2 años.[164,165,197,198] Las mutaciones en NPM1 se relacionan con un pronóstico favorable en pacientes de LMA caracterizada por un cariotipo normal.[164,165,198] Se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica en la población pediátrica de una mutación en NPM1 cuando también hay mutación FLT3-ITD. En un estudio se informó que una mutación en NPM1no anula por completo el pronóstico precario que acarrea la mutación FLT3-ITD;[164,199] sin embargo, en otros estudios se observó que no hay efecto de la mutación FLT3-ITD sobre el pronóstico favorable relacionado con la mutación en NPM1.[156,165,198]
LMA con mutaciones bialélicas en CEBPA: las mutaciones en el gen CEBPA se producen en un subgrupo de niños y adultos que tienen LMA con características citogenéticas normales.[200] En los adultos menores de 60 años, cerca de 15 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales tienen mutaciones en CEBPA.[195] El desenlace para los adultos de LMA con mutaciones en CEBPA es relativamente favorable y similar al de los pacientes que tienen leucemias con factor de unión nuclear.[195,201] En los estudios de adultos con LMA se demostró que la mutación doble en CEBPA, pero no la mutación en un solo alelo, se relacionó de modo independiente con un pronóstico favorable de la LMA;[202-205] ello llevó a que, en la revisión de 2016 de la OMS, se incluyeran las mutaciones bialélicas como una característica distinta para definir la enfermedad.[20]
Hay mutaciones en CEBPA en 5 a 8 % de los niños con LMA y se encuentran casi siempre en el subtipo de LMA con características citogenéticas normales, tipo FAB M1 o M2; 70 a 80 % de los pacientes pediátricos tienen mutaciones en ambos alelos, lo que pronostica una supervivencia significativamente mejor, similar al efecto observado en los estudios de adultos.[166,206] Aunque en un estudio numeroso las mutaciones de ambos alelos en CEBPA o en un solo alelo se relacionaron con un pronóstico favorable en niños con LMA,[166] en otro estudio se observó un desenlace más precario para los pacientes que tienen mutaciones en un solo alelo de CEBPA.[206] Sin embargo, en estos dos estudios participaron muy pocos niños con mutaciones en un solo alelo (solo 13 en total); ello hace que la conclusión sea prematura con respecto a la importancia pronóstica para los niños con mutaciones en un solo alelo de CEBPA.[166] En los pacientes con diagnóstico reciente de LMA con mutación de ambos alelos en CEBPA, se deben considerar los exámenes de detección de alteraciones de línea germinal y el cuestionario habitual sobre los antecedentes familiares, porque entre 5 y 10 % de estos pacientes tienen una mutación de la línea germinal en CEBPA.[200]
Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down (mutaciones en GATA1):hay mutaciones en GATA1 en la mayoría, si no en todos, los niños con síndrome de Down que tienen mielopoyesis anormal transitoria (MAT) o leucemia megacarioblástica aguda (LMCA).[207-210] También se encuentran mutaciones en GATA1 en 9 % de los niños con LMCA que no tienen síndrome de Down y 4 % de los adultos con LMCA (se presentó de manera simultánea con una amplificación de la región crítica del síndrome de Down en el cromosoma 21 en 9 de 10 casos).[211] El gen GATA1 forma un factor de transcripción necesario para el desarrollo normal de los eritrocitos, megacariocitos, eosinófilos y mastocitos.[212]
Las mutaciones en GATA1 confieren un aumento de la sensibilidad a la citarabina por el descenso regulado en la expresión de la citidina desaminasa, lo que quizá proporcione una explicación para el desenlace superior de los niños con síndrome de Down y LMA M7 que reciben tratamiento con regímenes que contienen citarabina.[213]

Anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable

Las anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable son las siguientes:

Cromosomas 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA incluyen las que afectan el cromosoma 5 (monosomía 5 y del(5q)) y el cromosoma 7 (monosomía 7).[158,172,214] Estos subgrupos citogenéticos representan entre 2 y 4 % de los casos de LMA infantil, respectivamente, y también se relacionan con un pronóstico precario en los niños.[161,172,214-218]
En el pasado, se consideró que los pacientes con del(7q) también tenían un riesgo alto de fracaso del tratamiento; además, los datos de los adultos con LMA apoyan un pronóstico precario tanto para la del(7q) como para la monosomía 7.[163] Sin embargo, los desenlaces en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, son comparables a los de otros niños con LMA.[162,217] La presencia de la del(7q) no anula la importancia pronóstica de las características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16) y t(8;21)).[158,217,219]
Las anomalías en los cromosomas 5 y 7 carecen de importancia pronóstica para los pacientes de LMA con síndrome de Down de 4 años de edad y menos.[220]
LMA con inv(3)(q21.3;q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM: el gen MECOM del cromosoma 3q26 codifica dos proteínas que regulan la transcripción: la EVI1 y la MDS1-EVI1. Las anomalías inv(3) y t(3;3) producen sobrexpresión de EVI1 y disminuyen la expresión de GATA2.[221,222] Estas anomalías se vinculan con un pronóstico precario en adultos con LMA,[158,172,223] pero son muy infrecuentes en niños (<1 % de casos de LMA infantil).[161,174,224]
Las anomalías que afectan MECOM se detectan en algunos casos de LMA que tienen otras anomalías 3q y también se relacionaron con un pronóstico precario.
Mutaciones en FLT3: la presencia de una mutación FLT3-ITD se relaciona con un pronóstico precario en los adultos con LMA;[225] en particular, cuando ambos alelos están mutados o la proporción entre el alelo mutado y el alelo normal es alta.[226,227] Las mutaciones FLT3-ITD también conllevan un pronóstico precario en niños con LMA.[167,199,228-231] La frecuencia de las mutaciones FLT3-ITD en los niños es inferior a la de los adultos; en especial, para los niños menores de 10 años en quienes 5 a 10 % de los casos tienen la mutación (en comparación con casi 30 % de los adultos).[230-232]
La importancia pronóstica de FLT3-ITD se modifica por la presencia de otras alteraciones genómicas recurrentes. La prevalencia de FLT3-ITD aumenta en ciertos subtipos genómicos de LMA infantil, incluso en los casos que tienen el gen de fusión NUP98-NSD1; de ellos, 80 a 90 % presentan FLT3-ITD.[233,234] Cerca de 15 % de los pacientes con FLT3-ITD también tienen NUP98-NSD1; los pacientes con ambas alteraciones, FLT3-ITD y NUP98-NSD1, tienen un pronóstico más precario que los pacientes que presentan FLT3-ITD sin NUP98-NSD1.[234] Para los pacientes con FLT3-ITD, la presencia de mutaciones en WT1 o fusiones NUP98-NSD1 se relaciona con un desenlace más precario (tasas de SSC inferiores a 25 %) que el de los pacientes con FLT3-ITD, pero sin estas alteraciones.[156] Por el contrario, cuando FLT3-ITD se acompaña de mutaciones en NPM1, el desenlace es relativamente favorable y similar al de los casos de LMA infantil sin FLT3-ITD.[156]
En la LPA, las mutaciones FLT3-ITD y las mutaciones puntuales se producen en 30 a 40 % de los niños y adultos.[226,229,230,235-239] La presencia de las mutaciones FLT3-ITD tiene una relación sólida con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con la hiperleucocitosis.[229,237,240,241] Todavía no está claro si las mutaciones en FLT3entrañan un pronóstico más precario para los pacientes de LPA que reciben el tratamiento contemporáneo con ácido transretinoico y trióxido de arsénico.[235,236,239,240,242-245]
En niños y adultos con LMA también se identificaron mutaciones activadoras puntuales en FLT3, aunque la importancia clínica de estas mutaciones no está bien definida. Algunas de estas mutaciones puntuales parecen ser específicas de pacientes pediátricos.[156]
LMA con t(16;21)(p11;q22); FUS-ERG: en leucemias con t(16;21)(p11;q22), el gen FUS se fusiona con el gen ERG y produce un subtipo distinto de LMA con un perfil de expresión génica que se agrupa por separado de otros subgrupos citogéneticos.[180] Este tipo de leucemia se presenta con una mediana de edad entre los 8 y 9 años, y es poco frecuente; representa entre 0,3 y 0,5 % de los casos pediátricos de LMA. En una cohorte de 31 pacientes de LMA con FUS-ERG, el desenlace fue precario; la SSC a 4 años fue de 7 % y la incidencia acumulada de recaída fue de 74 %.[180]

Otras anomalías moleculares de la leucemia mieloide infantil

Otras anomalías moleculares de la LMA infantil son las siguientes:

Reordenamientos del gen KMT2A (MLL): en casi 20 % de los niños con LMA hay un reordenamiento del gen KMT2A.[161,162] Estos casos, incluso la mayoría de las LMA secundarias a la epipodofilotoxina,[246] por lo general se relacionan con una diferenciación monocítica (FAB M4 y M5). También se notificaron reordenamientos de KMT2A en casi 10 % de los pacientes de LMCA con FAB M7 (consultar a continuación).[211,247]
En la población de LMA infantil, la translocación más frecuente, que representa casi 50 % de los casos con reordenamiento del gen KMT2A, es la t(9;11)(p22;q23); en esta, el gen KMT2A se fusiona con el gen MLLT3(AF9).[248] En la revisión de 2016 de la OMS, se definió la LMA con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A como una entidad diferenciada. Sin embargo, se han identificado más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen KMT2Aen pacientes de LMA.
En el entorno de la LMA infantil, la mediana de edad de los casos con reordenamiento 11q23/KMT2A es de cerca de 2 años; la mayoría de los subgrupos de translocaciones tienen una mediana de edad de menos de 5 años en el momento del cuadro clínico inicial.[248] No obstante, se notificaron medianas de edad mucho más altas en el momento del cuadro clínico inicial de casos pediátricos que tienen t(6;11)(q27;q23) (12 años) y t(11;17)(q23;q21) (9 años).[248]
Por lo general, se notifica que el desenlace para los pacientes de LMA de novo con reordenamiento del gen KMT2A es similar al de otros pacientes de LMA.[158,161,248,249] Sin embargo, como el gen KMT2A puede participar en translocaciones con muchas parejas de genes de fusión, la pareja específica de gen de fusión quizá influya en el pronóstico, como se demostró en un gran estudio retrospectivo internacional de evaluación del desenlace de la LMA en 756 niños con 11q23- o reordenamiento de KMT2A.[248] Por ejemplo, los casos con t(1;11)(q21;q23), que representan 3 % de todos los casos de LMA con reordenamiento 11q23/KMT2A, exhibieron un desenlace muy favorable con una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años de 92 %.
Si bien los informes de grupos de ensayos clínicos individuales varían en cuanto a la descripción del pronóstico favorable de los pacientes de LMA que tienen t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3-KMT2A, en un estudio retrospectivo internacional no se logró corroborar el pronóstico favorable para este subgrupo.[158,161,248,250-252] En un estudio de colaboración internacional para evaluar la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11), que se identificó en casi 5 % de los casos de LMCA, se relacionó con un desenlace inferior al de otros casos de LMCA.[247]
Los subgrupos de LMA con reordenamiento de KMT2A que se vinculan con desenlaces más precarios son los siguientes:
- Los casos con la translocación t(10;11) conforman un grupo de riesgo alto de recaída en la médula ósea y el SNC.[158,162,253] Algunos casos con la translocación t(10;11) tienen una fusión del gen KMT2A con AF10-MLLT10 en 10p12, mientras que otros tienen una fusión de KMT2A con ABI1 en 10p11.2.[254,255] En un estudio retrospectivo internacional se encontró que estos casos, que se manifiestan a una mediana de edad de cerca de 1 año, tienen una SSC a 5 años de 20 a 30 %.[248]
- Las pacientes con t(6;11)(q27;q23) tienen un pronóstico precario, con una SSC a 5 años de 11 %.
- Las pacientes con t(4;11)(q21;q23) también tienen un pronóstico precario, con una SSC a 5 años de 29 %.[248]
- En un estudio de seguimiento llevado a cabo por un grupo de colaboración internacional, se demostró que otras anomalías citogenéticas también afectan los desenlaces de los niños con translocaciones de KMT2A; los cariotipos complejos y la trisomía 19 predicen un desenlace precario y la trisomía 8 predice un desenlace más favorable.[256]
LMA con t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214: la t(6;9) conduce a la formación de la proteína de fusión DEK-NUP214 que se relaciona con la leucemia.[257,258] Este subgrupo de LMA se vinculó con un pronóstico precario en adultos con LMA [257,259,260] y se presenta con poca frecuencia en los niños (menos de 1 % de los casos de LMA). La mediana de edad de los niños con LMA que tienen DEK-NUP214 es de 10 a 11 años; cerca de 40 % de los pacientes pediátricos tienen FLT3-ITD.[261,262]
La LMA con t(6;9) se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, sobre todo para aquellos que no pasan a recibir un trasplante alogénico de células madre.[161,258,261,262]
Subgrupos moleculares de leucemia megacarioblástica aguda (LMCA) sin síndrome de Down: la LMCA representa cerca de 10 % de las LMA infantiles y tiene gran heterogeneidad molecular. A continuación, se enumeran los subtipos moleculares de LMCA.
- CBFA2T3-GLIS2: la fusión CBFA2T3-GLIS2 surge de una inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13.3q24.3)).[263-267] Se presenta de manera casi exclusiva en la LMCA sin síndrome de Down; representa entre 16 y 27 % de las LMCA infantiles y se manifiesta a una mediana de edad de 1 año.[211,265,268,269] En dos informes con 28 pacientes, se relacionó con un desenlace desfavorable [211,263,267-269] y presentó una SSC a 2 años de menos de 20 %.[211,267,269]
- Reordenamiento de KMT2A: los casos con translocaciones de KMT2A representan 10 a 17 % de las LMCA infantiles; el gen MLLT3 (AF9) es la pareja de fusión más frecuente del gen KMT2A.[211,247,268] En los niños con LMCA, los casos con reordenamiento de KMT2A se relacionan con un desenlace más precario, con una tasa de SG a los 4 o 5 años de casi 30 %.[211,247,268] En una colaboración internacional sobre la LMCA infantil, se observó que la presencia de t(9;11)/MLLT3-KMT2A, que ocurre en cerca de 5 % de los casos de LMCA (n = 21), se vincula con un desenlace más precario (SG a 5 años, casi 20 %) en comparación con otros casos de LMCA y otros reordenamientos de KMT2A (n = 17), cada uno con una SG a 5 años de 50 a 55 %.[247] No se observó un desenlace más precario para los pacientes con otros reordenamientos de KMT2A (n = 17).
- NUP98-KDM5A4: se observó NUP98-KDM5A4 en cerca de 10 % de los casos de LMCA infantil [211,268] y en tasas mucho más bajas para los casos sin LMCA.[269] Los casos con NUP98-KDM5A4 presentaron una tendencia a un pronóstico más precario, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.[211,268]
- RBM15-MKL1: la translocación t(1;22)(p13;q13) que produce RBM15-MKL1 es infrecuente (<1% de las LMA infantiles) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[161,269-274] En estudios se observó que la t(1;22)(p13;q13) se encuentra en 10 a 18 % de los niños con LMCA en quienes se pueden evaluar las características citogenéticas o de genética molecular.[211,247,268] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se presentan en lactantes con una mediana de edad en el momento del cuadro clínico inicial (4 a 7 meses) menor que la de otros niños con LMCA.[247,265,275] También se han notificado casos en los que se detectan los transcritos de la fusión RBM15-MKL1 en ausencia de t(1;22) porque estos pacientes jóvenes por lo general tienen una médula ósea hipoplásica.[272]
  En un estudio retrospectivo de colaboración internacional de 51 casos con t(1;22), se informó que los pacientes con esta anomalía tuvieron una SSC a 5 años de 54,5 % y una SG de 58,2 %, similar a las tasas de otros niños con LMCA.[247] En otro análisis retrospectivo internacional de 153 casos de LMCA sin síndrome de Down para los que se contaba con muestras para análisis molecular, la SSC a 4 años para los pacientes con t(1;22) fue de 59 % y la SG fue de 70 %; estas fueron significativamente mejores que las de los pacientes con LMCA que tenían otras anomalías genéticas específicas (CBFA2T3/GUS2, NUP98/KDM5A4, reordenamientos de KMT2A y monosomía 7).[268]
- Reordenamiento de HOX: en un informe, los casos con una fusión génica que afecta el complejo génico HOX representaron 15 % de las LMCA infantiles.[211] En este informe se observó que estos pacientes parecen tener un pronóstico relativamente favorable, aunque el número pequeño de casos estudiados restringió la confianza de esta determinación.
- Mutación en GATA1: en los niños pequeños (mediana de edad, 1–2 años) con LMCA sin síndrome de Down surgen mutaciones interruptoras en GATA1 que se relacionan con amplificación de la región crítica del síndrome de Down en el cromosoma 21.[211] Estos pacientes representan cerca de 10 % de las LMCA sin síndrome de Down y tienen un pronóstico favorable si no hay, de manera simultánea, genes de fusión con pronóstico desfavorable; aunque el número de pacientes estudiados fue bajo (n = 8).[211]
t(8;16) (MYST3-CREBBP): la translocación t(8;16) fusiona el gen MYST3 del cromosoma 8p11 con el gen CREBBP del cromosoma 16p13. La LMA con t(8;16) es infrecuente en niños. En un estudio internacional del Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) con 62 niños que tenían LMA, la presencia de esta translocación se relacionó con una edad menor en el momento del diagnóstico (mediana, 1,2 años), fenotipo FAB M4/M5, eritrofagocitosis, leucemia cutánea y coagulación intravascular diseminada.[276] El desenlace para los niños que tienen LMA con t(8;16) es similar al de otros tipos de LMA.
Una proporción importante de los lactantes que reciben un diagnóstico de LMA con t(8;16) durante el primer mes de vida remiten de manera espontánea, aunque es posible que la enfermedad recidive meses o años después.[276-282] Estas observaciones indican que se podría considerar una estrategia de observar y esperarpara los casos de LMA con t(8;16) diagnosticada en el período neonatal si se puede garantizar una vigilancia estrecha a largo plazo.[276]
t(7;12)(q36;p13): la translocación t(7;12)(q36;p13) afecta el gen ETV6 en el cromosoma 12p13 y puntos de ruptura variables de la región MNX1 en el cromosoma 7q36 (HLXB9).[283] Es posible que la translocación sea críptica en un cariotipado convencional y, en ocasiones, solo se confirma mediante HFIS.[284-286] Esta alteración se produce de manera casi exclusiva en niños menores de 2 años, es mutuamente excluyente del reordenamiento de KMT2A (MLL) y se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento.[161,162,198,284,285,287]
Fusiones del gen NUP98: se notificó que NUP98 forma genes de fusión leucemógenos con más de 20 parejas de genes diferentes.[288] En el entorno de la LMA infantil, los dos genes de fusión más comunes son NUP98-NSD1 y NUP98-KDM5A4 (JARID1A); el primero se observó en un informe en cerca de 15 % de casos de LMA infantil con características citogenéticas normales y el segundo se observó en cerca de 10 % de las LMCA infantiles (consultar más arriba).[211,233,265] Los casos de LMA con cualquier gen de fusión de NUP98 exhiben una expresión alta de los genes HOXA y HOXB; ello indica un fenotipo de células madre.[258,265]
El gen de fusión NUP98-NSD1, que a menudo es críptico en el análisis citogenético, resulta de la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[233,234,258,289-292] Esta alteración se produce en cerca de 4 a 7 % de los casos de LMA infantil.[20,168,233,258,291] La frecuencia más alta en la población pediátrica se ubica en el grupo de 5 a 9 años (casi 8 %); y la frecuencia más baja se ubica en el grupo de niños más pequeños (casi 2 % en niños menores de 2 años). En un estudio, los casos que tienen NUP98-NSD1 presentaron al inicio un recuento alto de glóbulos blancos (GB) (mediana, 147 × 109/l).[233,234] La mayoría de los casos de LMA con NUP98-NSD1 no exhiben anomalías citogenéticas.[233,258,289] Un porcentaje alto de los casos con NUP98-NSD1 (74 a 90 %) exhiben FLT3-ITD.[168,233,234]
En un estudio que incluyó a 12 niños de LMA con NUP98-NSD1, se notificó que, a pesar de que todos los pacientes alcanzaron una RC, la presencia de NUP98-NSD1 predijo de forma independiente un pronóstico precario; los niños que tenían LMA con NUP98-NSD1 tuvieron un riesgo alto de recaída y una SSC a 4 años de casi 10 %.[233] En otro estudio que incluyó a niños (n = 38) y adultos (n = 7) que tenían LMA con NUP98-NSD1, la presencia de NUP98-NSD1 y de FLT3-ITD predijo de forma independiente un pronóstico precario; los pacientes que tenían ambas lesiones tuvieron una tasa baja de RC (casi 30 %) y una SSC a 3 años baja (casi 15 %).[234]
Mutaciones en RUNX1: la LMA con mutación en RUNX1, que es una entidad provisional en la clasificación de la OMS de 2016 de la LMA y neoplasias relacionadas, es más común en adultos que en niños. En adultos, la mutación en RUNX1 se relaciona con riesgo alto de fracaso terapéutico. En un estudio de niños con LMA, las mutaciones en RUNX1 se observaron en 11 de 503 pacientes (alrededor de 2 %). De los 11 pacientes de LMA con la mutación en RUNX1, 6 no obtuvieron remisión y su SSC a 5 años fue de 9 %, lo que sugiere que la mutación RUNX1 confiere un pronóstico precario tanto en niños como en adultos.[293]
Mutaciones en RAS: aunque se identificaron mutaciones en RAS en 20 a 25 % de los pacientes de LMA, la importancia pronóstica de estas mutaciones no se conoce bien.[198,294-296] En casos de LMA infantil se observaron más mutaciones en NRAS que en KRAS.[198,297] Las mutaciones en RAS se producen con una frecuencia similar a todos los subtipos de alteraciones de tipo II, excepto para la LPA: en esta, casi nunca se encuentran mutaciones en RAS.[198]
Mutaciones en KIT: las mutaciones en KIT se producen en casi 5 % de los casos de LMA, pero en 10 a 40 % de los casos de LMA con anomalías en el factor de unión nuclear.[198,297-299]
La presencia de mutaciones activadoras en KIT en adultos con este subtipo de LMA se relaciona con un pronóstico más precario que para los pacientes de LMA con factor de unión nuclear sin mutaciones en KIT.[298,300,301] Aún está por aclararse la importancia pronóstica de las mutaciones en KIT en los casos de LMA infantil con factor de unión nuclear,[302-305] aunque en el estudio pediátrico más grande hasta la fecha se observó ausencia de importancia pronóstica de las mutaciones en KIT.[306]
Mutaciones en WT1: en los adultos, WT1, una proteína con dedos de zinc que regula la transcripción génica, está mutada en cerca de 10 % de los casos de LMA con características citogenéticas normales.[307-310] En algunos estudios, pero no en todos, se observó que la mutación en WT1 [307,308,310] es [309] un predictor independiente de una supervivencia sin enfermedad, SSC, y SG más precarias en los adultos.
En los niños con LMA, se observan mutaciones en WT1 en cerca de 10 % de los casos.[311,312] Los casos con mutaciones en WT1 ocurren con mucha frecuencia en los niños con características citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en los niños menores de 3 años.[311,312] Los casos de LMA con NUP98-NSD1 tienen abundantes mutaciones FLT3-ITD y mutaciones en WT1.[233] En análisis univariantes, las mutaciones en WT1 predicen un desenlace más precario en los pacientes pediátricos; sin embargo, no está clara la importancia como factor de pronóstico independiente del estado de la mutación en WT1 porque este estado tiene una relación sólida con FLT3-ITD y se vincula con NUP98-NSD1.[233,311,312] En el estudio más grande sobre mutaciones en WT1 de niños con LMA, se observó que los niños que tienen mutaciones en WT1 pero no exhiben FLT3-ITD presentan desenlaces similares a los niños que tienen mutaciones en WT1; por otra parte, otros niños que tienen al mismo tiempo una mutación en WT1 y una mutación FLT3-ITD presentaron tasas de supervivencia de menos de 20 %.[311]
Mutaciones en DNMT3A: se identificaron mutaciones en el gen DNMT3A en cerca de 20 % de los adultos de LMA; estas mutaciones son infrecuentes en los pacientes con características citogenéticas favorables, pero se presentan en un tercio de los adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio.[313] Las mutaciones en este gen tienen una relación independiente con un desenlace precario.[313-315] Las mutaciones en DNMT3A prácticamente no se presentan en los niños.[316]
Mutaciones en IDH1 y IDH2: las mutaciones en IDH1 y IDH2, que codifican la isocitrato deshidrogenasa, se presentan en casi 20 % de los adultos con LMA [317-321] y son muy frecuentes en los pacientes que también tienen mutaciones en NPM1.[318,319,322] Las mutaciones específicas que se producen en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática nueva que promueve la conversión del α-cetoglutarato en 2-hidroxiglutarato.[323,324] Esta actividad nueva induce un fenotipo de hipermetilación de ADN similar al que se observa en los casos de LMA con mutaciones de pérdida de la función en TET2.[322]
Las mutaciones en IDH1 y IDH2 son infrecuentes en la LMA infantil: se presentan en 0 a 4 % de los casos.[316,325-329] No hay indicación de un efecto pronóstico negativo de las mutaciones en IDH1 e IDH2 en los niños con LMA.[325]
Mutaciones en CSF3R: el gen CSF3R codifica el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF); se observan mutaciones activadoras en CSF3R en 2 a 3 % de los casos de LMA infantil.[330] Estas mutaciones aumentan la señalización mediada por el receptor G-CSF; se presentan sobre todo en la LMA con mutaciones en CEBPA o anomalías del factor de unión nuclear (RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11).[330] Las características clínicas y el pronóstico de los pacientes con mutaciones en CSF3R no es significativamente diferente a las de los pacientes que no tienen mutaciones en CSF3R.
También se observan mutaciones activadoras en CSF3R en los pacientes con neutropenia congénita grave. Estas mutaciones no causan la neutropenia congénita grave; más bien, surgen como mutaciones somáticas y pueden reflejar un paso inicial en la vía que lleva a la LMA.[331] En un estudio de pacientes con neutropenia congénita grave, 34 % de los pacientes que no tenían una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R en neutrófilos y células mononucleares de sangre periférica, mientras que 78 % de los pacientes con una neoplasia maligna mieloide exhibieron mutaciones en CSF3R.[331] En un estudio de 31 pacientes con neutropenia congénita grave que padecían de LMA o SMD, se observaron mutaciones en CSF3R en cerca de 80 %; también se observó una frecuencia alta de mutaciones en RUNX1 (cerca de 60 %); ello indica cooperación entre las mutaciones en CSF3R y RUNX1 para que sobrevenga una leucemia en el contexto de una neutropenia congénita grave.[332]