miércoles, 8 de mayo de 2019

Tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil (PDQ®) 3/4 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



Aspectos generales de las opciones de tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil





Debido a la escasa frecuencia del sarcoma de tejido blando infantil no rabdomiosarcomatoso,se debe considerar el tratamiento coordinado por un equipo multidisciplinario compuesto de oncólogos (pediatra o médico), patólogos, cirujanos y radioncólogos para todos los niños, adolescentes y adultos jóvenes con estos tumores. Además, con el fin de definir mejor la evolución natural de los tumores y su reacción al tratamiento, se deberá considerar la participación de los niños con estas neoplasias infrecuentes en protocolos de tratamiento nacionales o institucionales. Para obtener más información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.


Cirugía

Después de una biopsia y un diagnóstico patológico adecuados, se debe hacer todo lo posible por resecar el tumor primario y obtener márgenes limpios antes de administrar quimioterapia o radioterapia, o después de estas. Resulta muy deseable la participación de un cirujano experto en la resección de sarcomas de tejido blando.
La sincronización de la cirugía depende de la evaluación de la factibilidad y morbilidad de la cirugía. Si con la cirugía inicial no se logran obtener márgenes tisulares patológicamente negativos o si la cirugía inicial se llevó a cabo sin el conocimiento de que había un cáncer, se realiza una nueva resección del área afectada para obtener márgenes limpios, aunque no necesariamente amplios.[1-4] Este principio quirúrgico es correcto aunque no se haya detectado una masa en las imágenes por resonancia magnética tras la cirugía inicial.[5]; [6][Grado de comprobación: 3iiA]
Las metástasis en los ganglios linfáticos regionales en el momento del diagnóstico son poco habituales y es más probable que aparezcan en los sarcomas epitelioides y de células claras.[7,8] En varias series institucionales se demostró la viabilidad y eficacia de la biopsia de ganglio centinela como procedimiento de estadificación en pacientes pediátricos con sarcomas de tejido blando.[9-14]

Radioterapia

Los factores a tomar en cuenta para administrar la radioterapia se basan en la posibilidad de una cirugía, con quimioterapia o sin esta, de obtener control local sin pérdida de órganos vitales o deficiencias funcionales, cosméticas o psicológicas importantes. Esto variará de acuerdo con los siguientes aspectos:
  • Características del paciente (por ejemplo, edad y sexo).
  • Características del tumor (por ejemplo, características histopatológicas, sitio, tamaño y grado).
  • El empleo de cirugía y el estado de los márgenes.
  • Expectativas con respecto a la morbilidad causada por la radiación (por ejemplo, alteración en el desarrollo óseo o muscular, lesión orgánica o neoplasias posteriores).
Se puede administrar radioterapia prequirúrgica o posquirúrgica. También se puede utilizar como terapia definitiva en situaciones poco comunes en las que la resección quirúrgica no se realiza.[15] Tanto el tamaño del campo de radiación como la dosis se basarán en las características del paciente y el tumor, y en el procedimiento quirúrgico.[16] La radioterapia prequirúrgica o posquirúrgica.se relacionó con una mejora en la supervivencia general (SG) en comparación con la cirugía sola.[17]
La radioterapia prequirúrgica se ha relacionado con tasas excelentes de control local.[18-20] Este abordaje tiene la ventaja de tratar volúmenes más pequeños de tejido porque no se necesita tratar un lecho posquirúrgico; también tiene la ventaja de disminuir en alguna medida las dosis de radiación porque no se presenta la hipoxia relativa de la perturbación quirúrgica de la vasculatura ni hay cicatrización. La radioterapia preoperatoria se relacionó con un aumento de la tasa de complicaciones de las heridas en los adultos, principalmente en tumores de la extremidad inferior, sin embargo el grado de estos aumentos es cuestionable.[21] Por el contrario, la radioterapia preoperatoria puede conducir a menos fibrosis que los abordajes posoperatorios, quizás debido al volumen y la dosis más pequeños de tratamiento.[22]
Los sarcomas retroperitoneales son particulares porque la radiosensibilidad del intestino a las lesiones hacen menos aconsejable la radioterapia posoperatoria.[23,24] Las adherencias posoperatorias y la inmovilidad del intestino pueden aumentar el riesgo de lesión causada por cualquier dosis de radiación. Esto se contrapone con el abordaje preoperatorio en el que el tumor a menudo desplaza el intestino fuera del campo de radiación y cualquier parte expuesta del intestino es más móvil, lo que disminuye la exposición de segmentos intestinales específicos.
La radioterapia también se puede administrar después de la cirugía. En general, se indica la radiación para pacientes con márgenes quirúrgicos inadecuados y tumores más grandes de grado alto.[25,26] Esto es particularmente importante en tumores de grado alto con márgenes tumorales de menos de 1 cm.[27,28]; [29][Grado de comprobación: 3iiDiv] Con la combinación de cirugía R0 (margen negativo) y radioterapia, se puede lograr el control local del tumor primario en 90 % de los pacientes con sarcomas de extremidades, 70 a 75 % de los pacientes con sarcomas retroperitoneales y 80 % de los pacientes en general.[30-34]
En determinadas situaciones, es posible aplicar braquiterapia y radiación intraoperatoria.[31,35,36]; [37][Grado de comprobación: 3iiiDii]
El volumen y la dosis de radiación dependen de las variables tumorales, quirúrgicas y del paciente descritas previamente, así como de las siguientes:
  • Edad del paciente y potencial de crecimiento.
  • Capacidad de evitar órganos vitales, placas epifisarias y vasos linfáticos (pero no los haces neurovasculares que son relativamente tolerantes a la radiación).
  • Resultados funcionales y cosméticos.
Las dosis acostumbradas de radiación preoperatoria son de 45 a 50 Gy, y se considera la aplicación de un refuerzo posoperatorio de 10 a 20 Gy si los márgenes de resección son macro o microscópicamente positivos, o se planifica braquiterapia si se pronostica que la resección sea subtotal. Sin embargo, no se cuenta con datos que documenten la eficacia del refuerzo posoperatorio.[38] La dosis de radiación posoperatoria es de 55 a 60 Gy para las resecciones R0, hasta 65 Gy para las resecciones R1 (márgenes microscópicos positivos) y más alta cuando hay enfermedad macroscópica residual irresecable en función de las metas generales de tratamiento (por ejemplo, control definitivo local vs. paliación).
Los márgenes de radiación son, por lo general, de 2 a 4 cm en el plano longitudinal y abarcan los planos transversales de las fascias.[39,40]

Quimioterapia

La función de la quimioterapia posoperatoria sigue siendo poco clara.[41]
Datos probatorios (falta de claridad en relación con la quimioterapia posoperatoria):
  1. En un metanálisis con datos de todos los ensayos aleatorizados de adultos con sarcoma de tejido blando se observó lo siguiente:[42]
    • la supervivencia sin recidiva fue mejor en los pacientes con tumores de grado alto de más de 5 cm sometidos a quimioterapia posoperatoria.
  2. En un ensayo europeo, se asignó al azar a adultos con sarcoma de tejido blando completamente resecado para someterse a observación o quimioterapia posoperatoria con ifosfamida y doxorrubicina.[43][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La quimioterapia posoperatoria no se relacionó con una mejora de la supervivencia sin complicaciones (SSC) o la SG.
    • Es difícil extrapolar este ensayo a pacientes pediátricos porque el ensayo tuvo las siguientes características: 1) una amplia variedad de características histológicas; 2) una dosis relativamente baja de ifosfamida; 3) se aplazó la radioterapia definitiva para los pacientes asignados a quimioterapia hasta que esta finalizara; 4) casi la mitad de los pacientes en el ensayo tenían tumores de grado intermedio.
    • En la discusión, los autores integraron a sus pacientes con los de las series publicadas previamente, incluso con aquellos del metanálisis europeo, y concluyeron que los resultados indicaban un beneficio de la quimioterapia posoperatoria.
  3. En el ensayo pediátrico prospectivo más numeroso, no se logró probar beneficio alguno de la vincristina, dactinomicina, ciclofosfamida y doxorrubicina posoperatorias.[30]
  4. En el ensayo fundamentado en el riesgo del COG ARST0332 (NCT00346164) se usó doxorrubicina e ifosfamida.[44][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • Aunque este no fue un estudio aleatorizado, en los resultados al cabo de 2,6 años se observó que los pacientes con tumores sin metástasis y de riesgo alto (>5 cm y grado elevado) sometidos a resección macroscópica, radioterapia y doxorrubicina con ifosfamida posoperatorios presentaron una SSC a 3 años de 68 % y una SG de 81 %.
    • En aquellos pacientes con enfermedad metastásica tratados con quimioterapia y radioterapia preoperatorias, se calculó una supervivencia sin recidiva a 3 años de 52 %; la SG fue de 66 %.

Terapia dirigida

Se ha contemplado el uso de inhibidores de la angiogénesis y del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) para el tratamiento de sarcomas de tejido blando en adultos, pero no en niños.
Datos probatorios (terapia dirigida para adultos con sarcoma de tejido blando):
  1. En un ensayo con 711 pacientes que lograron una respuesta o enfermedad estable luego de la quimioterapia, los pacientes se asignaron al azar para recibir ridaforólimus o un placebo.[45]
    • La administración de ridaforólimus se relacionó con una mejora de 3 semanas en la supervivencia sin progresión (SSP) en comparación con el placebo.
  2. En otro ensayo con adultos cuyo sarcoma de tejido blando metastásico progresó después de la quimioterapia, 371 pacientes se asignaron al azar para comparar el pazopanib con un placebo.[46]
    • La mediana de SSP en el grupo de pazopanib fue de 4,6 meses comparada con 1,6 meses en el grupo de placebo. No se presentaron diferencias en la SG entre los dos grupos.
  3. En un estudio de 182 pacientes adultos previamente tratados por liposarcoma recidivante, leiomiosarcoma, sarcoma sinovial y otros sarcomas, los pacientes se asignaron al azar para recibir regorafenib o un placebo.[47]
    • Los pacientes con tumores no adipocíticos tratados con regorafenib presentaron mejoras significativas en la SSP cuando se compararon con los pacientes que recibieron placebo.

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con sarcoma de tejido blando

Por fortuna, el cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general de cáncer infantil.[48] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:
  • Médicos de atención primaria.
  • Médicos especializados en cirugía pediátrica.
  • Radioncólogos pediatras.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.
  • Especialistas en vida infantil.
  • Psicólogos.
(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo ).
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[49] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Es de vital importancia la evaluación multidisciplinaria en centros de oncología pediátrica que cuenten con experiencia quirúrgica y radioterapéutica, con el fin de asegurar el mejor desenlace clínico en estos pacientes. Aunque la cirugía, con radioterapia o sin esta, puede curar una proporción importante de pacientes, la adición de quimioterapia puede beneficiar a subgrupos de niños con esta enfermedad y, por lo tanto, se recomienda su participación en ensayos clínicos. En general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento actual aceptado como el estándar. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Muchas de las estrategias terapéuticas para niños y adolescentes con tumores de tejido blando son similares a las de pacientes adultos, aunque hay diferencias importantes. Por ejemplo, las características biológicas de la neoplasia en pacientes pediátricos puede ser notablemente diferentes de las lesiones en adultos. Además, los procedimientos para conservar un miembro son más difíciles de llevar a cabo en pacientes pediátricos. La morbilidad relacionada con la radioterapia, particularmente en lactantes y niños pequeños, puede ser mucho mayor que la observada en adultos.[50]
En los últimos 20 años, la mejora en los desenlaces a partir de los tratamientos multimodales en adultos y niños con sarcomas de tejido blando ha hecho que aumenten las preocupaciones sobre el potencial de efectos secundarios a largo plazo causados por este tratamiento en niños; en particular, cuando se tiene en cuenta una expectativa de vida más prolongada en los niños en comparación con los adultos. Por lo tanto, se debe individualizar el tratamiento de los niños y adolescentes con sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcomatoso con el fin de potenciar el control tumoral y reducir al mínimo la morbilidad a largo plazo. Se debe inscribir a estos pacientes en estudios prospectivos que evalúen con exactitud cualquier complicación posible.[51]


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Tratamiento del sarcoma de tejido blando infantil recién diagnosticado



Tumores adipocíticos

Liposarcoma

El liposarcoma representa 3 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro ).
El liposarcoma es infrecuente en la población pediátrica. En una revisión de 182 pacientes pediátricos con sarcomas de tipo adulto, solo 14 recibieron un diagnóstico de liposarcoma.[1] En un estudio retrospectivo, entre 1960 y 2011 se identificó a 34 pacientes menores de 22 años.[2] Hubo aproximadamente igual número de pacientes de ambos sexos y la mediana de edad fue de 18 años. En una revisión clinicopatológica internacional, se describieron las características de 82 casos de liposarcoma infantil.[3] La mediana de edad fue de 15,5 años y las mujeres resultaron más afectadas. En ambos informes, la gran mayoría de los pacientes tenía liposarcoma mixoide.[2,3]
Clasificación histopatológica
La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del liposarcoma es la siguiente:[4]
  1. Intermedio (infiltra localmente).
    • Liposarcoma bien diferenciado y neoplasia lipomatosa atípica. Estos tumores no metastatizan a menos que experimenten una desdiferenciación.
  2. Malignos.
    • Liposarcoma desdiferenciado.
    • Liposarcoma mixoide. Los liposarcomas mixoides puros se caracterizan por una translocación t(12;16)(q13;p11) y, aunque se pueden metastatizar, por lo general tienen un desenlace excelente en ausencia de un componente de células redondas.[5]
    • Liposarcoma pleomórfico.
    • Liposarcoma, sin otra especificación (SAI).
Cuadro clínico inicial
La mayoría de los liposarcomas en niños y adolescentes son de grado bajo y se localizan a nivel subcutáneo. Las metástasis en los ganglios linfáticos son muy poco frecuentes y la gran mayoría de las metástasis son pulmonares. Es más probable que los tumores que surgen en la periferia sean de grado bajo y mixoides. Los tumores que surgen a nivel central tienen más probabilidades de ser de grado alto, pleomórficos y de manifestarse inicialmente con metástasis, o recidivar con metástasis.
Pronóstico
Los tumores centrales o de grado más alto se relacionan con un riesgo significativamente más alto de muerte. En una revisión retrospectiva internacional, la supervivencia a 5 años para los casos con tumores centrales fue de 42 %. De 10 pacientes con liposarcoma pleomórfico mixoide, 7 murieron por su enfermedad.[3] En un estudio retrospectivo de 14 pacientes, la supervivencia a 5 años fue de 78 % y se correlacionó con el grado tumoral, el subtipo histológico y la localización primaria.[2]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del liposarcoma son las siguientes:
  1. Cirugía. Si el tumor no se extirpó por completo o si hay recidiva local, se puede llevar a cabo otra cirugía.[6-8]
  2. Quimioterapia seguida de cirugía.
  3. Cirugía precedida por radioterapia o seguida de radioterapia (de acuerdo con datos probatorios de estudios con adultos).[9,10]
La cirugía es el tratamiento más importante para el liposarcoma. Después de la resección quirúrgica de un liposarcoma mixoide, la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) son cercanas a 90 %. Si la cirugía inicial es incompleta, se debe llevar a cabo una resección nueva para obtener un margen amplio de resección. Se observaron recidivas locales que se controlaron con otra resección del tumor, en particular para el liposarcoma de grado bajo. La radioterapia también se considera tanto antes como después de la cirugía en función de las consecuencias estéticas o funcionales de otra cirugía y radioterapia.
Hay informes del uso de quimioterapia para reducir el tamaño del liposarcoma antes de la cirugía con el fin de facilitar la resección completa; en particular, de los tumores centrales.[11,12] La función de la quimioterapia posoperatoria para un liposarcoma no está bien definida. No parece necesario el tratamiento posoperatorio de un liposarcoma mixoide completamente resecado. La supervivencia del liposarcoma pleomórfico es precaria, aunque se administre quimioterapia posoperatoria.[13]
La trabectedina ha provocado reacciones prometedoras en adultos con liposarcoma mixoide en estadio avanzado.[14] En un estudio, se asignó al azar a pacientes adultos de liposarcoma y leiomiosarcoma recidivantes para someterse a tratamiento con trabectedina o dacarbazina. Los pacientes tratados con trabectedina presentaron una reducción de 45 % en la progresión de la enfermedad.[15][Grado de comprobación: 1iiDiii] Hay muy pocos datos que apoyen el uso de la trabectedina para pacientes pediátricos.[16]
El tratamiento con eribulina, un inhibidor de la dinámica de los microtúbulos y que no pertenece al grupo de los taxanos, mejoró de manera significativa la supervivencia en pacientes adultos con liposarcoma recidivante en comparación con la dacarbazina, con una mediana de SG de 15,6 versus 8,4 meses, respectivamente. Las diferencias en la supervivencia fueron aún mayores en pacientes de liposarcoma pleomórfico y desdiferenciado. La eribulina fue eficaz para prolongar la vida de pacientes con tumores de grado intermedio o alto.[17][Grado de comprobación: 1iiA] En un ensayo pediátrico de fase I con eribulina no participó ningún paciente con liposarcoma.[18]

Tumores osteocondrales

Los tumores osteocondrales incluyen los siguientes subtipos:

Condrosarcoma mesenquimatoso extraesquelético

Las neoplasias óseas y condromatosas representan 0,8 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).
Características moleculares e histopatológicas
El condrosarcoma mesenquimatoso es un tumor infrecuente que se caracteriza por células redondas pequeñas y cartílago hialino, que, por lo general, afecta a adultos jóvenes y tiene predilección por comprometer la región de la cabeza y el cuello.
Se ha establecido una relación de los condrosarcomas mesenquimatosos con un reordenamiento cromosómico constante. En un análisis retrospectivo de casos de condrosarcoma mesenquimatoso, se encontró una fusión HEY1-NCOA2 en 10 de 15 muestras evaluadas.[19] Esta fusión génica no se ha relacionado con cambios cromosómicos que se puedan detectar por cariotipificación. En una ocasión, se encontró la traslocación t(1;5)(q42;q32) en un caso de condrosarcoma mesenquimatoso y se observó que se relacionaba con un nuevo gen de fusión IRF2BP-CDX1.[20]
Pronóstico
En una encuesta retrospectiva llevada a cabo en instituciones europeas, se identificó a 113 niños y adultos con condrosarcoma mesenquimatoso. Los factores relacionados con un pronóstico más favorable son los siguientes:[21][Grado de comprobación: 3iiiA]
  • Ausencia de enfermedad metastásica en el cuadro clínico inicial.
  • Márgenes de resección limpios.
  • Administración de quimioterapia posoperatoria después de la resección en pacientes cuya enfermedad estaba inicialmente localizada
En un análisis retrospectivo con datos de la Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) desde 1973 hasta 2011, se identificó a 205 pacientes de condrosarcoma mesenquimatoso; 82 pacientes tenían tumores primarios esqueléticos y 123 pacientes tenían tumores extraesqueléticos.[22] Los desenlaces de los tumores primarios esqueléticos y extraesqueléticos fueron los mismos. Los factores relacionados con los resultados fueron los siguientes:
  • Sitio primario: la SG a 5 años para tumores apendiculares fue de 50 %, para tumores axiales fue de 37 % y para tumores craneales fue de 74 %.
  • Metástasis y tamaño del tumor: la presencia de enfermedad metastásica y un tamaño más grande de tumor, se vincularon de manera independiente con un mayor riesgo de muerte.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del condrosarcoma mesenquimatoso extraesquelético son las siguientes:
  1. Cirugía. Si la resección del tumor es incompleta, también se puede administrar radioterapia.
  2. Cirugía precedida de radioterapia o seguida de esta.[9,10]
  3. Quimioterapia seguida de cirugía y quimioterapia adicional. También se puede administrar radioterapia.
En una revisión de 15 pacientes menores de 26 años incluidos en los protocolos del German Cooperative Soft Tissue Sarcoma Study Group (11 con lesiones de tejido blando) y del German-Austrian-Swiss Cooperative Osteosarcoma Study Group (4 con lesiones óseas primarias), se indicó que es necesaria una resección quirúrgica completa o una resección incompleta seguida de radioterapia, para el control local.[23][Grado de comprobación: 3iiA]
En una revisión retrospectiva de una sola institución, se identificó a 12 pacientes pediátricos con condrosarcoma mesenquimatoso.[24] En los tumores de estos pacientes se documentó la presencia de un reordenamiento en NCOA2. También se corroboró que, para la cura, es necesaria la resección quirúrgica. Once pacientes tenían enfermedad localizada y uno tenía nódulos pulmonares. Todos los pacientes recibieron quimioterapia: 6 pacientes antes de la resección quirúrgica y 6 pacientes después de la resección. Todos los pacientes recibieron quimioterapia posoperatoria (más frecuentemente ifosfamida y doxorrubicina), con radioterapia (mediana de dosis, 59,4 Gy) o sin esta. Al cabo de una mediana de seguimiento de 4,8 años, la supervivencia sin enfermedad (SSE) a 5 años fue de 68,2 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 39,8–96,6 %) y la SG fue de 88,9 % (IC 95 %, 66,9–100 %).
En una revisión retrospectiva de una sola institución se identificaron 43 casos de condrosarcoma mesenquimatoso desde 1979 hasta 2010.[25] Se evaluó a 30 pacientes con enfermedad localizada. La SG fue de 51 % a 5 años y de 37 % a 10 años. La edad más joven (<30 años de edad) y el sexo masculino se relacionaron con una SG y una SSE más precarias. Los pacientes que no recibieron radioterapia complementaria fueron más propensos a presentar una recidiva local.
En un estudio japonés de pacientes con condrosarcoma mixoide extraesquelético y condrosarcoma mesenquimatoso, los pacientes se asignaron al azar a a un tratamiento con trabectedina o al mejor cuidado médico de apoyo.[26] La SG de los pacientes que recibieron trabectedina fue superior a la de los pacientes que recibieron cuidados médicos de apoyo.

Osteosarcoma extraesquelético

Las neoplasias óseas y condromatosas representan 0,8 % de los sarcomas de tejido blando en los pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).
El osteosarcoma extraesquelético es muy infrecuente en niños y adolescentes. En un análisis de datos del SEER desde 1973 hasta 2009, se identificaron 256 pacientes (6 %) con osteosarcoma extraesquelético entre 4173 pacientes con osteosarcoma de grado alto. Fue más probable que los pacientes de osteosarcoma extraesquelético fueran mayores, mujeres, presentaran un tumor primario axial y compromiso del ganglio linfático regional, en comparación con los pacientes de osteosarcoma esquelético. Las características pronósticas adversas incluyeron la presencia de enfermedad metastásica, mayor tamaño del tumor, edad avanzada y sitio axial del tumor primario.[27]
Características moleculares
En una revisión de 32 pacientes adultos con osteosarcoma extraesquelético se observaron varias alteraciones de manera congruente.[28] Algunas alteraciones genómicas frecuentes incluyeron pérdida de número de copias en CDKN2A (70 %), TP53 (56 %) y RB1 (49 %). Se identificaron mutaciones que afectaron la metilación o desmetilación (40 %), el reordenamiento de la cromatina (27 %) y las vías WNT/SHH (27 %). Los casos con pérdidas de número de copias bialélicas simultáneas de TP53 y RB1 se relacionaron con SSE y SG más precarias.
Pronóstico
El osteosarcoma extraesquelético se relacionó con un riesgo alto de recidiva local y metástasis pulmonar.[29] En una revisión retrospectiva de una sola institución se identificó a 43 pacientes con osteosarcoma extraesquelético: 37 pacientes tenían enfermedad localizada y 6 pacientes presentaron enfermedad metastásica.[30] La mediana de edad fue de 55 años (intervalo de edad de 7–81 años). La mediana de supervivencia sin progresión fue de 21 meses; la mediana de SG fue de 50 meses. De los pacientes, 75 % recibieron quimioterapia. Hubo una tendencia hacia una mejor supervivencia para los pacientes que recibieron quimioterapia y una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia de los pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino.
En una revisión de 274 pacientes con una mediana de edad de 57 años en el momento del diagnóstico (intervalo de edad de 12–91 años), las tasas de SSE y SG a 5 años fueron significativamente mejores para los pacientes que recibieron quimioterapia; asimismo, el uso de un régimen de tipo osteosarcoma se relacionó con mejoras en las tasas de respuesta.[31][Grado de comprobación: 3iiiA]
La European Musculoskeletal Oncology Society realizó un análisis retrospectivo de 266 pacientes aptos con osteosarcoma extraesquelético tratados entre 1981 y 2014.[31] Entre ellos, 50 pacientes (19 %) presentaron enfermedad metastásica. En un análisis de los 211 pacientes que alcanzaron remisión completa luego de la resección quirúrgica del tumor primario, se observó una SG a 5 años de 51 % y una SSE a 5 años de 43 %. Hubo una tendencia favorable a la supervivencia entre los pacientes que se trataron con la quimioterapia que se emplea en general para pacientes con osteosarcoma óseo. En un análisis multivariante, los factores que se relacionaron con un pronóstico más favorable incluyeron una edad menor (<40 años), tumores más pequeños y el uso de quimioterapia.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del osteosarcoma extraesquelético son las siguientes:
  1. Cirugía seguida de quimioterapia.[29-31]
Los regímenes de quimioterapia característicos para el osteosarcoma incluyen alguna combinación de cisplatino, doxorrubicina, dosis altas de metotrexato e ifosfamida.[29-31]
(Para obtener más información sobre el tratamiento, incluso sobre las opciones de quimioterapia, del osteosarcoma extraóseo, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo).

Tumores fibroblásticos y miofibroblásticos

Los tumores fibroblásticos y miofibroblásticos incluyen los siguientes subtipos:
  1. Tumores fibroblásticos o miofibroblásticos.
    1. Intermedio (infiltra localmente).
      • Fibromatosis palmoplantar.
      • Fibromatosis de tipo desmoide (denominada anteriormente tumor desmoide o fibromatosis invasora).
      • Lipofibromatosis.
      • Fibroblastoma de células gigantes.
    2. Intermedio (metastatiza con poca frecuencia).
    3. Malignos.

Fibromatosis de tipo desmoide

La fibromatosis de tipo desmoide antes se llamaba tumor desmoide o fibromatosis de gran malignidad.
Factores de riesgo
Hay un número pequeño de tumores con fibromatosis de tipo desmoide que a veces se presentan vinculados a una mutación en el gen de la APC (relacionada con pólipos intestinales e incidencia alta de cáncer de colon). En un estudio de 519 pacientes mayores de 10 años con diagnóstico de fibromatosis de tipo desmoide, se encontró que 39 pacientes (7,5 %, por una posible subestimación) tenían poliposis adenomatosa familiar (PAF).[32] Los pacientes con PAF y fibromatosis de tipo desmoide eran más jóvenes, con mayor frecuencia eran hombres y presentaban más tumores en la pared abdominal o el mesenterio que los pacientes con fibromatosis de tipo desmoide sin PAF.
Los antecedentes familiares de cáncer de colon, la presencia de hiperplasia congénita del epitelio pigmentario de la retina,[33,34] o localización en el abdomen o la pared abdominal de la fibromatosis de tipo desmoide [32] debe dar lugar a una derivación inmediata a un especialista en orientación genética. En la actualidad, no se cuenta con recomendaciones generales sobre el análisis genético en niños con fibromatosis de tipo desmoide. Las características moleculares y patológicas del tumor solo orientan la detección. Si el tumor exhibe una mutación somática en CTNNB1, no son necesarios los exámenes de detección porque no se ha descrito una mutación en el gen APC en este entorno. Si no se encuentra una mutación en CTNNB1, es posible que se justifiquen los exámenes de detección de la mutación en APC.[35,36] (Para obtener más información en inglés, consulte la sección sobre Familial Adenomatous Polyposis (FAP) en el sumario del PDQ Genetics of Colorectal Cancer).
Pronóstico
La fibromatosis de tipo desmoide tiene un potencial sumamente bajo de presentar metástasis. Los tumores infiltran localmente y puede ser difícil lograr su control quirúrgico debido a la necesidad de preservar las estructuras normales.
La fibromatosis de tipo desmoide tiene un potencial alto de recidiva local. Estos tumores tienen una evolución natural sumamente variable, incluso hay ejemplos bien documentados de regresión espontánea.[37] Se han observado mutaciones en el exón 3 del gen CTNNB1 en más de 80 % de las fibromatosis de tipo desmoide; la mutación 45F se ha relacionado con aumento del riesgo de recidiva de la enfermedad.[38] En ocasiones, se puede lograr el control de las lesiones recidivantes mediante la repetición de la resección quirúrgica.[39]
Tratamiento
Ha sido extremadamente difícil evaluar el beneficio de las intervenciones para el tratamiento de la fibromatosis de tipo desmoide, porque esta tiene una evolución natural sumamente variable. En series grandes de adultos y en series pediátricas pequeñas, se encontraron periodos prolongados de estabilización de la enfermedad, incluso regresión sin tratamiento sistémico.[39,40]; [41][Grado de comprobación: 3iiiDi]
Las opciones de tratamiento de la fibromatosis de tipo desmoide son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Observación, si no se dispone de otras opciones de tratamiento, para los tumores con resección incompleta o recidivantes y que no representan un peligro para los órganos vitales.[39,42-48] No obstante, el tratamiento de elección, siempre que sea posible, es la resección completa.
  3. Quimioterapia, para tumores recidivantes o irresecables.
  4. Terapia dirigida con sorafenib, para los tumores irresecables recidivantes.[49]
  5. Otro tipo de farmacoterapia, como antinflamatorios no esteroideos (AINE) o terapia antiestrogénica.
  6. Cirugía precedida de radioterapia o seguida de radioterapia para los tumores con resección incompleta, o con el fin de evitar una recidiva y cirugía posterior que puede causar un compromiso funcional o cosmético.[50]
  7. Radioterapia sola, para los tumores irresecables.
El tratamiento de elección es la resección con el fin de lograr márgenes limpios. No obstante, en una revisión retrospectiva de niños sometidos a cirugía por fibromatosis de tipo desmoide en el St. Jude Children’s Research Hospital (SJCRH), no se notificó una correlación entre los márgenes quirúrgicos y el riesgo de recidiva.[48]
Cuando se conoce el diagnóstico y no es viable realizar una resección quirúrgica completa, y si el tumor conlleva un potencial significativo de mortalidad o morbilidad, se usan las siguientes estrategias preoperatorias:[51,52]
  • Observación.
  • Quimioterapia.
  • Terapia antiestrogénica.
  • Tratamiento con AINE.
  • Radioterapia de haz externo.
La fibromatosis de tipo desmoide a menudo tiene un comportamiento benigno. En un estudio en el que participaron principalmente adultos con fibromatosis primaria extrabdominal, las opciones de tratamiento sin cirugía (médico y de observación) llevaron a una SSC a 3 años similar a la obtenida con cirugía.[43] En un estudio posterior de adolescentes y adultos con fibromatosis infiltrante de la pared abdominal, se sometió a 102 pacientes a conducta expectante; 65 pacientes no necesitaron más tratamiento en los siguientes 3 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes presentó regresión tumoral.[42]
Las estrategias de quimioterapia y terapia dirigida pueden incluir lo siguiente:
  • Quimioterapia.
    • La quimioterapia combinada con vinblastina y metotrexato produce respuestas objetivas en casi un tercio de los pacientes con fibromatosis de tipo desmoide irresecable o recidivante.[51]
    • En una serie compuesta en su mayoría por pacientes adultos con PAF y fibromatosis de tipo desmoide irresecable que no reaccionó favorablemente a la hormonoterapia, se observó que la doxorrubicina más dacarbazina seguida de meloxicam (un AINE) se puede administrar con inocuidad y puede causar respuestas favorables.[53]
    • Se utilizó la doxorrubicina liposomal pegilada y se observaron algunas respuestas.[54] En una serie de 5 pacientes, se notificó una mediana del intervalo sin progresión de 29 meses.[55]
    • El uso de hidroxiurea ha resultado eficaz en el tratamiento de algunos pacientes después de recibir otros tratamientos, pero se necesita más información al respecto.[56-58] En un ensayo prospectivo de hidroxiurea para pacientes de fibromatosis desmoide progresiva o recidivante se notificó sobre 16 pacientes.[59] Se observaron remisiones parciales en 19 % de los pacientes. Esto se debe interpretar en comparación con la tasa de respuesta parcial de 21 % observada en el grupo de control con placebo del ensayo aleatorizado de tratamiento de la fibromatosis desmoide con sorafenib.[49]
  • Inhibidores de la tirosina cinasa.
    • Sorafenib: Se realizó un estudio internacional prospectivo de fase III con doble enmascaramiento por medio de la National Clinical Trials Network (NCTN) para evaluar la eficacia del sorafenib en tumores desmoides progresivos irresecables o sintomáticos. Los pacientes se asignaron al azar en una proporción 2:1 (sorafenib:placebo); se permitió el cruce al otro tratamiento en el momento de la progresión de la enfermedad. Se inscribieron 87 pacientes (entre 18 y 72 años de edad). La SSP a 1 año fue de 43 % en los pacientes que recibieron el placebo versus 87 % en los pacientes que se trataron con sorafenib, con una mediana de SSP de 9,4 meses para los pacientes con placebo; no se alcanzó la mediana de SSP en el caso de los pacientes que recibieron sorafenib (CR, 0,14; IC, 0,06–0,33, P < 0,0001).[49][Grado de comprobación: 1iDiii]
    • Pazopanib: En una serie pequeña, se notificó una mejora de los síntomas y enfermedad estable en 7 pacientes con fibromatosis de tipo desmoide tratados con pazopanib.[60]
  • Inhibidor de la vía NOTCH.
    • La vía NOTCH se ha relacionado con la formación de tumores desmoides.[61] Se observaron respuestas parciales al inhibidor de secretasa γ PF-03084014 en adultos con fibromatosis de tipo desmoide.[62][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Otras farmacoterapias son las siguientes:
  • AINE: Se han usado los AINE, como sulindac, en casos aislados de fibromatosis de tipo desmoide; las reacciones observadas fueron en general de estabilización de la enfermedad.[63]
  • Tratamiento antiestrogénico: El tratamiento antiestrogénico, generalmente con tamoxifeno más sulindac, también produjo estabilización de la enfermedad.[64] En un ensayo prospectivo de la combinación de tamoxifeno y sulindac, se notificaron pocos efectos secundarios, pero fueron comunes los quistes de ovario asintomáticos en niñas. Esta combinación produjo relativamente poca actividad, según se evaluó mediante las tasas de respuesta y SSP.[65][Grado de comprobación: 2Diii]
Se puede considerar el uso de radioterapia posoperatoria cuando la progresión implicaría someterse a cirugías adicionales que podrían causar daño funcional o cosmético, y si la radiación se considera aceptable en términos de morbilidad.
Se ha utilizado la radiación para las fibromatosis irresecables de tipo desmoide o en el ámbito posoperatorio de tumores con resecciones incompletas. Las posibles complicaciones a largo plazo de la radioterapia, especialmente de neoplasias secundarias, hacen que esta modalidad sea de menor interés para la población joven.[66]

Dermatofibrosarcoma protuberante

El dermatofibrosarcoma es un tumor poco frecuente que se presenta en todos los grupos de edad, pero muchos de los casos clínicos notificados son de niños.[67-69] En una revisión de 451 casos en personas menores de 20 años de la base de datos SEER, se encontró que la incidencia fue de 1 caso por millón y que la incidencia más alta se presenta en pacientes negros de 15 a 19 años. Los sitios más comunes fueron el tronco y las extremidades, que es similar a lo que se encuentra en adultos. Noventa por ciento de los pacientes se sometieron a cirugía. La SG fue de 100 % a los 5 años, 98 % a los 15 años, y 97 % a los 30 años. La supervivencia de los varones fue más baja comparada con la de las mujeres (P < 0,05).[70][Grado de comprobación: 3iA]
Características moleculares
El tumor tiene una traslocación cromosómica t(17;22)(q22;q13) constante en la que se yuxtapone el gen COL1A1 con el gen PDGFRB.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento para del dermatofibrosarcoma protuberante son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Cirugía precedida de radioterapia o seguida de esta.
  3. Radioterapia y terapia con imatinib para los tumores irresecables o recidivantes.
La mayoría de los tumores de tipo dermatofibrosarcoma se pueden curar mediante una resección quirúrgica completa. Una resección amplia con márgenes negativos o una cirugía de Mohs tradicional, o de Mohs modificada, prevendrán la recidiva en la mayoría de los tumores.[71] A pesar del comportamiento local muy maligno del tumor, las metástasis en ganglios linfáticos o viscerales ocurren con poca frecuencia.
En revisiones retrospectivas, la radioterapia posoperatoria después de la resección incompleta puede haber disminuido la probabilidad de recidiva.[72,73]
Cuando no se pudo llevar a cabo la resección quirúrgica o el tumor era recidivante, el tratamiento con imatinib fue eficaz.[74-76] Debido a que la probabilidad de enfermedad metastásica es mayor después de recidivas múltiples, se debe considerar la radiación u otras terapias adyuvantes para los pacientes con recidivas que no se pueden tratar con cirugía.[68,70]
Se publicaron directrices para la evaluación diagnóstica y el tratamiento del dermatofibrosarcoma protuberante.[77]

Tumor miofibroblástico inflamatorio

El tumor miofibroblástico inflamatorio es un tumor mesenquimatoso poco frecuente que se presenta principalmente en niños y adolescentes.[78-80]
Cuadro clínico inicial
Los tumores miofibroblásticos inflamatorios son tumores infrecuentes que afectan los tejidos blandos y los órganos viscerales de niños y adultos jóvenes.[81] Es poco frecuente que produzcan metástasis, pero tienden a infiltrarse localmente. Los sitios anatómicos comunes de la enfermedad son el tejido blando, los pulmones, el bazo, el colon y la mama.[78] En 2015, se publicó una revisión de 42 casos de tumor miofibroblástico inflamatorio infantil en la vejiga.[82]
Características moleculares
Cerca de la mitad de los tumores miofibroblásticos inflamatorios exhiben una mutación clonal que activa el receptor del gen de la tirosina cinasa (ALK) del linfoma anaplásico en el cromosoma 2p23.[83]Mediante inmunohistoquímica, se identificaron fusiones de ROS1 y PDGFRB en 8 de 11 casos (73 %) sin el ALK.[84][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Pronóstico
Es frecuente que el tumor miofibroblástico inflamatorio recidive, pero casi nunca es metastásico.[78-80]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del tumor miofibroblástico inflamatorio son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Quimioterapia.
  3. Tratamiento con corticoesteroides.
  4. Tratamiento con AINE.
  5. Terapia dirigida (inhibidores del ALK).
La resección quirúrgica completa, cuando es factible, es el componente principal del tratamiento.[85] En una serie de 9 pacientes, 4 pacientes lograron remisión sostenida después de una resección completa, 3 pacientes con enfermedad residual recayeron, pero luego lograron una remisión sostenida, y 1 paciente con enfermedad metastásica respondió a la quimioterapia multifarmacológica.[86][Grado de comprobación: 3iiA] En informes de casos, se notificó el beneficio de la quimioterapia.[87]
Hay informes de casos de respuesta a los corticoesteroides o a los AINE.[88,89] En una serie de 32 pacientes de 18 años o menos, se encontró que la extirpación completa fue el pilar del tratamiento, aunque algunos pacientes recibieron corticoesteroides o quimioterapia citotóxica. La SG fue de 94 %; 3 pacientes recayeron y, de estos, 2 murieron. Cuando se realizó una extirpación completa, con la administración de otros tratamientos como el uso de corticoesteroides o sin esta, la tasa de supervivencia fue más alta para los pacientes con esta enfermedad.[90][Grado de comprobación: 3iiA]
Los tumores miofibroblásticos inflamatorios respondieron al tratamiento con inhibidores de ALK, de la siguiente manera:
  • Crizotinib: dos adultos con reordenamiento de ALK en un tumor miofibroblástico inflamatorio exhibieron una respuesta parcial al crizotinib.[91][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En pacientes pediátricos en quienes se pudo medir la enfermedad, el uso de crizotinib produjo respuestas tumorales parciales en 3 de 6 pacientes con tumores miofibroblásticos inflamatorios con translocaciones en ALK.[92] En un informe de caso de un paciente de 16 años con tumor miofibroblástico inflamatorio metastásico o multifocal con expresión de ALK, se describió una respuesta completa y un intervalo de 3 años sin enfermedad con la terapia de crizotinib.[93] Por último, en un estudio participaron 14 pacientes con tumor miofibroblástico inflamatorio que se trataron con crizotinib. Con esta terapia, 5 pacientes tuvieron una respuesta completa, 7 pacientes tuvieron una respuesta parcial y el resto presentó enfermedad estable; ningún paciente había recaído en el momento de la publicación del artículo.[94][Grado de comprobación: 3iiDiv]
  • Ceritinib: en un ensayo de fase I de ceritinib para pacientes adultos tratados previamente con inhibidores de ALK, se presentó una respuesta parcial en un paciente con tumor miofibroblástico inflamatorio.[95]

Fibrosarcoma infantil

Hay dos tipos diferentes de fibrosarcoma en niños y adolescentes: el fibrosarcoma infantil (también llamado fibrosarcoma congénito) y el fibrosarcoma que no se puede distinguir del fibrosarcoma de adultos. Estos corresponden a dos diagnósticos patológicos diferenciados y exigen tratamientos diferentes. El fibrosarcoma de tipo adulto se trata más adelante.
Cuadro clínico inicial
Por lo general, el fibrosarcoma infantil se presenta como una masa de crecimiento rápido, que, a menudo, se observa en el momento del nacimiento o hasta en la ecografía prenatal. Es frecuente que estos tumores sean muy voluminosos en el cuadro clínico inicial.[96]
Características moleculares
El tumor por lo general tiene una traslocación citogenética característica: t(12;15)(ETV-NTRK3). El fibrosarcoma infantil comparte esta translocación y tiene un aspecto histológico prácticamente idéntico al nefroma mesoblástico.
El fibrosarcoma infantil generalmente se presenta en niños menores de 1 año. Ocasionalmente, se presenta en niños hasta los 4 años. Se identificó un tumor con características morfológicas similares en niños más grandes; en estos niños, los tumores no exhiben la traslocación t(12;15)(ETV-NTRK3), que es característica de los pacientes más jóvenes.[97] Se han descrito deleciones intragénicas en BRAF en casos de fibrosarcoma infantil, y aparecen junto con fusiones en NTRK3.[98]
Pronóstico
La incidencia de metástasis en el momento del diagnóstico de estos tumores es baja.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del fibrosarcoma infantil son las siguientes:
  1. Cirugía seguida de observación.
  2. Cirugía seguida de quimioterapia.
  3. Quimioterapia seguida de cirugía.
La resección completa es curativa en la mayoría de los pacientes de fibrosarcoma infantil. No obstante, el gran tamaño de la lesión hace que con frecuencia sea imposible llevar a cabo una escisión sin causar consecuencias funcionales importantes. Por ejemplo, a menudo se necesita una amputación para los tumores de las extremidades con el fin de lograr una resección completa. El European Pediatric Group notificó que la observación puede ser una opción para pacientes con enfermedad de grado II después de una cirugía.[99] Doce pacientes con enfermedad del grupo II no recibieron tratamiento adicional y se presentó recidiva en dos pacientes. Un paciente logró una remisión completa después de la quimioterapia. Se administró quimioterapia posoperatoria a los pacientes con enfermedad de grados más altos y para aquellos cuya enfermedad progresó. En un estudio posterior, solo 1 de 7 pacientes del grupo II presentó progresión de la enfermedad durante la observación; el paciente logró una remisión completa con quimioterapia.[100][Grado de comprobación: 3iiA]
La quimioterapia preoperatoria hizo posible un abordaje quirúrgico más conservador; los fármacos activos en este entorno son vincristina, dactinomicina, ciclofosfamida e ifosfamida.[101,102]; [100,103][Grado de comprobación: 3iiA]; [104][Grado de comprobación: 3iiB] En 3 estudios con pacientes de fibrosarcoma infantil, se indicó que un régimen sin alquilantes es eficaz y se debe administrar como tratamiento de primera elección en los pacientes con enfermedad macroscópica.[99,100,105]
Dos casos de pacientes con variantes de fusiones LMNA-NTRK1 respondieron al crizotinib.[106,107]
En un ensayo de fase I/II de larotrectinib—un inhibidor oral de TRK A,B, y C, competitivo con el ATP—, se observaron respuestas objetivas duraderas en los 8 pacientes con fibrosarcoma infantil recidivante que presentaban fusión en NTRK. De los 5 pacientes que lograron una respuesta parcial luego de tratarse con larotrectinib neoadyuvante, 3 se sometieron a una resección quirúrgica completa con márgenes negativos y exhibieron una respuesta patológica completa excelente (>98 % efecto del tratamiento) y permanecieron sin enfermedad entre 7 y 15 meses después de la cirugía.[108] En este ensayo, 1 de los 8 pacientes de fibrosarcoma infantil con reordenamiento ETV6-NTRK3 presentó enfermedad progresiva luego de 8 meses de tratamiento con larotrectinib y se observó que tenía una resistencia adquirida por mutación en G623R. El paciente se trató con LOXO195, un inhibidor selectivo de TRK diseñado para remediar la resistencia adquirida mediada por mutaciones dominantes recurrentes de cinasa y experimentó una respuesta parcial transitoria.[109]
Un paciente de 2 meses con fibrosarcoma infantil se trató primero con quimioterapia. En el momento de progresión de la enfermedad, se observó respuesta al pazopanib.[110]
Se notificó de un caso poco frecuente de regresión espontánea sin tratamiento.[111][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
    En el subprotocolo de fase II, se evalúa el uso de LOXO-101 (larotrectinib) en pacientes con tumores que albergan las fusiones clínicamente accionables en NTRK.
  • LOXO-TRK-15003 (NCT02637687) (Oral TRK Inhibitor LOXO-101 for Treatment of Advanced Pediatric Solid or Primary Central Nervous System [CNS] Tumors): este ensayo de fase I del inhibidor pan-TRK LOXO-101 está en curso para niños con tumores sólidos o encefálicos cuya enfermedad progresó o no respondió a los tratamientos disponibles, y para la que no hay un tratamiento curativo estándar o disponible. LOXO-101 es un inhibidor altamente selectivo de las tres familias de las cinasas TRK.
  • RXDX-101-03 (NCT02650401) (Study of RXDX-101 in Children With Recurrent or Refractory Solid Tumors and Primary CNS Tumors, With or Without TRK, ROS1, or ALKFusions): este es un estudio de cinco partes de fase I/Ib,multicéntrico y sin anonimato de aumento gradual de la dosis para pacientes pediátricos con tumores sólidos recidivantes o resistentes al tratamiento; tumores primarios en el SNC; neuroblastoma; tumores sólidos extracraneales con reordenamientos en los genes NTRK1/2/3, ROS1 o ALK que no son neuroblastomas; y pacientes que son por lo demás aptos pero incapaces de tragar cápsulas. El estudio se diseñó para explorar la inocuidad, la dosis máxima tolerada o la dosis recomendada para la fase II, las características farmacocinéticas y la actividad antitumoral del entrectinib (RXDX-101).
  • NCT03215511 (Phase I/II Study of LOXO-195 in Patients With Previously Treated NTRKFusion Cancers): este es un estudio de fase I/II, multicéntrico y sin anonimato, diseñado para evaluar la inocuidad y eficacia de LOXO-195 cuando se administra de forma oral a pacientes de 1 mes y más, con cánceres que presentan la fusión NTRKtratados anteriormente con otro inhibidor TRK.
  • NCT02568267 (Basket Study of Entrectinib [RXDX-101] for the Treatment of Patients With Solid Tumors Harboring NTRK 1/2/3 [Trk A/B/C], ROS1, or ALK Gene Rearrangements [Fusions] [STARTRK-2]): este es un estudio global de fase II en canasta, sin anonimato y multicéntrico, sobre entrectinib (RXDX-101) para el tratamiento de pacientes de 18 años y más, con tumores sólidos que albergan fusiones en los genes NTRK 1/2/3, ROS1 o ALK. Los pacientes se asignarán a diferentes canastas de acuerdo con el tipo de tumor y fusión génica.

Fibrosarcoma de tipo adulto

Estos tumores carecen de la traslocación que se observa en los fibrosarcomas infantiles. Se manifiestan como la mayoría de tumores no rabdomiosarcomatosos y el abordaje de tratamiento es similar.

Mixofibrosarcoma

El mixofibrosarcoma es una lesión infrecuente, especialmente en niños. Por lo general se trata con resección quirúrgica completa.

Sarcoma fibromixoide de grado bajo

El sarcoma fibromixoide de grado bajo es una neoplasia de tejido blando que es engañosa desde el punto de vista histológico; por lo común, afecta a adultos jóvenes o de mediana edad, frecuentemente se ubica profundamente en las extremidades y se caracteriza por una traslocación en FUS-CREB3L3.[112,113]
Pronóstico
En una revisión de 33 pacientes (3 eran menores de 18 años) con sarcoma fibromixoide de grado bajo, 21 de 33 pacientes presentaron una recidiva local después de intervalos de hasta 15 años (mediana, 3,5 años) y 15 pacientes presentaron metástasis hasta 45 años (mediana, 5 años) después del diagnóstico; las más comunes fueron las metástasis pulmonares y pleurales. Esto subraya la necesidad de un seguimiento continuado de estos pacientes.[112] Incluso después de que se presenta una metástasis, es posible que la evolución de la enfermedad sea lenta.[114]
En otro informe, 14 de 73 pacientes eran menores de 18 años. En esta serie de seguimiento relativamente corto (mediana de 24 meses), solo 8 de 54 pacientes sometidos a un seguimiento adecuado presentaron recidiva local (9 %) o a distancia (6 %). Este informe indica que el comportamiento de este tumor podría ser mucho mejor de lo que se notificó anteriormente.[115] Sin embargo, debido a la aparición de metástasis tardías, se justifica una vigilancia minuciosa de estos pacientes.
En el ensayo más reciente del Children's Oncology Group (COG) (ARST0332 [NCT00346164]) se inscribió a 11 pacientes con este tipo tumor. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 13 años y los varones fueron los más afectados. Los sitios de presentación más común fueron las extremidades inferiores y superiores (n = 9); ningún paciente presentó recidiva de enfermedad local o a distancia durante una mediana de seguimiento de 2,7 años.[116]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del sarcoma fibromixoide de grado bajo son las siguientes:
  1. Cirugía.
Debido a que el sarcoma fibromixoide de grado bajo no es muy quimiosensible, la poca información disponible indica que el tratamiento de elección es la cirugía.[114] Hay pocos datos sobre el uso de quimioterapia o radioterapia para esta enfermedad. En un informe, se indica que la trabectedina quizás sea eficaz para tratar el sarcoma fibromixoide de grado bajo.[117]

Fibrosarcoma epitelioide esclerosante

El fibrosarcoma epitelioide esclerosante es un sarcoma maligno poco frecuente que suele albergar fusiones en el gen EWSR1 y tiene un curso clínico muy maligno. EL tumor presenta una respuesta precaria a la quimioterapia;[118-120] por lo tanto, se trata con resección quirúrgica completa. Se recomienda un seguimiento prolongado debido a que se pueden presentar tardíamente recidiva local y metástasis.

Tumores de músculo esquelético

Rabdomiosarcoma

Para mayor información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil.

Tumores de músculo liso

Leiomiosarcoma

El leiomiosarcoma representa 2 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).
Factores de riesgo
De 43 niños con VIH/SIDA que presentaron tumores, 8 tenían un leiomiosarcoma relacionado con el virus de Epstein-Barr.[121] Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario tienen un aumento estadísticamente significativo del riesgo de presentar leiomiosarcoma y 78 % de estos pacientes recibieron el diagnóstico a los 30 años o más, después de un diagnóstico inicial de retinoblastoma.[122]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del leiomiosarcoma son las siguientes:
  1. Quimioterapia (trabectedina).
La trabectedina se ha estudiado en adultos con leiomiosarcoma. Los resultados de los estudios son los siguientes:
  • En un estudio sin enmascaramiento de trabectedina para pacientes adultos con sarcomas recidivantes, la mejor tasa de respuesta general (remisión completa y remisión parcial) se observó en los pacientes con leiomiosarcoma (7,5 %).[123] La tasa de beneficio clínico (que incluye la enfermedad estable) del leiomiosarcoma fue de 54 %.
  • En otro estudio de adultos, se asignó al azar a pacientes con liposarcoma recidivante y leiomiosarcoma para recibir tratamiento con trabectedina o dacarbazina. Los pacientes tratados con trabectedina presentaron una reducción de 45 % en la progresión de la enfermedad.[15]
No hay datos que apoyen el uso de trabectedina para pacientes pediátricos.

Tumores denominados fibrohistiocíticos

Los tumores denominados fibrohistiocíticos incluyen los siguientes subtipos:

Tumor fibrohistiocítico plexiforme

El tumor fibrohistiocítico plexiforme es un tumor poco frecuente de grado bajo a intermedio, que afecta más comúnmente a niños y adultos jóvenes. Según la serie, la mediana de edad en el momento de la presentación oscila entre 8 y 14,5 años; sin embargo, se describió el tumor en pacientes tan jóvenes como 3 meses.[124,125]
Cuadro clínico inicial
El tumor por lo común aparece como una masa indolora en la piel o el tejido subcutáneo y, más a menudo, compromete las extremidades superiores, incluso los dedos, las manos y la muñeca.[126-128] Hay escasos informes de diseminación del tumor a los ganglios linfáticos regionales o los pulmones.[124,128,129]
Características moleculares
No se han detectado anomalías cromosómicas constantes, pero se notificó una traslocación t(4;15)(q21;q15).[130]
Pronóstico
El tumor fibrohistiocítico plexiforme es de grado intermedio y casi nunca produce metástasis.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del tumor fibrohistiocítico plexiforme son las siguientes:
  1. La cirugía es el tratamiento de elección, pero se ha informado de recidiva local en 12 a 50 % de los casos.[131]

Tumores de vaina nerviosa

Tumor maligno de vaina del nervio periférico

Los tumores malignos de vaina del nervio periférico representan 5 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).
Factores de riesgo
El tumor maligno de vaina del nervio periférico aparece de manera esporádica en niños con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1).[132] Entre los pacientes de NF1, los antecedentes familiares de tumor maligno de vaina del nervio periférico se relacionan con un aumento del riesgo de presentación prematura de un tumor maligno de vaina nerviosa periférica.[133]
Características moleculares
Las características moleculares del tumor maligno de vaina del nervio periférico son las siguientes:
  • Se describieron mutaciones inactivadoras de SUZ12 en esos tumores y están ausentes en los neurofibromas.[134]
  • Se realizó una matriz de metilación de ADN para una caracterización cromosómica basada en el metiloma y en el perfil de 171 tumores de vaina nerviosa periférica.[135] Los neurofibromas atípicos y los tumores malignos de vaina del nervio periférico no se pudieron distinguir, con un perfil de metilación corriente y pérdida de CDKN2A. En el análisis epigenómico se identificaron dos grupos de tumor malignos de vaina del nervio periférico convencional que compartían la pérdida frecuente de neurofibromina. El grupo más grande presentaba una pérdida adicional de la trimetilación de H3K27me3. El grupo más pequeño de pacientes con sitios primarios en su mayoría raquídeos presentó retención de H3K27me3.
  • Se realizó el perfil genómico en 201 tumores malignos de vaina del nervio periférico.[136] Se observaron alteraciones en BRAF en 13 de los 201 tumores.
Pronóstico
Las características relacionadas con un pronóstico favorable son las siguientes:[132,137-139]
  • Tamaño más pequeño del tumor. En un análisis multivariante, se encontró que solo el tamaño del tumor y la expresión nuclear de p53 fueron factores pronósticos independientes de la supervivencia específica para la enfermedad.[138]
  • Sexo masculino y raza blanca de origen diferente al hispano.[140]
  • Sin metástasis en el momento de la presentación. En una revisión retrospectiva de 140 pacientes con tumor maligno de vaina del nervio periférico del MD Anderson Cancer Center, se incluyó a niños y adolescentes. La supervivencia específica para la enfermedad a 10 años fue de 32 %. En esta serie, la enfermedad metastásica se relacionó con un pronóstico mucho más precario.[138]
  • Estadio más bajo.
  • Grado histológico más bajo.
  • Extremidad como sitio primario.
Las características relacionadas con un pronóstico precario son las siguientes:[141]
  • Grado alto.
  • Localización profunda del tumor.
  • Estadio localmente avanzado en el momento del diagnóstico.
  • Resección (R2) macroscópica incompleta.
  • La activación de p53, ya sea por mutación o por amplificación de MDM2.[142]
En los pacientes con enfermedad localizada del estudio del MD Anderson Cancer Center, no se observó una diferencia significativa en el desenlace entre los pacientes con NF1 y aquellos sin NF1.[138] En otros estudios, no se definió bien si la ausencia de NF1 es un factor de pronóstico favorable dado que se ha relacionado tanto con desenlaces favorables [137] como desfavorables.[132,137,139] En el estudio del French Sarcoma Group, se relacionó la NF1 con otros pronósticos precarios, pero no fue un factor pronóstico independiente del desenlace precario.[141]
El Italian Sarcoma Group informó sobre el desenlace luego de la recidiva en 73 niños y adolescentes con tumor maligno de vaina del nervio periférico.[143][Grado de comprobación: 3iiiA] La mediana de SG después de la primera recaída fue de 11 meses, y las tasas de supervivencia fueron de 39,2 % a 1 año y de 15,8 % a 5 años. Los factores vinculados con un mejor pronóstico para estos pacientes que recayeron fueron menor invasividad del tumor en el inicio, mayor tiempo transcurrido hasta la recaída y logro de una segunda remisión completa (que se relacionó con la viabilidad de una cirugía radical).
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del tumor maligno de vaina del nervio periférico son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Cirugía precedida de radioterapia o seguida de esta.[9,10]
  3. Quimioterapia, para tumores irresecables.
La resección quirúrgica completa del tumor, cuando es posible, es el componente principal del tratamiento.
La función de la radioterapia es difícil de evaluar, pero no se puede asegurar un control local duradero de un residuo tumoral microscópico posoperatorio identificado después de la radioterapia.
  1. La quimioterapia ha producido respuestas objetivas en niños con tumor maligno de vaina del nervio periférico. En un análisis retrospectivo numeroso sobre la experiencia en Alemania e Italia acerca del tumor maligno de la vaina del nervio periférico, se informó que 65% de los tumores mensurables presentaron respuestas objetivas a los regímenes de quimioterapia que incluían ifosfamida; sin embargo, el análisis no demostró de forma concluyente una mejoría en la supervivencia producida por la quimioterapia.[132] En este análisis retrospectivo, también se observó una tendencia a la mejora del desenlace con radioterapia posoperatoria.[132]
  2. En una serie de 37 pacientes jóvenes con tumor maligno de vaina del nervio periférico y NF1, se observó que la mayoría de los pacientes tenían tumores de gran tamaño con infiltración y que presentaron una reacción precaria a la quimioterapia; la SSP fue de 19% y la SG a 5 años fue de 28 %.[144]
Tumor maligno de vaina del nervio periférico
En un análisis de 120 pacientes inscritos en protocolos italianos entre 1979 y 2004, se identificó a 73 pacientes menores de 21 años con tumor maligno de vaina del nervio periférico recidivante. El momento de la recaída desde el diagnóstico inicial varió desde 1 hasta 204 meses, con una mediana de tiempo hasta la recaída de 7 meses. La mediana de SG desde la primer recaída fue de 11 meses, con una tasa de SG de 39 % a 1 año y de 16 % a 5 años. Los factores relacionados con una mayor probabilidad de supervivencia luego de una recaída fueron menor invasividad del tumor en el cuadro clínico inicial, mayor tiempo transcurrido hasta la recaída y resección quirúrgica completa del tumor en la recaída.[143]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
  • SARC023 (NCT02008877) (Ganetespib and Sirolimus in Patients With Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors): en este ensayo se está probando la combinación de ganetespib, el inhibidor de la proteína de choque térmico, y sirólimus, un inhibidor del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR), para el tratamiento de pacientes con tumores malignos de vaina del nervio periférico irresecables o metastásicos. Aquellos pacientes con sarcomas óseos o de tejido blando que son irresecables son aptos para la fase I del ensayo. Los pacientes con tumores malignos de vaina del nervio periférico que son irresecables son aptos para la fase II de este ensayo. Se restringe la selección a pacientes de 18 años o más.
  • NCT02601937 (A Phase I Study of the EZH2 Inhibitor Tazemetostat in Pediatric Subjects With Relapsed or Refractory INI1-Negative Tumors or Synovial Sarcoma): los pacientes con tumores sin INI1 son aptos para recibir terapia dirigida con un inhibidor de EZH2. Este es un estudio de fase I sin anonimato, con aumento gradual de la dosis y expansión de la dosis con una dosis oral de tazemetostat dos veces por día.

Tumor tritón maligno

El tumor tritón maligno es una variante de los tumores malignos de vaina de nervio periférico. Se presentan con mayor frecuencia en pacientes con NF1 y constan de componentes neurogénicos y rabdomioblásticos. Los tumores tritón malignos son neoplasias grado alto. Por lo general, se presentan antes de los 35 años y son muy infrecuentes en niños (solo informes de casos).[145]
Tratamiento
Aunque los tumores tritón malignos por lo general no reaccionan bien a la quimioterapia y la radioterapia, se han tratado como rabdomiosarcomas.[145][Grado de comprobación: 3iiiA] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil).

Ectomesenquimoma

El ectomesenquimoma es un tumor muy infrecuente de vaina nerviosa que principalmente se presenta en niños. Se trata de un sarcoma de tejido blando bifenotípico con componentes mesenquimatosos y ectodérmicos. En una revisión retrospectiva de una sola institución de 6 pacientes con ectomesenquimoma maligno, se identificó el rabdomiosarcoma como el elemento mesenquimatoso en 5 de los 6 tumores.[146] Los tumores con características morfológicas de rabdomiosarcoma alveolar exhibieron la traslocación característica. No se identificaron anomalías moleculares unificadoras. En una revisión retrospectiva de una sola institución, se identificaron 7 casos de ectomesenquimoma maligno.[147] Los 7 pacientes eran varones con una media de edad de 7,5 meses (intervalo, 0,6–17 meses). En la mayoría de los pacientes se observaron elementos de rabdomiosarcoma embrionario. La mezcla de elementos neuroectodérmicos eran células ganglionares difusas, ganglioneuroma o ganglioneuroblastoma. De los 7 casos, 6 presentaron mutaciones en HRAS. En todos los casos se mantuvo la trimetilación en la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me3), que normalmente se pierde en los tumores malignos de vaina nerviosa periférica.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento para el ectomesenquimoma son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Quimioterapia.
  3. Radioterapia.
El German Soft Tissue Sarcoma Group (Cooperative Weichteilsarkom Studiengruppe [CWS]) informó sobre 6 pacientes (0,2–13,5 años de edad) registrados en el transcurso de 14 años.[148][Grado de comprobación: 3iiA] Los tumores se localizaron en diferentes sitios; por ejemplo, las extremidades, el abdomen y la órbita. Los 6 pacientes se trataron con cirugía y quimioterapia dirigida a un rabdomiosarcoma. Dos pacientes recibieron radioterapia. Tres pacientes presentaron recidivas con características de rabdomiosarcoma. Aunque los datos son escasos, parece que el tumor quizás responda a la quimioterapia.[148]

Tumores pericíticos (perivasculares)

Miopericitoma

El hemangiopericitoma infantil, un subtipo de miopericitoma, es un tumor muy vascularizado de origen incierto.
Los niños menores de 1 año con hemangiopericitoma parecen tener mejor pronóstico que los niños mayores de 1 año con hemangiopericitoma.[149-151]
Características histológicas
Desde el punto de vista histológico, los hemangiopericitomas contienen células redondas o fusiformes empaquetadas ubicadas alrededor de una vasculatura compleja que forman muchas estructuras semejantes a ramas. Con frecuencia hay hialinización. El hemangiopericitoma infantil presenta características histológicas semejantes, pero muchos son multilobulados con vasculatura por fuera de la masa tumoral.[152]
Tratamiento y desenlace
Las opciones de tratamiento del hemangiopericitoma infantil son las siguientes:
  1. Quimioterapia.
En una serie de 17 niños, se demostraron claramente las diferencias en cuanto al potencial metastásico y de reacción al tratamiento entre el hemangiopericitoma infantil y de adultos.[153] Once niños eran mayores de 1 año. Varios pacientes tenían enfermedad en los ganglios linfáticos o los pulmones. Seis pacientes con enfermedad en estadio II o estadio III, cuya enfermedad evolucionó, murieron. Tres pacientes con enfermedad en estadio I sobrevivieron, aunque un paciente presentó recidiva pulmonar. Seis pacientes tenían hemangiopericitoma infantil; 5 de ellos en estadio superior a I. Los 6 pacientes sobrevivieron y 3 de ellos presentaron una respuesta buena a la vincristina, la actinomicina y la ciclofosfamida.
En muchos estudios se notificaron tumores en niños que se parecen más a la miofibromatosis (consultar la sección sobre Miofibromatosis infantil de este sumario) o al hemangiopericitoma.[107,154] Se encontró una proteína de fusión LMNA-NTRK1, en lugar de la proteína de fusión ETV6-NTRK3 que se encuentra en el fibrosarcoma infantil congénito.[155] Un paciente con esta fusión respondió bien al crizotinib.

Miofibromatosis infantil

Esta entidad es un tumor fibroso de la lactancia y la niñez que aparece con más frecuencia en los primeros 2 años de vida.[156]
La lesión se puede presentar como un nódulo subcutáneo aislado (miofibroma) que, por lo común, afecta la región de la cabeza y el cuello, o como lesiones que afectan múltiples áreas de la piel, el músculo y el hueso (miofibromatosis).[157-160]
Se describió una forma autosómica dominante de la enfermedad y se relaciona con mutaciones de la línea germinal en el gen PDGFRB.[161] También se encontraron mutaciones somáticas en PDGFRB sin mutaciones de la línea germinal.[162]
Tratamiento y desenlace
Estas lesiones tienen un pronóstico excelente y pueden remitir espontáneamente. Cerca de un tercio de los casos con compromiso multicéntrico también tendrán compromiso visceral; el pronóstico para estos pacientes es precario.[159,160,163]
Las opciones de tratamiento de la miofibromatosis infantil son las siguientes:
  1. Quimioterapia.
La administración de terapia combinada de vincristina con dactinomicina y vinblastina con metotrexato probó ser eficaz en casos de enfermedad multicéntrica con compromiso visceral y en casos posiblemente mortales a causa de progresión de la enfermedad (por ejemplo, obstrucción de las vías respiratorias superiores).[159,160,164]

Tumores de diferenciación incierta

Los tumores de diferenciación incierta incluyen los siguientes subtipos:

Sarcoma sinovial, SAI

El sarcoma sinovial representa 9 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).
El sarcoma sinovial es uno de los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos más frecuentes en niños y adolescentes. En una revisión de SEER, entre 1973 y 2005 se encontró un grupo de 1268 pacientes con sarcoma sinovial. Aproximadamente 17 % de estos pacientes eran niños y adolescentes, y la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 34 años.[165]
Clasificación histológica
El sarcoma sinovial se puede subclasificar en los siguientes tipos:
  • Sarcoma sinovial, SAI.
  • Sarcoma sinovial, de célula fusiforme.
  • Sarcoma sinovial, bifásico.
Cuadro clínico inicial
Las localizaciones más frecuente son las extremidades, seguidas del tronco, la cabeza y el cuello.[165] Muy pocas veces el sarcoma sinovial se puede presentar en el corazón o el pericardio.[166]
El sitio más común de metástasis es el pulmón.[167,168] El riesgo de metástasis está muy influido por el tamaño del tumor; se calcula que los pacientes con tumores de más de 5 cm tienen un riesgo 32 veces mayor de presentar metástasis cuando se comparan con otros pacientes.
Evaluación diagnóstica y características moleculares
El diagnóstico del sarcoma sinovial se hace mediante análisis inmunohistoquímico, hallazgos ultraestructurales y comprobación de una traslocación cromosómica específica: t(x;18)(p11.2;q11.2). Esta anomalía es específica del sarcoma sinovial y se encuentra en todos los subtipos morfológicos. El sarcoma sinovial se produce como consecuencia de un reordenamiento del gen SYT en el cromosoma 18 con uno de los subtipos (1, 2 o 4) del gen SSX en el cromosoma X.[169,170] Se piensa que el transcrito SYT/SSX18 promueve la inactivación epigenética de genes oncosupresores importantes.[171]
En un informe, se observó la reducción de la reactividad nuclear de INI1 en la tinción inmunohistoquímica en 49 casos de sarcoma sinovial; ello indica la posibilidad de que este modelo ayude a distinguir el sarcoma sinovial de otros tipos histológicos semejantes.[172]
Pronóstico
Los pacientes menores de 10 años tienen desenlaces y características clínicas más favorables; entre estas, tumores primarios en extremidades más pequeños y enfermedad localizada, en comparación con los pacientes de más edad.[165,173] En un metanálisis también se indicó que la reacción a la quimioterapia se correlacionó con mejora de la supervivencia.[174]
En los siguientes estudios se notificaron múltiples factores relacionados con desenlaces desfavorables:
  • En un análisis retrospectivo de sarcoma sinovial en niños y adolescentes tratados en Alemania e Italia, el tamaño del tumor (>5 cm o ≤5 cm en su dimensión mayor) fue un factor pronóstico importante de SSC.[175] En este análisis, la infiltración local confirió una menor probabilidad de SSC, pero el desenlace clínico no se relacionó con los márgenes quirúrgicos.
  • En un análisis retrospectivo de una institución sobre 111 pacientes de sarcoma sinovial menores de 22 años en el momento del diagnóstico, se encontró que la SG más precaria se relacionó con un tamaño más grande del tumor, una mayor profundidad en el tejido, una mayor infiltración local y una ubicación más proximal del tumor.[176][Grado de comprobación: 3iiA]
  • En un análisis multicéntrico de 219 niños de diversos centros de tratamiento, incluso de Alemania, el SJCRH, el Instituto Tumori y el MD Anderson Cancer Center, se notificó un cálculo de SG a 5 años de 80 % y SSC de 72 %.[174] En este análisis, se observó una interacción entre el tamaño del tumor y la capacidad de infiltración; en análisis multivariantes, los pacientes con tumores grandes o invasores o con clasificación de la enfermedad según el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS), en el grupo III (localizada, resección incompleta o solo una biopsia) y en el grupo IV (metástasis en el momento del diagnóstico) presentaron una SG más precaria. El tratamiento con radioterapia se relacionó con mejora de la SG (cociente de riesgos instantáneos, 0,4; IC 95%, 0,2–0,7). En los pacientes del grupo III del IRS, la respuesta objetiva a la quimioterapia (18 de 30 [60 %]) se relacionó con mejora de la supervivencia. En adultos, el pronóstico más precario se relacionó con factores como el estadio III y el estadio IVA del International Union Against Cancer/American Joint Committee on Cancer, la necrosis tumoral, la localización en el tronco, un índice mitótico alto, la edad y el grado histológico.[177-179]
  • Se ha estudiado el valor pronóstico de la expresión y el índice genómico característicos del sarcoma sinovial. Los perfiles genómicos más complejos, con mayor reordenamiento del genoma, son más frecuentes en adultos que en los pacientes más jóvenes con sarcoma sinovial y se relacionan con mayor riesgo de metástasis.[180]
  • En una evaluación de 84 pacientes con sarcoma sinovial localizado donde se contaba con información sobre el estado de la fusión (SYT-SSX) y asignación de grados histológicos, no se encontró una diferencia en la SG según estos criterios. Sin embargo, en cuanto al tamaño del tumor en el momento del diagnóstico, en el estudio se halló que los pacientes con tumores de entre 5 y 10 cm presentaron un pronóstico más precario que aquellos con tumores más pequeños (P = 0,02); los pacientes con tumores de más de 10 cm tuvieron una SG aún más precaria (P = 0,0003).[181][Grado de comprobación: 3iiiA]
  • El grupo German CWS consideró que, de 296 pacientes de sarcoma sinovial, se podía evaluar a 27 pacientes menores de 21 años con metástasis pulmonares. Las metástasis comprometían los pulmones en todos los pacientes. La tasa de SSC a 5 años fue de 26 %, y la tasa de SG fue de 30 %. El factor pronóstico más importante en el momento de la presentación fue que las metástasis se limitaran a una lesión en un solo pulmón o una lesión en ambos pulmones (un grupo que denominaron oligometastásico). Los procedimientos de tratamiento relacionados con una supervivencia superior fueron la terapia local adecuada del tumor primario y, si era factible, de la metástasis. El uso de la irradiación dirigida a todo el pulmón no se correlacionó con mejores resultados.[182][Grado de comprobación: 3iiA]
La supervivencia tras una recidiva es precaria (30-40 % a 5 años). Los factores relacionados con el desenlace tras una recidiva son la duración de la primera remisión (> o ≤ 18 meses) y la ausencia de una segunda remisión.[183,184]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del sarcoma sinovial son las siguientes:
  1. Cirugía. Se puede administrar radioterapia o quimioterapia antes o después de la cirugía.[9,10]
  2. Quimioterapia.
El COG y el European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group informaron sobre un análisis combinado de 60 pacientes menores de 21 años con sarcoma sinovial localizado que se asignaron de manera prospectiva a someterse a cirugía sin radioterapia o quimioterapia.[185] La inscripción se limitó a los pacientes con resección completa inicial con márgenes histológicamente libres de enfermedad y un tumor de grado 2 de cualquier tamaño o tumor de grado 3 de 5 cm o menos. La SSC a 3 años fue de 90 % (mediana de seguimiento, 5,2 años; intervalo, 1,9–9,1). Las 8 complicaciones fueron de recidiva tumoral; no ocurrieron recidivas metastásicas. Todos los pacientes con enfermedad recidivante se trataron de manera eficaz con terapia de segunda línea que produjo 100 % de SG.
El sarcoma sinovial parece ser más sensible a la quimioterapia que muchos otros sarcomas de tejido blando; los niños con sarcoma sinovial parecen tener un pronóstico más favorable que los adultos con sarcoma sinovial.[12,168,179,186-190] Los regímenes más utilizados para el tratamiento del sarcoma sinovial incorporan ifosfamida y doxorrubicina.[174,189,191] Las tasas de respuesta al régimen de ifosfamida y doxorrubicina son más altas que para otros sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos.[192]
En algunos estudios se notificaron los siguientes resultados relacionados con el tratamiento de quimioterapia:
  • Varios centros de tratamiento promueven la quimioterapia después de la resección y la radioterapia para el sarcoma sinovial en niños y adultos jóvenes.[174,175,193-195]
  • En los estudios del International Society of Pediatric Oncology-Malignant Mesenchymal Tumors, se observó que determinados pacientes con sarcoma sinovial sin metástasis (menor edad, tumores resecados de <5 cm) pueden presentar desenlaces excelentes sin radiación; pero todavía no está claro si en este abordaje no se tiene en cuenta la ventaja de la radiación para el control local o regional.[194]
  • En un ensayo alemán se encontró un beneficio de la quimioterapia posoperatoria en niños con sarcoma sinovial.[195]
  • En un metanálisis también se indicó que la quimioterapia puede ofrecer beneficio.[174]
  • En el estudio del COG ARST0332 (NCT00346164), se sometió a tratamiento prospectivo a 129 pacientes de sarcoma sinovial mediante un programa basado en el riesgo (como se describió en la sección de pronóstico); los pacientes se clasificaron así: 43 de riesgo bajo, 66 de riesgo intermedio y 20 de riesgo alto. Al cabo de una mediana de seguimiento de 2,6 años, la SSC a 3 años en los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto, fue de 83, 79 y 16 %, respectivamente. El uso del tratamiento basado en el riesgo predijo de forma exacta el desenlace.[196]
  • El European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group realizó un estudio prospectivo de pacientes menores de 21 años con sarcoma sinovial (CCLG-EPSSG-NRSTS-2005 [NCT00334854]).[197][Grado de comprobación: 3iiA] Los pacientes se asignaron sin aleatorización a uno de los tres grupos para recibir tratamiento según el grupo de riesgo:
    • Los pacientes de riesgo bajo tenían tumores del grupo I del IRS que medían menos de 5 cm y tumores primarios no axiales.
    • Los pacientes de riesgo intermedio tenían tumores primarios no axiales y tumores del IRS del grupo I que medían más de 5 cm o tumores del IRS del grupo II.
    • Los pacientes de riesgo alto incluyeron a todos los pacientes con sitios axiales primarios (cabeza y cuello, pulmones y pleura, tronco, retroperitoneo), tumores del grupo III del IRS o tumores N1.
    Los desenlaces de los pacientes tratados en el ensayo CCLG-EPSSG-NRSTS-2005 se describen en el Cuadro 9.
    Cuadro 9. Supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia general (SG) de pacientes con sarcoma sinovial de riesgo bajo, alto e intermedio que recibieron tratamiento en el ensayo CCLG-EPSSG-NRSTS-2005
    Grupo de riesgoTratamientoSSC a 3 años (%)SG a 3 años (%)
    IRS = Intergroup Rhabdomyosarcoma Study; RT = radioterapia.
    aQuimioterapia de ifosfamida y doxorrubicina, sin doxorrubicina durante la radioterapia.
    b59,4 Gy en casos sin opción de una resección secundaria; 50,4 Gy como radioterapia preoperatoria; 50,4, 54 y 59,4 Gy como radioterapia posoperatoria, en el caso de resecciones R0, R1 y R2, respectivamente (sin radioterapia adicional en el caso de resecciones completas secundarias con márgenes libres de cáncer en niños menores de 6 años).
    BajoCirugía sola92100
    IntermedioCirugía, 3–6 ciclos de quimioterapiaa, ± RTb91100
    Alto (grupo III del IRS)3 ciclos de quimioterapiaa, cirugía, 3 ciclos adicionales de quimioterapia, ± RTb7794
    Alto (sitios primarios axiales)Cirugía, 6 ciclos de quimioterapiaa, RTb78100
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • ADP 04511 (NCT01343043) (A Pilot Study of Genetically Engineered NY-ESO-1 Specific [c259] T Cells in HLA-A2+ Patients With Synovial Sarcoma): estudio de pacientes con sarcoma sinovial irresecable, metastásico o recidivante sometidos a aféresis. Las células se envían a un laboratorio central en donde se someten a una transducción de NY-ESO-1, expansión y crioconservación. Los pacientes reciben linfocitorreducción con fludarabina y ciclofosfamida, seguida de una infusión de células autógenas transinfectadas. Se restringe la selección a pacientes con HLA de tipo A2+, mayores de 4 años y con un peso mayor de 18 kg.

Sarcoma epitelioide

El sarcoma epitelioide es un tumor mesenquimatoso infrecuente que tiene una histiogénesis incierta y muestra diferenciación de múltiples estirpes.[198]
Cuadro clínico inicial
Por lo general, el sarcoma epitelioide se manifiesta como un nódulo firme de crecimiento lento ubicado en el tejido blando profundo; el de tipo proximal afecta principalmente a los adultos, compromete el esqueleto axial y sitios proximales. El tumor es sumamente maligno y propenso a hacer metástasis en los ganglios linfáticos.
Características moleculares
El sarcoma epitelioide se caracteriza por inactivación del gen SMARCB1, que está presente tanto en las formas convencionales como en los tipos proximales de sarcoma epitelioide.[199] Esta anomalía produce aumento de la dependencia de EZH2 y formación de tumores.[200]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del sarcoma epitelioide son las siguientes:
  1. Quimioterapia.
  2. Cirugía.
  3. Cirugía antes o después de la radioterapia.
Se debe evaluar atentamente a los pacientes para identificar el compromiso de los ganglios linfáticos; se toma una biopsia de los ganglios linfáticos sospechosos. El tratamiento más eficaz es la resección quirúrgica de los tumores primarios y los recidivantes.[201][Grado de comprobación: 3iiiA] Debido a que esta enfermedad tiene una predisposición a presentar metástasis oculta en los ganglios linfáticos, se recomienda la biopsia de ganglio linfático centinela para el sarcoma epitelioide de extremidades o glúteos en ausencia de comprobación clínica (por imágenes o por examen físico) de ganglios linfáticos agrandados.[202]
En una revisión de 30 pacientes pediátricos con sarcoma epitelioide (mediana de edad en el cuadro clínico inicial, 12 años), se notificaron reacciones favorables a la quimioterapia en 40 % de los pacientes mediante el uso de regímenes de tratamiento de sarcoma y 60 % de los pacientes estaban vivos después de 5 años del diagnóstico inicial.[203] En una revisión retrospectiva de una sola institución con 20 pacientes, entre ellos niños y adultos (mediana de edad de 27,3 años), no se encontraron diferencias en la probabilidad de recidiva entre los pacientes que recibieron quimioterapia y aquellos que no la recibieron; esto indica que la radioterapia puede ser útil.[201]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • NCT02601937 (A Phase I Study of the EZH2 Inhibitor Tazemetostat in Pediatric Subjects With Relapsed or Refractory INI1-Negative Tumors or Synovial Sarcoma): los pacientes con tumores sin INI1 son aptos para recibir terapia dirigida con un inhibidor de EZH2. Este es un estudio de fase I sin anonimato, con aumento gradual de la dosis y expansión de la dosis con una dosis oral de tazemetostat dos veces por día.

Sarcoma de la parte blanda alveolar

Los sarcomas de parte blanda alveolar representan 1,4 % de los sarcomas de tejido blando en pacientes menores de 20 años (consultar el Cuadro 1).
Cuadro clínico inicial
La mediana de edad en el momento de la presentación es de 25 años; el sarcoma de parte blanda alveolar por lo común surge en las extremidades, pero a veces se presenta en las regiones oral y maxilofacial.[204-206] El sarcoma de la parte blanda alveolar en niños se puede manifestar con enfermedad metastásica evidente.[207] Son infrecuentes las metástasis encefálicas y pulmonares tardías.[204]
En una serie de 61 pacientes con sarcoma de parte blanda alveolar que se trataron en 4 ensayos consecutivos del CWS y del registro SoTiSaR, 46 pacientes presentaron enfermedad localizada y 15 pacientes presentaron evidencia de metástasis en el momento del diagnóstico.[208] La mediana de edad de los 9 niños con sarcoma de parte blanda alveolar menores de 30 años que se trataron entre 1980 y 2014 en 4 instituciones importantes, fue de 17 años, y 64 % de los pacientes eran mujeres. El sitio más común de presentación de la enfermedad fue la extremidad inferior, y 26 pacientes tenían una translocación ASSPL-TFE3. La distribución según el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS) fue la siguiente: 19 pacientes con enfermedad IRS I, 7 pacientes con enfermedad IRS II, 5 pacientes con enfermedad IRS III y 38 pacientes con enfermedad IRS IV.[209]
Características moleculares
Este tumor tiene una histiogénesis incierta que se caracteriza por una translocación cromosómica constante t(X;17)(p11.2;q25) en la que se fusiona el gen ASPSCR1 con el gen TFE3.[210,211]
Pronóstico
El sarcoma de la parte blanda alveolar en niños puede tener una evolución muy lenta.[207] Los pacientes con sarcoma de parte blanda alveolar a veces presentan una recidiva muchos años después de un periodo de remisión aparente.[208,212] Debido a que esos tumores son infrecuentes, se debe sopesar la participación de todos los niños con sarcoma de parte blanda alveolar en ensayos clínicos prospectivos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI.
En una serie de 19 pacientes tratados, un grupo notificó una tasa de SG a 5 años de 80 %, una tasa de SG de 91 % para pacientes con enfermedad localizada, una tasa de SG de 100 % para pacientes con tumores de 5 cm o más pequeños y una tasa de SG de 31 % para pacientes con tumores de más de 5 cm.[213] En otra serie de 33 pacientes, la SG fue de 68% a los 5 años del diagnóstico y de 53 % a los 10 años del diagnóstico. La supervivencia fue mejor para los tumores más pequeños (≤5 cm) y los sometidos a resección completa.[214][Grado de comprobación: 3iiA]
En una revisión retrospectiva de niños y adultos jóvenes menores de 30 años (mediana de edad, 17 años; intervalo, 1,5–30 años) de 4 instituciones, se identificó a 69 pacientes tratados principalmente con cirugía entre 1980 y 2014.[209][Grado de comprobación: 3iiA] La translocación ASPL-TFE3 estaba presente en los 26 pacientes analizados. Hubo 19 pacientes con tumores de estadificación posquirúrgica del grupo I del IRS (28 %), 7 pacientes con tumores del grupo II del IRS (10 %), 5 pacientes con tumores del grupo III del IRS (7 %) y 38 pacientes con tumores del grupo IV del IRS (55 %). Para los 31 pacientes con tumores localizados (grupos posquirúrgicos I, II y III del IRS), la SSC a 5 años fue de 80 % y la SG de 87 %. Para los 38 pacientes con tumores metastásicos (grupo IV posquirúrgico del IRS), la SSC a 5 años fue de 7 % y la SG fue de 61 %.
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del sarcoma de parte blanda alveolar son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Cirugía antes o después de la radioterapia.[9,10]
  3. Terapia dirigida (inhibidor de la tirosina cinasa).
El abordaje estándar es la resección completa de la lesión primaria.[213] Si la resección completa no es viable, se administra radioterapia. En un estudio realizado en China, se notificó sobre 18 pacientes de sarcoma de la parte blanda alveolar en las regiones oral y maxilofacial; 15 pacientes eran menores de 30 años.[206][Grado de comprobación: 3iiDii] El tratamiento primario fue la escisión quirúrgica con márgenes negativos. Todos los pacientes sobrevivieron y solo 1 paciente presentó una recidiva de enfermedad metastásica.
En una serie de 51 pacientes pediátricos de 0 a 21 años con sarcoma de parte blanda alveolar, se encontró una SG a 10 años de 78 % y una SSC de cerca de 63 %. Los pacientes con enfermedad localizada (n = 37) presentaron una SG a 10 años de 87 % y los 14 pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico presentaron una SG a 10 años de 44 %, en parte debido a la resección quirúrgica del tumor primario y de las metástasis pulmonares en algunos pacientes. Solo 3 de 18 pacientes (17 %) con enfermedad mensurable presentaron una reacción favorable a la quimioterapia convencional antisarcoma, pero 2 de 4 pacientes tratados con sunitinib presentaron una respuesta parcial.[204][Grado de comprobación: 3iiiA]
Se han presentado informes esporádicos de respuestas objetivas al interferón α y el bevacizumab.[204,215,216]
En estudios de inhibidores de la tirosina cinasa se observó lo siguiente:
  • En un estudio retrospectivo pequeño con 9 pacientes adultos de sarcoma de parte blanda alveolar metastásico sometidos a tratamiento con sunitinib, se notificaron respuestas parciales en 5 pacientes y enfermedad estable en 2 pacientes.[217][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  • En otro estudio, 15 pacientes con sarcoma de parte blanda alveolar se trataron con sunitinib y 6 pacientes experimentaron respuesta parcial. La mediana de SSP fue de 19 meses y la mediana de SG fue de 56 meses. La tasa de SG a 5 años fue de 49 %.[218][Grado de comprobación: 3iiA] Se trató a 5 pacientes con sunitinib durante más de 2 años.
  • En un ensayo de fase II de cediranib, un inhibidor de los tres receptores del factor de crecimiento epidérmico vascular que se conocen, 15 de 43 pacientes adultos (35 %) con sarcoma de parte blanda alveolar metastásico presentaron respuestas parciales.[219][Grado de comprobación: 3iiDiv]
  • En un ensayo sin anonimato en el que se evaluó la eficacia de pazopanib en 6 pacientes adultos, 1 paciente alcanzó una respuesta parcial y 5 pacientes tuvieron enfermedad estable.[220] En otro ensayo con 30 pacientes adultos que se trataron con pazopanib, 1 paciente experimentó una respuesta completa, 7 pacientes respuestas parciales y 17 pacientes presentaron enfermedad estable. La mediana de SSP fue de 13,6 meses.[221]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma de la parte blanda alveolar
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • NCT01391962 (Sunitinib or Cediranib for Alveolar Soft Part Sarcoma):es un ensayo de fase II en el que pacientes de sarcoma de la parte blanda alveolar metastásico se asignan al azar para recibir monoterapia con sunitinib o cediranib, con cruce al otro tratamiento en el momento del avance de la enfermedad. Son aptos los pacientes de 16 años y mayores. Este estudio se está llevando a cabo en el Clinical Center de los Institutos Nacionales de la Salud.

Sarcoma de tejido blando de células claras

El sarcoma de células claras (que previamente se llamaba de modo incorrecto como melanoma maligno de las partes blandas) es un sarcoma de tejido blando infrecuente que, por lo general, afecta los tejidos blandos profundos de las extremidades. También se llama sarcoma de células blandas de tendones y aponeurosis. A menudo el tumor afecta a adolescentes y adultos jóvenes.
Los pacientes que tienen el mejor resultado son aquellos con tumores localizados, pequeños, índice mitótico bajo y grado histológico intermedio.[222]
Cuadro clínico inicial
El tumor afecta más frecuentemente la extremidad inferior, particularmente el pie, el talón y el tobillo.[223,224] Tiene una predisposición alta a la diseminación ganglionar, especialmente metástasis en los ganglios linfáticos regionales (12–43 %).[224,225] Es común que el tumor tenga una evolución clínica muy lenta.
Características moleculares
El sarcoma de tejido blando de células claras se caracteriza por una fusión EWSR1-ATF1 o EWSR1-CREB1.[226,227]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del sarcoma de células claras de tejido blando son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Cirugía antes o después de la radioterapia.[9,10]
En una serie de 28 pacientes pediátricos, descrita en los Soft Tissue Cooperative Studies en Italia y Alemania, la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 14 años y la extremidad inferior fue el sitio primario más común (50 %). La cirugía, con radioterapia o sin esta, es el tratamiento de elección y ofrece la mejor probabilidad de cura. En este serie, se curaron 12 de 13 pacientes con tumores completamente resecados. En los pacientes con estadio más avanzado de la enfermedad, el desenlace es precario y la quimioterapia casi nunca es eficaz.[228]; [229][Grado de comprobación: 3iiDii]

Crondrosarcoma mixoide extraesquelético

El condrosarcoma mixoide extraesquelético es relativamente poco frecuente entre los sarcomas de tejido blando: representa solo 2,3 % de todos los sarcomas de tejido blando.[230] Se ha notificado en niños y adolescentes.[231]
Características moleculares
El condrosarcoma mixoide extraesquelético es una neoplasia multinodular. Las células redondeadas se organizan en cordones y cadenas sobre un fondo de sulfato de condroitina mixoide. Se identificaron varias anomalías citogenéticas (consultar el Cuadro 2), la más frecuente es la translocación t(9;22)(q22;q12), que compromete los genes EWSR1-NR4A3.[232]
Pronóstico
Tradicionalmente, el tumor se consideró con potencial maligno de grado bajo.[233] Sin embargo, en informes recientes de instituciones grandes se observó que el condrosarcoma mixoide extraesquelético tuvo un potencial maligno importante; en particular en pacientes sometidos a seguimiento por largo tiempo.[234,235] Los pacientes tienden a presentar una evolución lenta prolongada. Se describió bien el compromiso ganglionar. Se notificaron recidivas locales (57 %) y diseminación metastásica a los pulmones (26 %).[235]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del condrosarcoma mixoide extraesquelético son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Radioterapia.
El control local y la resección radical de las metástasis produce una tasa de SG de 87 % a los 5 años y de 63 % a los 10 años. Los tumores fueron relativamente resistentes a la radioterapia.[234] No se ha establecido el beneficio terapéutico de la quimioterapia.
Hay objetivos genéticos potenciales de acción de moléculas pequeñas, pero se deben estudiar en un ensayo clínico. En un estudio de adultos, 6 de 10 pacientes que recibieron sunitinib lograron respuestas parciales.[236]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • NCT02601937 (A Phase I Study of the EZH2 Inhibitor Tazemetostat in Pediatric Subjects With Relapsed or Refractory INI1-Negative Tumors or Synovial Sarcoma): los pacientes con tumores sin INI1 son aptos para recibir terapia dirigida con un inhibidor de EZH2. Este es un estudio de fase I sin anonimato, con aumento gradual de la dosis y expansión de la dosis con una dosis oral de tazemetostat dos veces por día.

Sarcoma de Ewing extraesquelético

(Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del sarcoma de Ewing).

Tumor desmoplásico de células redondas pequeñas

El tumor desmoplásico de células redondas pequeñas es un sarcoma primitivo infrecuente.
Cuadro clínico inicial
El tumor desmoplásico de células redondas pequeñas afecta con mayor frecuencia el peritoneo abdominal, la pelvis o el peritoneo del saco escrotal, pero también se presenta en los riñones y otros órganos macizos.[237-241] Con frecuencia se encuentran docenas o cientos de implantes intraperitoneales. El tumor se presenta en hombres (85 %) y se puede diseminar a los pulmones y a otros sitios.[241,242]
En una serie grande con 65 pacientes de una sola institución, se compararon las tomografías computarizadas (TC) de la mayoría de los pacientes (n = 54) y las tomografías con emisión de positrones (TEP)-TC (n = 11). Las TEP-TC tuvieron muy pocos resultados negativos falsos y permitieron la detección de sitios metastásicos que no se encontraron en las TC convencionales.[242]
Características moleculares
En las pruebas citogenéticas de estos tumores, se observó una translocación recurrente t(11;22)(p13;q12), que se ha descrito como una fusión de los genes WT1 y EWS.[240,243] La fusión WT1-EWS permite confirmar el diagnóstico del tumor desmoplásico de células redondas.
Pronóstico
El pronóstico general del tumor desmoplásico de células redondas continúa siendo extremadamente precario y la tasa de defunciones notificada fue de 90 %. Una resección de más del 90 % del tumor, ya sea en el cuadro clínico inicial o después de la quimioterapia preoperatoria, puede ser un factor pronóstico favorable para la SG.[244,245]; [246][Grado de comprobación: 3iiiA] La respuesta a la quimioterapia neoadyuvante y la resección completa (cercana al 100 %) se relaciona con una mejora en el desenlace.[241]
Tratamiento
No hay un abordaje estándar de tratamiento del tumor desmoplásico de células redondas.
Las opciones de tratamiento del tumor desmoplásico de células redondas son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Quimioterapia seguida de cirugía.
  3. Radioterapia.
Las resecciones completas son poco frecuentes, pero decisivas, para mejorar la supervivencia. El tratamiento puede incluir quimioterapia, cirugía y radioterapia. Se usó quimioterapia multifarmacológica similar a la que se utiliza para los sarcomas, así como también radioterapia abdominal total.[237,238,244,247-250]
El Center for International Blood and Marrow Transplant Research analizó en su registro a pacientes con tumor desmoplásico de células redondas que recibieron consolidación con dosis altas de quimioterapia y reconstitución autógena de células madre.[251] Mientras que en este análisis de registro retrospectivo se indicó un beneficio de este abordaje, otros investigadores han dejado de usar este método debido al exceso de efectos tóxicos y la ausencia de eficacia.[244]
En un estudio de una sola institución, se notificó que 5 de 5 pacientes con tumor desmoplásico de células redondas pequeñas recidivante presentaron respuestas parciales al tratamiento con la combinación de vinorelbina, ciclofosfamida y temsirólimus.[252]

Tumor rabdoide extrarrenal (extracraneal)

En 1981 se describió por primera vez la presencia de tumores rabdoides malignos en niños con tumores renales, (para obtener más información, consultar la sección sobre Tumores rabdoides del riñón en el sumario del PDQ Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles); posteriormente se encontraron estos tumores en una variedad de sitios extrarrenales. Estos tumores son infrecuentes y muy malignos, especialmente en niños menores de 2 años.
Los tumores rabdoides extrarrenales (extracraneales) representan 2 % de los sarcoma de tejido blando en pacientes menores de 20 años (Consultar el Cuadro 1).
Características moleculares
La primera serie cuantiosa de 26 niños con tumor rabdoide de tejidos blandos maligno, extrarrenal, extracraneal se creó a partir de pacientes inscritos en los Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies I a III durante una revisión del material de patología. Solo cinco pacientes (19 %) estaban vivos y sin enfermedad.[253] Luego, se encontraron mutaciones de la línea germinal y adquiridas en el gen SMARCB1 en 29 tumores evaluados durante investigaciones con niños que presentaban tumores rabdoides o teratoides atípicos encefálicos, así como otros con tumores rabdoides extrarrenales y renales.[254] Los tumores rabdoides se puede relacionar con mutaciones en la línea germinal del gen SMARCB1 y a veces se heredan de un padre aparentemente no afectado.[255] Esta observación se extendió a 32 tumores rabdoides malignos en todos los sitios en pacientes cuya mediana de edad en el momento del diagnóstico era de 12 meses.[256]
Pronóstico
En un estudio de 229 pacientes con tumores rabdoides renales, extrarrenales y del sistema nervioso central (SNC) malignos incluidos en el en estudio del SEER, se encontró que los factores que afectaron de forma favorable el desenlace fueron: la edad de los pacientes de 2 a 18 años, la extensión limitada del tumor y la administración de radioterapia, en comparación con otros pacientes (P <0,002 para cada comparación). El sitio del tumor primario no tuvo importancia pronóstica. La SG a 5 años fue de 33 %.[257]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del tumor rabdoide extrarrenal (extracraneal) son las siguientes:[258][Grado de comprobación: 3iA]; [259,260][Grado de comprobación: 3iiiB]
  1. Resección quirúrgica siempre que sea posible.
  2. Régimen de quimioterapia que se usa para los sarcomas de tejido blando (pero no hay un esquema único que se acepte como el mejor en la actualidad).
  3. Radioterapia.
Se documentaron reacciones favorables al alisertib en cuatro pacientes con tumores rabdoides o teratoides atípicos del SNC.[261] (Para mayor información sobre los tumores rabdoides y teratoides atípicos del SNC, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor teratoide/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil).
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • NCT02601937 (A Phase I Study of the EZH2 Inhibitor Tazemetostat in Pediatric Subjects With Relapsed or Refractory INI1-Negative Tumors or Synovial Sarcoma): los pacientes con tumores sin INI1 son aptos para recibir terapia dirigida con un inhibidor de EZH2. Este es un estudio de fase I sin anonimato, con aumento gradual de la dosis y expansión de la dosis con una dosis oral de tazemetostat dos veces por día.
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Neoplasias con diferenciación de células perivasculares epitelioides (PEComas)

Factores de riesgo y características moleculares
Los PEComas benignos son frecuentes en casos de esclerosis tuberosa, un síndrome autosómico dominante que también predispone al cáncer de células renales y tumores encefálicos. La causa de la esclerosis tuberosa es la inactivación en la línea germinal de TSC1 (9q34) o TSC2 (16p13.3); en los PEComas esporádicos se encuentra inactivación somática de los mismos genes oncosupresores.[262] La inactivación de cualquiera de estos genes produce una estimulación de la vía TOR, lo que permite el tratamiento basado en inhibidores del mTOR para los PEComas que no se pueden curar mediante cirugía.[263,264] Una proporción baja de los PEComas tienen reordenamientos de TFE3 con fusiones que comprometen varios genes; entre ellos, SFPQ/PSF y RAD51B.[265]
Cuadro clínico inicial
Los PEComas se presentan en varios sitios infrecuentes: gastrointestinal, pulmonar, ginecológico y genitourinario. Los PEComas de tejido blando, visceral y ginecológico se observan con mayor frecuencia en mujeres de mediana edad y, por lo general, no se relacionan con el complejo de la esclerosis tuberosa.[266] La evolución de la enfermedad puede ser lenta.
Pronóstico
La mayoría de los PEComas tiene un curso clínico benigno, pero se ha informado de comportamiento maligno que se puede predecir de acuerdo al tamaño tumoral, el índice mitótico y la presencia de necrosis.[267]
Tratamiento
No se han definido las opciones de tratamiento. El tratamiento incluye cirugía u observación seguida de cirugía cuando el tumor es voluminoso.[268]
Se ha documentado bien la actividad clínica cuando se usan inhibidores mTOR, como el sirólimus, en tumores con indicios de activación de mTORC1 y pérdida de TSC.[269]

Sarcoma indiferenciado o sin clasificar

Desde 1972 hasta 2006, los pacientes con sarcoma indiferenciado de tejido blando fueron aptos para participar en los ensayos de rabdomiosarcoma coordinados por el Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group y el COG. La justificación fue la observación de que los pacientes con sarcoma indiferenciado de tejido blando tienen sitios de enfermedad y desenlaces similares a los de aquellos con rabdomiosarcoma alveolar. Los ensayos terapéuticos de adultos con sarcoma de tejido blando incluyen a pacientes con sarcoma indiferenciado de tejido blando y otras características histológicas, quienes reciben tratamientos semejantes, con ifosfamida y doxorrubicina y, en ocasiones, con otros fármacos quimioterapéuticos, cirugía y radioterapia.
En el estudio del COG ARST0332 (NCT00346164) , se trató a los pacientes de sarcoma indiferenciado de grado alto con un régimen de ifosfamida y doxorrubicina, así como con los tratamientos usados para el rabdomiosarcoma en los estudios previos del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group; la supervivencia a 5 años calculada para los pacientes sin metástasis fue de 72 %.[270][Grado de comprobación: 3iiA]

Sarcoma pleomórfico indiferenciado e histiocitoma fibroso maligno (grado alto)

En un momento determinado, el histiocitoma fibroso maligno fue el tipo histológico más común en los adultos con sarcomas de tejido blando. Sin embargo, desde que se identificó en los primeros años de la década de 1960, ha persistido la controversia sobre el histiocitoma fibroso maligno en términos de su histiogénesis y su validez como una entidad clinicopatológica independiente. La última clasificación de la OMS ya no incluye el histiocitoma fibroso maligno como una categoría diagnóstica diferenciada, sino como un subtipo de sarcoma indiferenciado pleomórfico.[4,271]
Esta entidad representa de 2 a 6 % de todos los sarcomas de tejido blando en los niños.[272]
Factores de riesgo
Estos tumores pueden surgir en sitios previamente irradiados o como una neoplasia secundaria en pacientes de retinoblastoma.
Cuadro clínico inicial y tratamiento
Estos tumores se presentan principalmente en la segunda década de vida. En una serie de10 pacientes, la mediana de edad fue de 10 años y, por lo general, el tumor se localizó en las extremidades. En esta serie, todos los tumores eran localizados y 5 de 9 pacientes (en quienes se dispuso del seguimiento) estaban vivos y en la primera remisión.[272] En otra serie de 17 pacientes pediátricos con histiocitoma fibroso maligno, la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 5 años y se presentó compromiso de las extremidades en 8 casos.[273] Todos los pacientes con enfermedad metastásica murieron y dos pacientes experimentaron una respuesta clínica al régimen de doxorrubicina.
(Para mayor información sobre el tratamiento del histiocitoma fibroso maligno óseo, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo).

Sarcomas de células redondas indiferenciados con reordenamientos BCOR-CCNB3

Características moleculares
Los sarcomas de células redondas indiferenciados se caracterizan por presentar inversión paracéntrica del cromosoma X y un reordenamiento BCOR-CCNB3; también se han notificado empalmes alternativos BCOR, incluso MAMAL3 y ZC3H7B.[274] A pesar de las similitudes con el sarcoma de Ewing en la patología clínica, estos tumores son biológicamente diferentes en cuanto al análisis de la matriz del perfil de expresión y el polimorfismo de un solo nucleótido.
Cuadro clínico inicial
El sarcoma de células redondas indiferenciado representa 5 % de todos los sarcomas sin el reordenamiento en EWSR1 y, por lo general, afecta a los varones. Más de 70 % de los casos se encuentran en pacientes menores de 18 años (mediana de edad en el momento del diagnóstico, 13–15 años).[275,276][Grado de comprobación: 3iiA] Estos tumores aparecen con mayor frecuencia en los huesos de la pelvis y las extremidades, y se observan metástasis en alrededor de 30 % de los casos.
Tratamiento
Cuando se los trata con terapias similares a las del sarcoma de Ewing, 75 % de los pacientes exhiben respuestas patológicas significativas relacionadas con el tratamiento. En una serie de 36 casos, la tasa de supervivencia a 3 y 5 años, fue de 93 y 72 %, respectivamente.[275][Grado de comprobación: 3iiA] En otra serie de 26 pacientes, la SG a 5 años fue de 76,5 % y la supervivencia fue superior en el caso de los pacientes que recibieron terapia de inducción con un régimen de tipo sarcoma de Ewing.[277][Grado de comprobación: 3iiA]
(Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del sarcoma de Ewing).

Sarcomas de células redondas indiferenciados con reordenamientos CIC-DUX

Características moleculares
Estos tumores se caracterizan por presentar una fusión CIC-DUX que resulta de una t(4;19) o t(10;19) recurrente y son los sarcomas de células redondas indiferenciados sin la fusión EWSR1-FUS más frecuentes.[278]
Cuadro clínico inicial
Afectan por lo general a adultos jóvenes; 50 % de los casos se presentan entre los 21 y los 40 años de edad. En una serie de 115 casos, la mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 32 años y 22 % de los casos se presentaron en pacientes menores de 18 años.[276,278] Esta entidad por lo general afecta a varones y se origina en el tejido blando del tronco y las extremidades.
Tratamiento
En una serie de 115 casos de sarcoma de células redondas con el reordenamiento CIC, se obtuvo información de seguimiento adecuada de 57 pacientes.[278] Nueve pacientes presentaron metástasis y 53 % de los pacientes con enfermedad localizada experimentaron una recidiva que, por lo general, comprometió el pulmón. Los pacientes que se trataron con quimioterapia neoadyuvante tuvieron una supervivencia inferior en comparación con los pacientes tratados con resección quirúrgica inicial; sin embargo, esta diferencia podría haberse relacionado con un tamaño de tumor mayor en el cuadro clínico inicial del primer grupo. Las tasas de supervivencia a 2 y 5 años fueron de 53 y 43 %, respectivamente. Estas tasas de supervivencia son significativamente más bajas que las tasas observadas en pacientes de sarcoma de Ewing. Se necesitan más estudios para identificar el tratamiento óptimo de esta enfermedad.


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