Mecanismos y consecuencias clínicas | 08 JUL 19
Enfermedad cerebral de pequeños vasos
Numerosas personas son asintomáticas, pero cuando el número y el tipo de lesiones aumenta, se asocian con deterioro cognitivo, demencia, depresión, problemas de movilidad y aumento del riesgo de accidente cerebrovascular
Autor: Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M Lancet Neurol 2019 Vol18, Issue 7
Página 1
Resumen
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| Introducción |
Las lesiones típicas de los pequeños vasos son hiperintensidades de la sustancia blanca de presunto origen vascular, lagunas, microhemorragias, siderosis superficiales, espacios perivasculares y microinfartos.
Numerosas personas afectadas permanecen asintomáticas, pero el aumento del número y el tipo de lesiones y la combinación de las mismas se asocian con deterioro cognitivo, demencia, depresión, problemas de movilidad, aumento del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) y peor evolución tras un ACV.
Otras lesiones típicas de la enfermedad de pequeños vasos son pequeños infartos subcorticales (o lagunares) y hemorragia cerebral, que se manifiestan con ACV. Estos diversos cuadros clínicos en general se han considerado por separado en las investigaciones y en la clínica.
| Sin embargo, la enfermedad de pequeños vasos causa alrededor del 25% de los ACV isquémicos y la mayoría de los ACV hemorrágicos, es la causa más frecuente de demencia vascular, a menudo ocurre con la enfermedad de Alzheimer y empeora el deterioro cognitivo. Contribuye así a alrededor del 50% de las demencias en todo el mundo. |
Algunos métodos de RMN son exquisitamente sensibles a pequeños cambios en el contenido de los líquidos y estudios sugieren que las hiperintensidades de la sustancia blanca al menos en parte o en sus primaras etapas representan no solo desmielinización, sino zonas de aumento del líquido intersticial.
La enfermedad de pequeños vasos es cada vez más diversa e incluye formas familiares raras y formas esporádicas frecuentes, con subtipos aparentemente diferentes.En esta revisión se analiza la enfermedad de pequeños vasos esporádica (no familiar), la forma clínica más frecuente, con atención en las causas consecuencias de las hiperintensidades y lagunas de la sustancia blanca, pequeños infartos subcorticales recientes y datos subvisibles.
| La enfermedad de pequeños vasos como un trastorno dinámico de todo el cerebro |
Los capilares y vénulas también pueden estar alterados y las lesiones de la enfermedad de pequeños vasos se pueden hallar en personas no hipertensas. Estos datos sugieren que la patogenia de la enfermedad de pequeños vasos es más compleja de lo que se pensaba. Se discute acerca de qué es lo que inicia las alteraciones microvasculares y de qué manera la disfunción de la pared arteriolar o capilar causa daño cerebral.
El endotelio arteriolar continúa en el capilar y la lesión cerebral hallada en la enfermedad de pequeños vasos no es solo periarteriolar. Por consiguiente, es importante también considerar cómo las células endoteliales de los capilares y los pericitos interactúan con los astrocitos, los oligodendrocitos y la microglía, que entre todos forman la unidad neuro-glio-vascular.
El mejor conocimiento de los mecanismos de la enfermedad de pequeños vasos es esencial para hallar la manera de prevenir el daño cerebral, retrasar el empeoramiento o incluso revertir el daño o intensificar la reparación para prevenir o rechazar las consecuencias clínicas negativas de la enfermedad.
| La barrera hematoencefálica |
El endotelio vascular también afecta la oxigenación cerebral, el transporte de metabolitos y el equilibrio del líquido intersticial a través de efectos sobre el flujo sanguíneo cerebral, transportadores activos y pasivos y depuración de los líquidos, la mayor parte de los cuales dependen de las interacciones entre las células endoteliales, los pericitos, los astrocitos y las células de la oligodendroglía.
Los oligodendrocitos forman mielina, que acelera la conducción de señales axónicas, están muy interconectados y proporcionan energía a los axones. Evidencia de la enfermedad de pequeños vasos tanto esporádica como monogénica sugiere que las células endoteliales disfuncionales pueden obstaculizar la formación y la reparación de mielina además de causar daño directo a la mielina debido a disfunción de los microvasos.
Los astrocitos conectan las neuronas con los capilares; con sus podocitos los astrocitos rodean la parte externa de las células endoteliales en un extremo y sus procesos sostienen las dendritas en el otro extremo. Ante la actividad neuronal, los astrocitos envían señales a las células endoteliales para aumentar el flujo sanguíneo local y asegurar el suministro de energía.
Los podocitos de los astrocitos tienen proteínas especiales de los canales de agua, llamadas aquaporina-4. Se cree que las moléculas de aquaporina-4 son importantes para regular el flujo de líquidos a través del espacio intersticial, ayudando así a mantener el ámbito intersticial necesario para la función neuronal normal. En zonas dañadas, las moléculas de aquaporina-4 se podrían reubicar en la parte externa del podocito de los astrocitos como se observa en las hiperintensidades de la sustancia blanca.
A nivel tisular, la disfunción de la barrera hematoencefálica podría tener varios efectos adversos: el derrame de líquidos, proteínas y otros constituyentes del plasma en los tejidos perivasculares podría aumentar el líquido intersticial (edema) y engrosar y endurecer las paredes de las arteriolas, afectando la vasodilatación, y el transporte de oxígeno y nutrientes. Los constituyentes de la sangre podrían ser perjudiciales de múltiples maneras, entre otras favoreciendo la inflamación.
El fibrinógeno bloquea la maduración del precursor de los oligodendrocitos, inhibiendo el mantenimiento y la reparación de la mielina. Favorece la formación de placas de amiloide-β y la pérdida de pericitos.
Los depósitos de fibrina perivascular están aumentados en pacientes con enfermedad de Alzheimer, proporcionando un posible vínculo mecanicista entre la enfermedad de pequeños vasos y la anatomía patológica de la enfermedad de Alzheimer.
La disfunción sutil de la barrera hematoencefálica se produce con el envejecimiento normal, pero podría acelerarse por predisposición genética.
La disfunción de la barrera hematoencefálica es peor en pacientes con demencia vascular y con enfermedad de Alzheimer.Numerosos estudios clínicos muestran que hay disfunción de la barrera hematoencefálica en la enfermedad de pequeños vasos en pacientes con ACV, trastornos cognitivos o características de esta enfermedad en los análisis de sangre o en los estudios por imágenes.
La disfunción de la barrera hematoencefálica aumenta con el aumento de la carga de hiperintensidad de la sustancia blanca. La pérdida de impermeabilidad de la barrera hematoencefálica se observa en la sustancia blanca de aspecto normal de pacientes con enfermedad de pequeños vasos, empeora con la proximidad a la hiperintensidad de la sustancia blanca.
Tres estudios hallaron que la evolución a largo plazo se asociaba con alteración de la barrera hematoencefálica en la evaluación inicial.
| Flujo sanguíneo cerebral |
Por ejemplo, en un metaanálisis de 38 estudios (n=4006), los pacientes con hiperintensidades de la sustancia blanca tuvieron menor flujo sanguíneo cerebral de reposo que los pacientes sin hipereintensidades, pero esta asociación desaparecía con el emparejamiento según la edad y la exclusión de los pacientes con demencia.
Este dato refleja que la alteración del flujo sanguíneo cerebral se produce tempranamente en los pacientes con enfermedad de Alzheimer.Además, la disminución del flujo sanguíneo cerebral en reposo podría reflejar la pérdida de tejido viable, en lugar de ser la causa de daño tisular.
El flujo cerebral en reposo no es un buen indicador del consumo de oxígeno o de la capacidad para ajustar el suministro a los tejidos según la demanda.
Un mejor indicador del nivel tisular adecuado de flujo sanguíneo cerebral en pacientes con enfermedad de pequeños vasos podría ser la reactividad cerebrovascular, que es la capacidad de las arteriolas y los capilares para dilatarse en respuesta al aumento de la actividad neuronal o a un desafío metabólico o vasodilataor, como respirar anhídrido carbónico al 6% en el aire inspirado.
Por ejemplo, pacientes con CADASIL tuvieron flujo sanguíneo cerebral en reposo relativamente normal, pero menor aumento local del flujo sanguíneo de la corteza cerebral en respuesta a la actividad neuronal.
Estudios transversales de participantes ≥65 años, personas con hiperintensidades de la sustancia blanca y personas con ACV leve muestran que la reactividad cerebrovascular disminuye con la edad, la hipertensión, en el ACV lagunar, y con la carga creciente de hiperintensidad de la sustancia blanca.
En estudios longitudinales, la reducción de la reactividad cerebrovascular podría pronosticar la progresión de la sustancia blanca de aspecto normal a las hiperintensidades de la sustancia blanca.
La reactividad cerebrovascular disminuyó en la sustancia gris y blanca profunda con el aumento de la presión sistólica, la presión del pulso y la pulsatilidad vascular endocraneal, pero la reducción de la reactividad cerebrovascular no se asoció con el flujo sanguíneo cerebral en reposo, lo que es similar a la disociación entre la reactividad cerebrovascular y el flujo sanguíneo cerebral observada en pacientes con CADASIL.
Aún se ignora la relación entre los diferentes componentes de la disfunción endotelial (disfunción de la barrera hematoencefálica, reactividad cerebrovascular, pulsatilidad endocraneal y flujo sanguíneo cerebral) y el orden en que se producen. Están en marcha estudios que miden todos estos parámetros simultáneamente.
| Espacios perivasculares |
Los espacios perivasculares son visibles en la RM con imágenes ponderadas en T1 y T2 como estructuras finas lineales o estructuras redondas con la intensidad del LCR paralelas a los vasos perforantes que se mostró que son arteriolas en la RM 7T.
Debido a las limitaciones de la tecnología de las RM en la pasado hay menos estudios de los espacios perivasculares que de las demás características de la enfermedad de pequeños vasos; por consiguiente estos espacios aún no se aceptan universalmente como un marcador de la enfermedad de pequeños vasos.
Sin embargo, los espacios perivasculares tal como se ven en la RM se asocian con varios factores relacionados con la enfermedad de pequeños vasos —hipertensión, marcadores de inflamación circulantes y deterioro cognitivo—que tiene gran tendencia hereditaria.
Además, la visibilidad del espacio perivascular aumentó con el aumento de las hiperintensidades de la sustancia blanca, de las microhemorragias en la angiopatía amiloide cerebral y en el ACV lagunar, intervino en la asociación entre marcadores inflamatorios del plasma e hiperitensidades de la sustancia blanca, podría pronosticar la progresión de las hiperintensidades de la sustancia blanca, y se asoció con disfunción de la barrera hematoencefálica y aumento endocraneal y extracraneal de la pulsatilidad vascular (rigidez).
Estos datos indican que los espacios perivasculares son marcadores importantes de varios procesos patológicos asociados con disfunción vascular que conducen al daño cerebral y, por lo tanto, no se deben ignorar en las investigaciones a futuro.
La asociación entre la pulsatilidad vascular endocraneal y la visibilidad del espacio perivascular sugiere que esta visibilidad en la RM podría ser un marcador de flujo perivascular disfuncional y, por consiguiente, de deficiencia del lavado intersticial.
El flujo perivascular disfuncional podría afectar el drenaje del líquido intersticial e impedir la eliminación de metabolitos (incluídos el β-amiloide y otras proteínas) de los tejidos.
El aumento del líquido intersticial también aumentaría la distancia a través de la que el oxígeno y los nutrientes se deben difundir para llegar a las neuronas y propagan así un círculo de empeoramiento del daño tisular.
Aunque la secuencia precisa de las disfunciones endoteliales no se conoce, los autores sugieren que la disfunción de la barrera hematoencefálica podría aumentar el líquido intersticial y el daño de la pared arteriolar y de los tejidos.
El engrosamiento y la rigidez de la pared arteriolar aumenta la pulsatilidad, limita la vasodilatación, y afecta la irrigación líquida perivascular normal y la eliminación de los residuos. Juntos estos efectos reducen el suministro de oxígeno y nutrientes, pero se necesitan más investigaciones para confirmar esta hipótesis.
| Progresión de las hiperintensidades de la sustancia blanca |
Se considera que las lesiones de la enfermedad de pequeños vasos son permanentes.Las hiperintensidades de la sustancia blanca representan desmielinización, pérdida de axones y gliosis, las lagunas son cavidades que reemplazan a los tejidos destruidos y las microhemorragias son hemorragias fijas.
Dos estudios clínicos longitudinales muestran que las lesiones de la enfermedad de pequeños vasos se pueden reducir o desaparecer, así como también pueden crecer. En uno de ellos, con participantes con una media de edad de 62,5 años, el volumen de la hiperintensidad de la sustancia blanca disminuyó en el 9,4% de los participantes entre dos evaluaciones separadas por 5,4 años.
Las lagunas desaparecieron en el 2,6% de los participantes y las microhemorragias en el (5,7%) a lo largo de tres evaluaciones separadas por 9 años. En el otro estudio, de 190 pacientes con ACV lagunar o ACV cortical isquémico leve, el 37% tuvo algún grado de disminución de la hiperintensidad de la sustancia blanca en el trascurso de 1 año.
En ambos estudios se halló que la progresión de la hiperintensidad de la sustancia blanca se asociaba con aumento de la edad y del volumen de la hiperintensidad de la sustancia blanca.
Las lesiones de la enfermedad de pequeños vasos progresan en parte por expansión en el tejido adyacente. El mapeo espacial longitudinal con RM muestra nuevas hiperintensidades de la sustancia blanca que forman de infartos superficiales a pequeños infartos subcorticales y nuevas lagunas formadas en el borde proximal de las hiperintensidades de la sustancia blanca (con respecto a las arteriolas perforantes).
Centrar las investigaciones sobre la enfermedad de pequeños vasos en las lesiones visibles de la RM quizás haya distraído la atención sobre los efectos de la enfermedad de pequeños vasos en todo el cerebro. Estos efectos incluyen cambios difusos de la sustancia blanca y la sustancia gris de aspecto normal y pérdida secundaria de materia gris y blanca en las regiones cerebrales conectadas.
Se produce así adelgazamiento de la corteza, atrofia cerebral y neurodegeneración. Las imágenes con tensores de difusión y la RM funcional también muestran pérdida de la conectividad de la red general y disminución de la eficiencia de la red al aumentar la carga de hiperintensidad de la sustancia blanca.
Considerar las lesiones visibles y subvisibles juntas en lugar de por separado, podría pronosticar mejor la conversión a demencia, las relaciones con el riesgo vascular, la cognición y la movilidad.
| Consecuencias clínicas |
Están bien comprobadas las asociaciones entre los síndromes motor lagunar agudo y los síndromes sensitivos (por ejemplo hemiparesia motora pura, hemiparesia sensitiva pura, hemiparesia atáxica, ACV sensitivo motor y síndrome disartria-mano torpe) y pequeños infartos subcorticales recientes con ubicaciones anatómicas específicas y entre deficiencias cognitivas repentinas e infartos estratégicos del tálamo. Las asociaciones lesión-síntoma podrían reflejar la carga total de lesiones, la preponderancia en subzonas cerebrales específicas o cambios subvisibles.
La carga total de lesiones, ya sea de tipo individual (como las hiperintensidades de la sustancia blanca) o en conjunto, se asocia con deterioro cognitivo, de la marcha, el equilibrio y el estado de ánimo. El mapeo lesión–síntoma basado sobre el voxél sugiere que las lesiones en estructuras subcorticales visibles de sustancia gris y blanca se asocian con deficiencias cognitivas o apatía. Aunque el tipo y la extensión de la lesión afectan los síntomas, los cambios tisulares subvisibles podrían también explicar los efectos clínicos.
La disminución de la estructura de la sustancia blanca, como se detecta con estudios por imágenes con tensor de difusión en sustancia blanca de aspecto normal, se relaciona con deterioro cognitivo. Asimismo, los microinfartos subcorticales, que por definición son invisibles, se relacionan con patología arteriolar y empeoramiento cognitivo.
No obstante, son necesarios más estudios para determinar los efectos de las enfermedades concomitantes y si esto se aplica también a los pacientes que concurren a los consultorios de cognición o de movilidad.
Varios estudios destacaron la importancia de la neurodegeneración secundaria para determinar el estado clínico.Pequeños infartos subcorticales inducen pérdida de la corteza conectada alejada del infarto a través de la degeneración de los tractos de sustancia blanca. La carga creciente de hiperintensidad de la sustancia blanca se asocia con más atrofia cerebral, adelgazamiento de la corteza que cubre zonas de alta densidad de gran hiperintensidad de la sustancia blanca.
La atrofia cerebral es un fuerte factor pronóstico independiente del estado clínico y la progresión en pacientes con enfermedad de pequeños vasos. En los efectos sobre el estado clínico de las lesiones vasculares relacionadas con la enfermedad de pequeños vasos intervienen en parte los cambios en la atrofia cerebral y la morfología de la corteza.
Prevenir la atrofia secundaria podría contribuir a retrasar los efectos clínicos de la enfermedad de pequeños vasos. Otro factor que contribuye a los síntomas clínicos de la enfermedad de pequeños vasos es la resiliencia, que es la capacidad para afrontar la patología cerebral.
La reserva cerebral se refiere a las diferencias individuales de la estructura cerebral. La reserva cognitiva se refiere a las diferencias en cómo el cerebro procesa tareas específicas. Ambas reservas están influidas por las experiencias, incluso las de la juventud y suelen estar interrelacionadas.
La reserva cognitiva alta, en general expresada cuantitativamente como logro educativo y coeficiente intelectual, atenúa los efectos de la carga de enfermedad de pequeños vasos sobre la cognición, afecta las funciones motoras y la edad en que ocurre el ACV. La resiliencia cerebral podría depender de la integridad estructural y la conectividad de la red.
La capacidad cognitiva previa a la enfermedad influye sobre el riesgo de lesiones de los pequeños vasos más adelante y podría explicar en parte la variación entre la enfermedad de pequeños vasos y la función cognitiva.
Las enfermedades concomitantes son comunes en los pacientes ancianos, en especial en los que sufren demencia. La más frecuente en pacientes con demencia es la patología vascular junto con la patología tipo enfermedad de Alzheimer. Es así como la enfermedad neurodegenerativa u otras lesiones vasculares podrían también modificar los síntomas de la enfermedad de pequeños vasos. Estos temas se están investigando intensivamente.
| Intervenciones farmacológicas y en los hábitos de vida |
En otro estudio, la reducción de la presión arterial según las guías (presión sistólica 130–140 mm Hg) versus la reducción intensiva (sistólica <120 mm Hg) tuvo resultados mezclados. En un estudio, por ejemplo, el tratamiento hipotensor intensivo no disminuyó el ACV recurrente o el deterioro cognitivo, pero redujo la hemorragia cerebral.
Un metaanálisis de cuatro estudios de descenso tensional para la prevención secundaria en pacientes con ACV isquémico halló que con el descenso de la presión arterial había menor progresión de la hiperintensidad de la sustancia blanca.
El estudio PRESERVE, con 62 pacientes con hipertensión y ACV lagunar isquémico sintomático confirmado con RM no halló diferencia en el flujo sanguíneo cerebral con el descenso tensional. Esto sugiere que el descenso de la presión quizás no empeore el flujo sanguíneo cerebral, que es lo que preocupa a muchos médicos, pero aún no se publicaron todos los resultados del estudio.
Aunque los estudios mencionados apoyan el control en pacientes con ACV lagunar o hiperintensidades de la sustancia blanca, la mayor frecuencia de estas últimas es en pacientes mayores de 80 años. En ellos el descenso tensional demasiado rápido o demasiado intenso podría generar hipoperfusión cerebral. En realidad los datos sobre la presión arterial ideal en mayores de 80 años son escasos, ya que en el estudio PRESERVE la media de edad de los participantes fue de solo 69 años.
Las guías en la actualidad recomiendan las estatinas para prevención del ACV o de la enfermedad cardiovascular secundarios, sin evidencia de efectos diferentes en el ACV isquémico lagunar. La rosuvastatina en dosis baja podría retrasar la progresión de la hiperintensidad de la sustancia blanca.
Las estatinas antes del ACV podrían disminuir la progresión de la hiperintensidad de la sustancia blanca. El tratamiento hipolipemiante intensivo tras el ACV podría reducir el deterioro cognitivo. Hay estudios en marcha sobre nuevos tratamientos. (cilostazol y donantes de óxido nítrico (mononitrato de isosorobide, trinitrato de gliceril).
Entre las modificaciones de los hábitos de vida, el abandono del tabaquismo es prioritario en los pacientes con enfermedad de pequeños vasos; fumar acelera la progresión de las lesiones en el CADASIL y acelera el adelgazamiento cortical.
| El ejercicio regular, la alimentación saludable y la reducción del riesgo vascular según las guías retrasaron el deterioro cognitivo en pacientes en riesgo de demencia en relación con solo la reducción de los factores de riesgo vascular. |
| Conclusiones y directivas a futuro |
Los cambios vasculares y tisulares cerebrales son avalados por otros datos (estudios en roedores, estudios anatomopatológicos humanos) que señalan las vías fisiopatológicas frecuentes sobre las que se puede efectuar prevención y tratamiento de la enfermedad de pequeños vasos.
Los estudios a futuro se deberán ocupar del orden de y de las interacciones entre la disfunción de la barrera hematoencefálica, la afectación de la vasorreactividad, el aumento de la pulsatilidad, el daño de la pared de los vasos, la alteración del drenaje del líquido intersticial y la función de los espacios perivasculares en los pacientes con enfermedades esporádicas de pequeños vasos.
Se necesitan asimismo estudios de agentes que mantengan la función endotelial y mejoren los factores de riesgo así como estudios de las mejoras de los hábitos de vida. Un enfoque que integre la investigación de las células a los tejidos y a los sistemas y a través de todas las especialidades médicas facilitaría el progreso en la comprensión de la enfermedad de pequeños vasos.
| También se necesita: • Investigar para determinar las contribuciones relativas de las diferentes manifestaciones de disfunciones endoteliales y el tiempo transcurrido hasta que se produce daño cerebral en pacientes con enfermedad de pequeños vasos. • Estudios longitudinales con evaluación detallada de los factores de riesgo y control de las lesiones a fin de determinar los motivos de la gran variación en la velocidad de progresión de las lesiones de pequeños vasos, porqué algunas retroceden y porqué algunas producen daño secundario en zonas remotas del cerebro. • La explicación del papel de las susceptibilidades genéticas versus el medio ambiente y las exposiciones a factores de riesgo, desde el nacimiento hasta la madurez, para comprender las variaciones en el desarrollo y los síntomas de la enfermedad de pequeños vasos. • Conocer los motivos de las sintomatologías variables, la función de la reserva cerebral y la reserva cognitiva, mejoraría la detección, el diagnóstico y, en el futuro, contribuiría a adaptar el tratamiento a cada paciente en particular. |
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