viernes, 19 de julio de 2019

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®) 1/7 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional Del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el neuroblastoma

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1-3] La tasa de supervivencia a 5 años para el neuroblastoma aumentó durante el mismo período de 86 a 95 % en menores de 1 año, y de 34 a 68 % en niños de 1 a 14 años.[2] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia y epidemiología

El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más común en la infancia. Cada año se diagnostican más de 650 casos en los Estados Unidos.[4,5] La prevalencia se aproxima a 1 caso por 7000 nacidos vivos; la incidencia anual es casi 10,54 casos por millón en niños menores de 15 años. Aproximadamente 37 % de los casos se diagnostican en lactantes; 90 % de los pacientes tienen menos de 5 años en el momento del diagnóstico, y la mediana de edad es de 19 meses en el momento del diagnóstico.[6] Los datos sobre la edad en el momento del diagnóstico indican que se trata de una enfermedad de lactantes: la tasa más alta de diagnóstico se ubica en el primer mes de vida.[4-6]
La incidencia del neuroblastoma en niños negros es ligeramente inferior a la de los niños blancos.[7] Sin embargo, también hay diferencias raciales en las características biológicas del tumor: es más probable que los afroamericanos presenten una enfermedad de riesgo alto y un desenlace mortal.[8,9]
En los estudios poblacionales sobre exámenes de detección de neuroblastoma en lactantes, se observó que durante el primer año de vida la prevalencia de neuroblastoma sin detección clínica y con remisión espontánea es casi igual a la prevalencia del neuroblastoma que se identifica clínicamente.[10-12]
En estudios epidemiológicos se observó que no hay exposiciones ambientales, o de otro tipo, con una relación inequívoca de aumento o disminución de la incidencia del neuroblastoma.[13]

Características anatómicas

El neuroblastoma se origina en la médula suprarrenal, y en las regiones paravertebral o periaórtica donde hay tejido del sistema nervioso simpático (consultar la Figura 1).
AMPLIAREl dibujo muestra las partes del cuerpo donde se puede encontrar un neuroblastoma, como el tejido nervioso paravertebral y las glándulas suprarrenales. También se ven la espina vertebral, y los riñones derecho e izquierdo.
Figura 1. El neuroblastoma se puede encontrar en las glándulas suprarrenales y en el tejido nervioso paravertebral, que va desde el cuello a la pelvis.

Exámenes de detección del neuroblastoma (predisposición genética y neuroblastoma familiar)

Los estudios de análisis del ADN constitucional en cohortes poco frecuentes de pacientes con neuroblastoma familiar han proporcionado información sobre el complejo fundamento genético del inicio tumoral. Alrededor de 1 a 2 % de los pacientes con neuroblastoma tienen antecedentes familiares de esta enfermedad. Estos niños son de más corta edad en promedio (9 meses en el momento del diagnóstico) y alrededor de 20 % presentan neuroblastomas primarios multifocales.
Mutaciones de la línea germinal. La predisposición genética al neuroblastoma se ha relacionado con varias mutaciones de la línea germinal, como las siguientes:
  • Mutación en el gen ALK. La causa primaria del neuroblastoma familiar (cerca de 75 % de casos familiares) es la activación anómala de la producto de mutaciones puntuales de la línea germinal en el dominio de la tirosina cinasa del gen ALK.[14] También se observan mutaciones puntuales activadoras somáticas en ALK en cerca de 9 % de los casos de neuroblastoma esporádico. Además, en una proporción pequeña de casos de neuroblastoma con amplificación de MYCN, se coamplifica ALK (ALK está cerca de MYCNen el cromosoma 2), lo que también puede activar el gen ALK. El gen ALK es un receptor de tirosina cinasa (para obtener más información sobre las mutaciones en ALK, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas y biológicas del neuroblastoma).
  • Mutación en el gen PHOX2B. En muy pocas ocasiones, el neuroblastoma familiar se relaciona con un síndrome de hipoventilación central congénita (síndrome de Ondina) que obedece a una mutación de la línea germinal en el gen PHOX2B.[15] La mayoría de las mutaciones en PHOX2B causantes del síndrome de Ondina o la enfermedad de Hirschsprung son repeticiones de polialanina que no se relacionan con el neuroblastoma familiar. Sin embargo, se identificaron mutaciones de la línea germinal con pérdida de función de PHOX2B en muy pocos pacientes de neuroblastoma esporádico y síndrome de Ondina o enfermedad de Hirschsprung.[16] No se ha observado una anomalía de PHOX2B en pacientes de neuroblastoma esporádico sin el síndrome de Ondina o la enfermedad de Hirschsprung. Por otra parte, las mutaciones somáticas en PHOX2B ocurren en cerca de 2 % de los casos de neuroblastoma esporádico.[17,18]
  • Deleción en el locus 1p36 o 11q14-23. En estudios de casos, la deleción de la línea germinal en el locus 1p36 o 11q14-23 se relacionó con el neuroblastoma familiar, y las mismas deleciones somáticas se encuentran en algunos casos de neuroblastoma esporádico.[19,20]
Otros síndromes de predisposición al cáncer. Los niños con anomalías en los genes relacionadas con otros síndromes de predisposición al cáncer tienen un riesgo más alto de padecer neuroblastoma y otros cánceres. Los síndromes que se enumeran a continuación presentan en su gran mayoría alteraciones en genes de la vía canónica de RAS:
  • Síndrome de Costello.[21]
  • Síndrome de Noonan.[22]
  • Neurofibromatosis de tipo 1.[23]
Por otra parte, se ha encontrado neuroblastoma en pacientes con los siguientes síndromes:
  • Síndrome de Li-Fraumeni.
  • Síndromes hereditarios de feocromocitoma o paraganglioma.[24]
  • Síndrome de ROHHAD (obesidad de progresión rápida, disfunción hipotalámica, hipoventilación y disautonomía).[25]
  • Síndrome de Beckwith-Wiedemann.[26]
Cabe la posibilidad de que el neuroblastoma esporádico tenga una incidencia mayor producto de predisposiciones de la línea germinal menos potentes. En estudios de asociación de genoma completo, se identificaron diversas variables genómicas comunes (polimorfismos de un solo nucleótido [PSN]) que aumentan un poco el riesgo de neuroblastoma. Gran parte de estas variables genómicas de riesgo tienen una relación significativa con fenotipos de neuroblastoma diferenciados (es decir, enfermedad de riesgo alto o de riesgo bajo).[27]

Predisposición y vigilancia del neuroblastoma

Las recomendaciones para los exámenes de detección de la American Association for Cancer Research (AACR) surgieron del Childhood Cancer Predisposition Workshop de 2016. La AACR recomienda que las siguientes personas se sometan a vigilancia bioquímica y radiográfica para la detección temprana de tumores durante los primeros 10 años de vida:[24]
  • Personas con mutaciones hereditarias y de penetrancia alta en ALK o PHOX2B (NPARM) (45–50 % de riesgo de presentar uno o más tumores).
  • Personas con síndrome de Li-Fraumeni y mutaciones de la línea germinal en TP53-R337H.
  • Personas con síndrome de Beckwith-Wiedemann y mutaciones de la línea germinal en CDKN1C.
  • Personas con síndrome de Costello y mutaciones en HRAS.
  • Personas con neuroblastoma y antecedentes familiares marcados de neuroblastoma, o neuroblastoma bilateral o multifocal evidente.
La vigilancia se compone de los siguientes procedimientos:[24]
  • Ecografía abdominal.
  • Evaluación cuantitativa y normalizada de catecolaminas urinarias, como el ácido vanililmandélico (VMA) y el ácido homovanílico (HVA) urinarios, mediante cromatografía de gases y espectroscopia de masas (por ejemplo, análisis de muestra de orina al azar normalizada según la creatinina urinaria).
  • Radiografía del tórax.
La vigilancia comienza en el momento del nacimiento o del diagnóstico de la predisposición al neuroblastoma y continúa cada 3 meses hasta los 6 años de edad, y luego continúa cada 6 meses hasta los 10 años de edad. Los pacientes con síndrome de Costello a veces tienen una concentración urinaria alta de catecolaminas en ausencia de un tumor que secreta catecolaminas; por lo tanto, solo cuando estas concentraciones sean muy altas o aumenten mucho de manera progresiva se contemplarán otros estudios además de la ecografía y la radiografía torácica.[28] Los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni no se deben someter a radiografías torácicas.[24]

Exámenes de detección del neuroblastoma (para la población general)

Los datos vigentes no respaldan el uso de exámenes de detección del neuroblastoma para la población general. El uso de exámenes de detección a las 3 semanas, 6 meses o 1 año de vida no conduce a una reducción de la incidencia de neuroblastoma en estadio avanzado con características biológicas desfavorables en niños de mayor edad, ni disminuye la mortalidad general por neuroblastoma.[11,12] Se ha observado que someter a los lactantes a exámenes de detección de neuroblastoma en estas edades no tiene beneficios para la salud pública. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ sobre Exámenes de detección del neuroblastoma).
Datos probatorios (en contra de los exámenes de detección del neuroblastoma):
  1. En un estudio poblacional grande de América del Norte, en el que se sometió a exámenes de detección a la mayoría de los lactantes de Quebec a las 3 semanas y a los 6 meses de vida, se observó que dichos exámenes identifican muchos neuroblastomas con características favorables [10,11] que nunca se hubieran identificado en forma clínica, aparentemente debido a la remisión espontánea de los tumores.
  2. En otro estudio de lactantes sometidos a exámenes de detección al año de edad, se observaron resultados similares.[12]

Características genómicas y biológicas del neuroblastoma

Los niños con neuroblastoma se pueden agrupar en subconjuntos con diferentes riesgos previstos de recaída de acuerdo con factores clínicos y marcadores biológicos en el momento del diagnóstico.
  • Pacientes de neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio. Los pacientes clasificados con riesgo bajo o riesgo intermedio tienen un pronóstico favorable; sus tasas de supervivencia son superiores a 95 %. El neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio por lo general se presenta en niños menores de 18 meses. Con frecuencia, estos tumores tienen ganancia de cromosomas enteros y son hiperdiploides cuando se los examina mediante citometría de flujo.[29,30]
  • Pacientes de neuroblastoma de riesgo alto. Para los pacientes de neuroblastoma de riesgo alto el pronóstico es más reservado; sus tasas de supervivencia a largo plazo son menores a 50 %. El neuroblastoma de riesgo alto se presenta por lo general en niños mayores de 18 meses, con frecuencia metastatiza al hueso y en los tumores se suelen detectar anormalidades cromosómicas segmentarias (ganancias o pérdidas) y amplificación del gen MYCN. Están cerca de la diploidía y la tetraploidía cuando se los examina mediante citometría de flujo.[29-35] Los tumores de riesgo alto muy pocas veces exhiben mutaciones exónicas (para obtener más información consultar la sección de este sumario sobre Mutaciones exónicas en el neuroblastoma), pero la mayoría de los tumores de riesgo alto carecen de dichas mutaciones. En comparación con los cánceres en adultos, los tumores de neuroblastoma exhiben un número bajo de mutaciones por genoma que afectan la secuencia de proteínas (10–20 por genoma).[36]
Las características genómicas clave del neuroblastoma de riesgo alto se describen a continuación:
  • Anomalías cromosómicas segmentarias.
  • Amplificaciones del gen MYCN.
  • Tasas bajas de mutaciones exónicas; las alteraciones recurrentes más comunes son las mutaciones activadoras en ALK.
  • Anomalías genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros.
Anomalías cromosómicas segmentarias
Las anomalías cromosómicas segmentarias que se encuentran con mayor frecuencia en 1p, 1q, 3p, 11q, 14q y 17p, se detectan mejor mediante hibridación genómica comparativa y se observan en la mayoría de los tumores de neuroblastoma de riesgo alto o en estadio 4.[31-35] En todos los pacientes de neuroblastoma, un mayor número de puntos de rotura de cromosomas (es decir, un número más alto aberraciones cromosómicas segmentarias) se correlacionó con lo siguiente:[31-35][Grado de comprobación: 3iiD]
  • Edad avanzada en el momento del diagnóstico.
  • Estadio avanzado de la enfermedad.
  • Riesgo más alto de recaída.
  • Desenlace más precario.
En un estudio de colaboración internacional sobre 556 pacientes de neuroblastoma de riesgo alto se identificaron dos tipos de anomalías segmentarias en el número de copias que se relacionan con desenlaces sumamente desfavorables. Se encontraron pérdidas distales de 6q en 6 % de los pacientes que se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años de solo 3,4 %; además de la amplificación de MYCN, se detectaron amplificaciones de regiones fuera del locus de MYCN en 18 % de los pacientes y se relacionaron con una tasa de supervivencia a 10 años de 5,8 %.[37]
En un estudio de niños mayores de 12 meses con neuroblastomas primarios inoperables sin metástasis, se encontraron anomalías cromosómicas segmentarias en la mayoría de los niños; los niños mayores fueron más propensos a presentarlas y tener más de estas anomalías en cada célula tumoral. En los niños de 12 a 18 meses, la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias tuvo un efecto importante en la supervivencia sin complicaciones (SSC), pero no en la supervivencia general (SG). Sin embargo, en los niños mayores de 18 meses, hubo una diferencia significativa en la SG entre los niños con anomalías cromosómicas segmentarias (67 %) y  los niños sin anomalías cromosómicas segmentarias (100 %), con independencia de las características histológicas del tumor.[35]
Las anomalías cromosómicas segmentarias también permiten pronosticar la recidiva en lactantes con neuroblastoma metastásico localizado irresecable sin amplificación del gen MYCN.[29,30]
Amplificación del gen MYCN
La amplificación de MYCN se detecta en 16 a 25 % de los tumores de neuroblastoma.[38] Entre los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto, 40 a 50 % de los casos exhiben la amplificación de MYCN.[39]
En todos los estadios de la enfermedad, la amplificación del gen MYCN permite predecir de forma clara un pronóstico más precario, tanto del tiempo transcurrido hasta la progresión tumoral como para la SG.[29,30] En la cohorte de tumores localizados con amplificación de MYCN, los pacientes con tumores hiperdiploides tienen mejores desenlaces que los pacientes con tumores diploides.[40] Sin embargo, los pacientes con tumores hiperdiploides con amplificación de MYCN o cualquier anomalía cromosómica segmentaria evolucionan de modo relativamente precario en comparación con los pacientes con tumores hiperdiploides sin amplificación de MYCN.[31]
En un estudio del Children’s Oncology Group sobre el número de copias de MYCN en 4672 pacientes de neuroblastoma, se informaron los siguientes resultados:[41]
  • 79 % tenían tumores con MYCN de tipo natural, 3 % tenían tumores con ganancia de MYCN (definida por el incremento doble o cuádruple en la señal de la hibridación fluorescente in situ) y 18 % tenían tumores con amplificación de MYCN.
  • Cuando se examinaron las características clínicas o biológicas individuales, el porcentaje de pacientes con características desfavorables fue más bajo en la categoría de MYCN de tipo natural, fue intermedio en la categoría de ganancia de MYCN, y fue más alto en la categoría de amplificación de MYCN (P < 0,0001), excepto en los tumores con la anomalía 11q, en el que las tasas más altas de características desfavorables se presentaron en la categoría con ganancia de MYCN.
  • Los pacientes con enfermedad en estadio diferente al 4, y los pacientes con enfermedad sin riesgo alto y ganancia de MYCN tuvieron un aumento significativo en el riesgo de muerte en comparación con los pacientes con tumores con MYCN de tipo natural.
Las características clínicas y biopatológicas más desfavorables se relacionan en cierta medida con la amplificación de MYCN; en un análisis multivariante de regresión logística de 7102 pacientes del estudio del Internacional Neuroblastoma Group, las anomalías cromosómicas segmentarias agrupadas y la ganancia de 17q fueron las únicas características de pronóstico precario que no se relacionaban con la amplificación de MYCN. No obstante, las anomalías cromosómicas segmentarias en 11q, que es otra característica diagnóstica precaria, son casi mutuamente excluyentes con la amplificación de MYCN.[42,43]
Mutaciones exónicas en el neuroblastoma
En múltiples informes, se documentó que una minoría de neuroblastomas de riesgo alto tienen una incidencia baja de genes mutados de forma recurrente. El gen mutado con más frecuencia es ALK, que está mutado en cerca de 10 % de los pacientes (ver más abajo). Otros genes con frecuencias incluso más bajas de mutación son ATRX, PTPN11, ARID1A y ARID1B.[44-50] Como se muestra en la Figura 2, la mayoría de los neuroblastomas carecen de mutaciones en genes alterados de modo recurrente.
AMPLIAREn el diagrama se muestra el panorama de las variaciones genéticas del neuroblastoma.
Figura 2. Los datos en posición horizontal (filas) facilitan la comparación de la información clínica y genómica en los casos de neuroblastoma (columnas). Los siguientes tipos de tecnologías de secuenciación se usaron como fuente de datos: secuenciación de exoma completo (WES) de la amplificación del genoma completo (WGA) (morado claro), WES del ADN natural (morado oscuro), secuenciación del genoma completo (WGS) de Illumina (verde) y WGS de Complete Genomics (amarillo). Los bloques con bandas señalan casos analizados con dos métodos. Las variables clínicas fueron sexo (masculino, azul; femenino, rosado) y edad (espectro en color marrón). Las alteraciones en el número de copias indican ploidía medida mediante citometría de flujo (hiperdiploidía que indica un índice de ADN >1) y alteraciones en el número de copias de importancia clínica derivadas de los datos de secuenciación. Los genes con mutaciones importantes son los que tienen recuentos de mutaciones estadísticamente significativos en relación con la tasa de mutación histórica, el tamaño del gen y la expresión en el neuroblastoma. La línea germinal indica los genes con números significativos de variantes ClinVar de líneas germinales o variantes génicas de cáncer con pérdida de función en nuestra cohorte. La reparación de ADN indica genes que se podrían relacionar con un aumento de la frecuencia de mutaciones en dos tumores aparentemente hipermutados. Los efectos previstos de las mutaciones somáticas se codifican según el color descrito en la leyenda. Reproducción autorizada por Macmillan Publishers Ltd: Nature Genetics (Pugh TJ, Morozova O, Attiyeh EF, et al.: The genetic landscape of high-risk neuroblastoma. Nat Genet 45 (3): 279-84, 2013), derechos de autor (2013). Mutations per Mb: mutaciones por Mb; Mb: mil bases; data source: origen de los datos; exome: exoma; genome: genoma; clinical variables: variables clínicas, gender: sexo; age: edad; copy-number alterations: alteraciones en el número de copias; hyperdiploid: hiperdiploidia; amp: amplificación; significantly mutated: número significativo de mutaciones; germline: línea germinal, DNA repair: reparación del ADN; silent: silenciosa; nonsilent: expresiva; native DNA: ADN natural; male: masculino; female: femenino; age 0–5 years: edad 0–5 años; unknown ploidy or MYCM status: ploidía o estado de MYCM desconocidos; hyperdiploid: hiperdiploidia; not hyperdiploid: sin hiperdiploidia; copy-number gain: ganancia en número de copias; copy-number loss: pérdida en número de copias; missense: mutación de aminoácido; nonsense, splice site or frameshit: mutación de terminación, sitio de empalme o marco de lectura.
La mutación exónica en ALK, que se encuentra con más frecuencia en el neuroblastoma, es de un receptor tipo tirosina cinasa de la superficie celular que se expresa en grados importantes solo en los encéfalos embrionarios y neonatales en desarrollo. Las mutaciones de la línea germinal en ALK se identificaron como la causa principal del neuroblastoma hereditario. Se encontró que las mutaciones exónicas activadoras somáticamente adquiridas en ALK somáticamente adquiridas también son mutaciones oncoiniciadoras del neuroblastoma.[49]
La presencia de una mutación en ALK se correlaciona con una supervivencia significativamente más precaria de los pacientes con neuroblastoma de riesgo alto e intermedio. Se examinaron mutaciones en ALK en 1596 muestras diagnósticas de neuroblastoma y se observaron los siguientes resultados:[49]
  • Las mutaciones en ALK en el dominio de tirosina cinasa se presentaron en 8 % de las muestras —en 3 puntos de gran actividad y en 13 sitios menos activos—, y se correlacionaron significativamente con una supervivencia más precaria en pacientes de neuroblastoma de riesgo alto y riesgo intermedio.
  • Se encontraron mutaciones en ALK en 10,9 % de los tumores con amplificación de MYCNen comparación con 7,2 % de los tumores sin amplificación de MYCN.
  • La frecuencia más alta de las mutaciones en ALK (11 %) se presentó en los pacientes de más de 10 años de edad.
  • La frecuencia de anomalías en ALK fue de 14 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo alto, de 6 % en el grupo del neuroblastoma de riesgo intermedio y de 8 % en el grupo de neuroblastoma de riesgo bajo.
  • En el grupo de riesgo alto se incluyeron tumores con anomalías en ALK, es decir, coamplificación de ALK y MYCN, que quizás también produzcan la activación de ALK.
En un estudio donde se compararon los datos genómicos de neuroblastomas de diagnóstico primario que se originaron en la glándula suprarrenal (n = 646) con los de neuroblastomas originados en los ganglios simpáticos torácicos (n = 118), 16 % de los tumores torácicos albergaban mutaciones en ALK.[51]
Los inhibidores micromoleculares de la cinasa ALK, como el crizotinib (añadido a la terapia convencional), se están probando en pacientes con neuroblastoma de riesgo alto de diagnóstico reciente y activación de ALK (COG ANBL1531).[49]
Evolución genómica de las mutaciones exónicas
Hay pocos datos sobre la evolución genómica de las mutaciones exónicas desde el diagnóstico hasta la recaída del neuroblastoma. Se aplicó la secuenciación del genoma completo a 23 muestras de tumores de neuroblastoma de diagnóstico y recaída emparejadas con el fin de definir las alteraciones genéticas somáticas relacionadas con la recaída;[52] en un segundo estudio se evaluaron 16 muestras de diagnóstico y recaída emparejadas.[53] En ambos estudios se identificó un aumento del número de mutaciones en las muestras de recaída en comparación con las muestras de diagnóstico; lo anterior se confirmó en un estudio de muestras tumorales de neuroblastoma enviadas a secuenciación de última generación.[54]
  • En el primer estudio se encontró una mayor incidencia de mutaciones en los genes relacionados con la señalización de RAS-MAPK en tumores en el momento de la recaída en comparación con tumores del mismo paciente en el momento del diagnóstico: 15 de 23 muestras de recaída contenían mutaciones somáticas en los genes involucrados en esta vía; además, cada mutación fue compatible con la activación de la vía.[52]
    Asimismo, 3 muestras de recaída exhibieron alteraciones estructurales que comprometían genes de la vía MAPK compatibles con activación de la vía: las anomalías en esta vía se detectaron en 18 de 23 muestras de recaída (78 %). Se encontraron anomalías en ALK (n = 10), NF1 (n = 2) y una en cada uno de los siguientes genes: NRAS, KRAS, HRAS, BRAF, PTPN11 y FGFR1. Como incluso con una secuenciación extensa, 7 de las 18 alteraciones no fueron detectables en el tumor primario, esto subraya la evolución de las mutaciones que presumiblemente conducen a la recaída y la importancia de las evaluaciones genómicas de los tejidos obtenidos en el momento de la recaída.
  • En el segundo estudio, no se observaron mutaciones en ALK ni en el momento del diagnóstico ni en el de recaída, pero se observaron variantes de un solo nucleótido recurrentes específicas de la recaída en 11 genes, incluso el supuesto gen supresor tumoral del neuroblastoma CHD5 localizado en el cromosoma 1p36.[53]
En un estudio de secuenciación exhaustiva, 276 muestras de neuroblastoma (pertenecientes a pacientes en todos los estadios y todas las edades en el momento del diagnóstico), que se sometieron a secuenciación exhaustiva (33 000X) de solo 2 puntos calientes mutacionales de amplificación de ALK, exhibieron 4,8 % de mutaciones clonales y 5 % de mutaciones subclonales adicionales; esto sugiere que las mutaciones subclonales del gen ALK son comunes.[55] En consecuencia, la secuenciación exhaustiva permite revelar la presencia de mutaciones de subpoblaciones diminutas de células tumorales de neuroblastoma que es posible que logren sobrevivir durante el tratamiento y proliferar para provocar una recaída.
Alteraciones genómicas que promueven el alargamiento de los telómeros
El alargamiento de los telómeros, los extremos de los cromosomas, promueve la supervivencia celular. Por otra parte, los telómeros se acortan con cada multiplicación celular, lo que resulta finalmente en la incapacidad de replicarse de una célula. Los tumores de neuroblastoma de riesgo bajo exhiben poca actividad de alargamiento de los telómeros. Se identificaron mecanismos genéticos anormales para el alargamiento de los telómeros en tumores de neuroblastoma de riesgo alto.[44,45,56] Hasta el momento, se describieron los tres mecanismos siguientes, que parecen ser mutuamente excluyentes:
  • Los reordenamientos cromosómicos que comprometen una región cromosómica en 5p15.33 próxima al gen TERT, que codifica la unidad catalítica de la telomerasa, se presentan en casi 25 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto y son mutuamente excluyentes con las amplificaciones de MYCN y las mutaciones en ATRX.[44,45] Los reordenamientos inducen el aumento regulado de la transcripción de TERTal yuxtaponer la secuencia codificante de TERT con fuertes elementos potenciadores.
  • Otro mecanismo que promueve la sobrexpresión de TERT es la amplificación de MYCN,[57] que se relaciona con cerca de 40 a 50 % de los casos de neuroblastoma de riesgo alto.
  • La mutación o deleción en ATRX se encuentra en 10 a 20 % de los tumores de neuroblastoma de riesgo alto, casi exclusivamente en niños mayores,[46] y se relaciona con el alargamiento de los telómeros por un mecanismo diferente, denominado alargamiento alternativo de los telómeros.[46,56]
Factores biológicos adicionales relacionados con el pronóstico
Expresión de MYC y MYCN
Con la inmunotinción de las proteínas MYC y MYCN en un subconjunto restringido de 357 tumores de neuroblastoma indiferenciado o pobremente diferenciado, se demostró que la expresión elevada de las proteínas MYC o MYCN es un factor pronóstico importante.[58] De ellos, 68 tumores (19 %) exhibían una expresión alta de la proteína MYCN y 81 tenían amplificación de MYCN. Entre los tumores, 39 (10,9 %) exhibían expresión alta de MYC y eran mutuamente excluyentes de la expresión alta de MYCN; en los tumores con expresión de MYC, no se observaron amplificaciones de los genes MYC o MYCN. En este estudio, no se examinaron las anomalías cromosómicas segmentarias.[58]
  • Los pacientes con tumores con características histológicas favorables sin expresión alta de MYCN o MYC tuvieron una supervivencia favorable (SSC a 3 años, 89,7 ± 5,5 %; SG a 3 años, 97 ± 3,2 %).
  • Los pacientes con tumores con características histológicas indiferenciadas o pobremente diferenciadas sin expresión de MYCN o MYC tuvieron una tasa de SSC a 3 años de 63,1 (± 13,6 %) y una tasa de SG a 3 años de 83,5 (± 9,4 %).
  • Las tasas de SSC a 3 años en pacientes con amplificación de MYCN, expresión alta de MYCN y expresión alta de MYC fueron de 48,1 (± 11,5 %), 46,2 (± 12 %) y 43,4 (± 23,1 %), respectivamente; las tasas de SG fueron de 65,8 (± 11,1 %), 63,2 (± 12,1 %) y 63,5 (± 19,2 %), respectivamente.
  • Además, cuando se sometió a un análisis multivariante la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN con otros factores pronósticos, incluso la amplificación génica MYC/MYCN, la expresión alta de las proteínas MYC y MYCN fue independiente de otros marcadores pronósticos.
Cinasas receptoras de neurotrofina
La expresión de cinasas receptoras de neurotrofina y sus ligandos varía entre los tumores de riesgo alto y de riesgo bajo. El receptor TrkA se encuentra en tumores de riesgo bajo y se postula que la ausencia de su ligando NGF produce la remisión espontánea del tumor. En contraste, el receptor TrkB se encuentra en los tumores de riesgo alto que también expresan su ligando, BDNF, que promueve el crecimiento y la supervivencia celular del neuroblastoma.[59]
Inhibición del sistema inmunitario
Para tratar el neuroblastoma, es frecuente el uso de los anticuerpos anti-GD2 junto con la modulación del sistema inmunitario a fin de mejorar la actividad antineoplásica del anticuerpo. La eficacia clínica de uno de tales anticuerpos condujo a la aprobación del dinutuximab por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Es posible que la respuesta del paciente a la inmunoterapia obedezca en parte a una variación del funcionamiento inmunitario en los pacientes. Un anticuerpo anti-GD2, llamado 3F8, de uso exclusivo para el tratamiento del neuroblastoma en una institución, emplea linfocitos citolíticos naturales para destruir las células de neuroblastoma. Sin embargo, es posible inhibir los linfocitos citolíticos naturales mediante la interacción de antígenos HLA y los subtipos de receptores de inmunoglobulina de los linfocitos citolíticos naturales (KIR).[60,61] Este hallazgo se confirmó y se amplió mediante un análisis de desenlaces de pacientes tratados en el estudio nacional aleatorizado COG-ANBL0032 (NCT00026312) con el anticuerpo anti-GD2 dinutuximab combinado con el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos e interleucina 2. En el estudio, se encontró que ciertos genotipos del ligando KIR/KIR se relacionaban con mejores desenlaces en pacientes tratados con inmunoterapia.[62][Grado de comprobación: 1A] La presencia de ligandos inhibitorios KIR/KIR se vinculó con una disminución del efecto de la inmunoterapia. Por lo tanto, los genes del sistema inmunitario del paciente ayudan a determinar la respuesta del neuroblastoma a la inmunoterapia. Son necesarios más estudios para determinar si este sistema de genotipificación del sistema inmunitario puede guiar la selección de pacientes para recibir ciertos tipos de inmunoterapias.

Cuadro clínico inicial

Los signos y síntomas más frecuentes de un neuroblastoma se deben a la masa tumoral y las metástasis, y comprenden los siguientes:
  • Masa abdominal: este es el cuadro clínico inicial más común del neuroblastoma.
  • Proptosis y equimosis periorbitaria: comunes en pacientes de riesgo alto y surgen de una metástasis retrobulbar.
  • Distensión abdominal: en lactantes se puede presentar con compromiso respiratorio debido a metástasis hepáticas masivas.
  • Dolor óseo: se presenta vinculado con la enfermedad metastásica.
  • Pancitopenia: puede ser consecuencia de metástasis extensas en la médula ósea.
  • Fiebre, hipertensión y anemia: en ocasiones, se encuentran en pacientes sin metástasis.
  • Parálisis: el neuroblastoma que se origina en los ganglios paravertebrales a veces invade a través de los agujeros intervertebrales y causa compresión extradural de la médula espinal. Se administra tratamiento inmediato para la compresión sintomática de la médula espinal. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de la compresión de la médula espinal).
  • Diarrea acuosa: con escasa frecuencia, los niños pueden sufrir de diarrea acuosa grave porque el tumor segrega péptido intestinal vasoactivo o por enteropatía con pérdida de proteínas y linfangiectasia intestinal.[63] El tratamiento quimioterapéutico también puede desencadenar la secreción de péptido intestinal vasoactivo y la resección del tumor reduce esta secreción.[64]
  • Síndrome de Horner: este síndrome se caracteriza por miosis, ptosis y anhidrosis. Esto puede obedecer a un neuroblastoma en el ganglio estrellado; los niños con síndrome de Horner sin otra causa aparente también se examinan para identificar el neuroblastoma y otros tumores.[65]
  • Nódulos subcutáneos: las metástasis subcutáneas de un neuroblastoma a menudo tiene coloración azulada en la piel suprayacente, estos nódulos se suelen observar solo en lactantes.
El cuadro clínico inicial del neuroblastoma en adolescentes es similar al que se observa en los niños. La única excepción es que el compromiso de médula ósea se presenta con menos frecuencia en los adolescentes y hay una mayor frecuencia de metástasis en sitios poco habituales como el pulmón o el encéfalo.[66]

Síndrome opsoclono-mioclono

En casos infrecuentes, los niños con neuroblastoma presentan manifestaciones neurológicas paraneoplásicas, como ataxia cerebelosa, opsoclonía y mioclonía.[67] En el Reino Unido, se calcula que la incidencia es de 0,18 casos por millón de niños por año, y la edad promedio en el momento del diagnóstico es entre 1,5 y 2 años.[68] El síndrome opsoclono-mioclono a menudo se relaciona con déficits neurológicos y cognitivos generalizados y permanentes, como el retraso psicomotor. La disfunción neurológica a menudo es un síntoma del cuadro clínico inicial, pero a veces surge tiempo después de la extirpación del tumor primario.[69-71] Se encuentra que cerca de la mitad de los niños pequeños que presentan opsoclono-mioclono tienen neuroblastoma.[69,72]
Los pacientes de neuroblastoma que presentan el síndrome opsoclono-mioclono a menudo tienen neuroblastoma con características biológicas favorables y tasas de supervivencia excelentes, aunque se han notificado defunciones relacionadas con el tumor.[69]
El síndrome opsoclono-mioclono parece obedecer a un mecanismo inmunitario que todavía no está bien definido.[69] El tumor primario por lo general tiene una infiltración difusa de linfocitos.[73]
Algunos pacientes tienen una respuesta neurológica aguda a intervenciones inmunitarias o simplemente a la extirpación del neuroblastoma, pero la mejora puede ser lenta y parcial; a menudo se necesita el tratamiento sintomático.
El desenlace neurológico a corto plazo quizás sea superior en los pacientes tratados con quimioterapia, posiblemente por sus efectos de inmunodepresión.[67] El tratamiento con la hormona adrenocorticotrópica o con corticoesteroides surte efecto pero algunos pacientes no responden a los corticoesteroides.[70,74] Se notificó que en casos seleccionados otros tratamientos son eficaces, como varios tipos de fármacos inmunomoduladores,la plasmaféresis, la gammaglobulina intravenosa y el rituximab.[70,75-78] Se ha analizado el uso de tratamiento inmunodepresor combinado, con una mejora de los resultados a corto plazo.[79]
El Children’s Oncology Group (COG) condujo el primer estudio aleatorizado, sin anonimato de fase III de pacientes con síndrome opsoclono-mioclono-ataxia. Los pacientes menores de 8 años con neuroblastoma de diagnóstico reciente y síndrome opsoclono-mioclono-ataxia se asignaron al azar a un grupo de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y un grupo sin IVIG; además los pacientes recibieron tratamiento con prednisona y tratamiento adaptado al riesgo. De los 53 pacientes que participaron, 21 de 26 pacientes (81 %) en el grupo de IVIG respondieron con mejoría del síndrome opsoclono-mioclono-ataxia, en comparación con 11 de 27 pacientes (41 %) en el grupo sin IVIG (oportunidad relativa [OR], 6,1; P = 0,0029). En este estudio se demuestra que la respuesta neurológica a corto plazo mejora en pacientes tratados con quimioterapia, corticoesteroides e inmunoglobulina, en comparación con pacientes tratados con quimioterapia y corticoesteroides sin inmunoglobulina.[80] Se requiere de seguimiento adicional para evaluar los problemas a largo plazo de desarrollo neurológico y aprendizaje en esta población.

Diagnóstico

La evaluación diagnóstica del neuroblastoma incluye los siguientes procedimientos:
  • Imágenes del tumor: las imágenes de la masa tumoral primaria por lo general se obtienen mediante tomografía computarizada o imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste. Los tumores paraespinales que están a punto de comprimir la médula espinal se estudian mediante IRM.
    La gammagrafía con metayodobencilguanidina (MIBG) es una parte esencial de la evaluación diagnóstica estándar del neuroblastoma, tanto para el tumor primario como para los sitios de metástasis.[81,82] Asimismo, la gammagrafía con MIBG es esencial para evaluar la respuesta al tratamiento.[82] Cerca de 90 % de los casos de neuroblastoma son ávidos de MIBG; se utiliza una tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fluorodesoxiglucosa para evaluar la extensión de la enfermedad en pacientes cuyos tumores no son ávidos de MIBG.[83] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del neuroblastoma).
  • Metabolitos de las catecolaminas en la orina: antes del tratamiento, se mide la excreción urinaria de los metabolitos de las catecolaminas VMA y HVA por miligramo de creatinina excretada. No es necesaria la recolección de orina durante 24 horas. Si estos marcadores permanecen elevados, indican persistencia de la enfermedad.
    La concentraciones séricas de catecolaminas, en contraste con las concentraciones en orina, no se utilizan de rutina para el diagnóstico del neuroblastoma, excepto en circunstancias no habituales.
  • Biopsia: en los ensayos clínicos actuales del COG, con frecuencia se necesita extraer tejido tumoral para obtener todos los datos biológicos necesarios para asignar el grupo de riego y determinar la estratificación posterior del tratamiento. La obtención de una biopsia tisular es un requisito absoluto para determinar la International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC). En los estudios del COG, se ha usado la INPC como parte del esquema de asignación del grupo de riesgo o tratamiento para determinar el tratamiento de los pacientes con enfermedad en estadio 3 conforme al International Neuroblastoma Staging System (INSS), los pacientes con enfermedad en estadio 4S y los pacientes de 18 meses o menos con enfermedad en estadio 4. Además, se necesita una cantidad importante de células tumorales para determinar el número de copias de MYCN, el índice de ADN y la presencia de anomalías cromosómicas segmentarias. Se necesita tejido de varias biopsias con aguja, o aproximadamente 1 cm3 de tejido de una biopsia abierta para la estadificación biológica correcta.
    El hallazgo de compromiso tumoral extenso de la médula ósea en combinación con concentraciones altas de metabolitos de las catecolaminas quizás sea adecuado para el diagnóstico o la asignación del grupo de riesgo o tratamiento de los pacientes mayores de 18 con enfermedad en estadio 4; sin embargo, la INPC no se puede determinar a partir de un tumor metastásico en la médula ósea. Se puede realizar con éxito una prueba de amplificación de MYCN en la médula ósea comprometida si el compromiso tumoral alcanza al menos el 30 %. Sin embargo, se debe intentar obtener una biopsia adecuada del tumor primario.
    Diagnóstico de neuroblastoma fetal o neonatal. En casos infrecuentes, el neuroblastoma se descubre antes del nacimiento mediante ecografía fetal.[84] Las recomendaciones de atención están en evolución en relación con la necesidad de una biopsia diagnóstica inmediata para los lactantes de 6 meses o menos con presuntos tumores de neuroblastoma que probablemente desaparezcan en forma espontánea. En un estudio del COG sobre una conducta expectante de observación de masas suprarrenales pequeñas de 3,1 cm o menos en neonatos, la biopsia no constituyó un requisito para los lactantes; se evitó que 81 % se sometieran a cirugía.[85] En un ensayo clínico alemán, 25 lactantes de 3 meses de vida o menos con presunto neuroblastoma localizado, se sometieron a observación sin biopsia por períodos de 1 a 18 meses antes de una biopsia o resección. No se observaron efectos adversos evidentes por la demora.[86] En consecuencia, es posible hacer un seguimiento inocuo de las masas suprarrenales que miden 3,1 cm o menos y se identifican antes del nacimiento en bebés que no tienen enfermedad metastásica o compromiso de vasos grandes o de órganos.[85]
El diagnóstico del neuroblastoma exige la participación de patólogos familiarizados con los tumores infantiles. Algunos neuroblastomas no se pueden diferenciar morfológicamente solo por microscopía óptica convencional y tinción con hematoxilina-eosina de otros tumores infantiles de células azules redondas y pequeñas como los linfomas, los tumores neuroectodérmicos primitivos y los rabdomiosarcomas. En estos casos, pueden ser necesarios análisis inmunohistoquímicos y citogenéticos para diagnosticar un tumor específico de células azules, redondas y pequeñas.
El criterio mínimo, establecido por acuerdo internacional, para diagnosticar el neuroblastoma se basa en una de las características siguientes:
  1. Un diagnóstico patológico inequívoco mediante análisis de tejido tumoral con microscopia óptica (con inmunohistología microscopía electrónica, o sin estas).[87]
  2. La combinación de la identificación inequívoca de células tumorales en una muestra de médula ósea obtenida por aspiración o biopsia por trépano (por ejemplo sincitios o racimos de células inmunocitológicamente positivas) y concentraciones elevadas de metabolitos de catecolaminas urinarios.[87]

Factores pronósticos

El pronóstico de los pacientes con neuroblastoma se relaciona con los siguientes aspectos:
Se combinaron algunos de estos factores pronóstico para crear grupos de riesgo a fin de definir el tratamiento. (Para obtener más información, consultar las secciones de este sumario sobre el International Neuroblastoma Risk Group Staging System y el Agrupamiento por riesgo para el neuroblastoma del Children’s Oncology Group).

Período de tratamiento

Entre 1975 y 2010, la tasa de supervivencia a 5 años para el neuroblastoma en los Estados Unidos aumentó de 86 a 95 % niños menores de 1 año y de 34 a 68 % en niños de 1 a 14 años.[2] La supervivencia general (SG) a 5 años de todos los lactantes y niños con neuroblastoma aumentó de 46 % (diagnósticos de 1974 a 1989), a 71 % (diagnósticos de 1999 a 2005).[88] Este único valor estadístico puede ser engañoso debido al pronóstico extremadamente heterogéneo fundamentado en la edad, el estadio y las características biológicas del paciente de neuroblastoma. Sin embargo, en los estudios se demostró una mejora significativa de la supervivencia en pacientes de riesgo alto que recibieron el diagnóstico y el tratamiento entre 2000 y 2010, en comparación con aquellos que recibieron el diagnóstico entre 1990 y 1999.[89] (Para obtener más información, consultar el Cuadro 1).

Edad en el momento del diagnóstico

Lactantes y niños
El efecto de la edad en el momento del diagnóstico en la supervivencia a 5 años es pronunciado. Según las estadísticas del U.S. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de 1975 a 2006, la supervivencia a 5 años estratificada por edad es la siguiente:[88]
  • Edad menor de 1 año: 90 %.
  • Edad de 1 a 4 años: 68 %.
  • Edad de 5 a 9 años: 52%.
  • Edad de 10 a 14 años: 66%.
El efecto de la edad del paciente en el pronóstico está muy influenciado por factores clínicos y anatomopatológicos, como se muestra a continuación:
  • Desde 2000, en estudios no aleatorizados de pacientes de riesgo bajo e intermedio se demostró que la edad del paciente no afecta el desenlace de la enfermedad en estadios 1 o 2A según el INSS. Sin embargo, los pacientes en estadio 2B menores de 18 meses tuvieron una SG a 5 años de 99 % (± 1 %) versus 90 % (± 4 %) de los niños de 18 meses o más.[90]
  • En el estudio de riesgo intermedio del COG A3961 (NCT00003093) que sólo incluyó tumores sin amplificación de MYCN, los lactantes con tumores en estadio 3 del INSS se compararon con niños con tumores de tipo histológico favorable en estadio 3 del INSS. Cuando se hizo una comparación entre los lactantes con tumores en estadio 3 del INSS de cualquier tipo histológico y los niños con tumores en estadio 3 de tipo histológico favorable, solo las tasas de SSC, pero no las tasas de SG, fueron diferentes en forma significativa (SSC a 3 años, 95 % ± 2 % versus 87 % ± 3 %; OS, 98 % ± 1 % contra 99 % ± 1 %).[91]
  • Los lactantes de 18 meses o menos en el momento del diagnóstico de neuroblastoma en estadio 4 del INSS que no tienen la amplificación del gen MYCN se clasifican como de riesgo intermedio y tienen una SSC a 3 años de 81 % y una SG de 93 %.[6,91-94]
  • Los lactantes menores de 12 meses con enfermedad en estadio 4 del INSS y amplificación de MYCN se clasifican como de riesgo alto y tienen una SSC a 3 años de 10 %.[92]
Adolescentes y adultos jóvenes
Los adolescentes mayores de 10 años y los adultos con neuroblastoma tienen un pronóstico a largo plazo más precario, con independencia del estadio o el sitio. La enfermedad es más inactiva en pacientes mayores que en niños.
Aunque la amplificación de MYCN es infrecuente en los pacientes adolescentes y adultos jóvenes (9 % en pacientes de 10 a 21 años de edad), los niños mayores con enfermedad avanzada tienen una tasa de supervivencia precaria. Habitualmente, los tumores en la población de adolescentes y adultos jóvenes exhiben anomalías cromosómicas segmentarias, y las mutaciones en ALK y ATRX son mucho más frecuentes.[35,36,95]
La tasa de SSC a 5 años en pacientes de 10 a 21 años es de 32 % y la tasa de SG es de 46 %; para la enfermedad en estadio 4, la tasa de SSC a 10 años es de 3 % y la tasa de SG es de 5 %.[96] La quimioterapia intensiva y la cirugía producen un estado de enfermedad mínima en más de 50 % de estos pacientes.[66,97] Otras modalidades, como la radioterapia local, el trasplante autógeno de células madre y la utilización de sustancias de eficacia comprobada, mejoran el pronóstico adverso de los adolescentes y adultos.[96,97]

Características histológicas del tumor

Las características histológicas tumorales del neuroblastoma tienen un efecto significativo en el pronóstico y la asignación del grupo de riesgo (para obtener más información consultar en este sumario la sección sobre Clasificación celular de los tumores neuroblásticos y el Cuadro 4).
Las características histológicas que se consideran favorables desde el punto de vista pronóstico son las siguientes:
  • Diferenciación y maduración celular. Grados más elevados de maduración neuroblástica confieren un mejor pronóstico para los pacientes en estadio 4 que exhiben cambios cromosómicos segmentarios sin amplificación de MYCN. Los neuroblastomas que contienen muchas células diferenciadas, llamados ganglioneuroblastomas, a veces tienen una diferenciación difusa que confiere un pronóstico muy favorable o tienen nódulos de células no diferenciadas cuyo tipo histológico, junto con el estado de MYCN, determina el pronóstico.[98,99]
  • Estroma schwanniano.
  • Neuroblastoma quístico. Se notificó que alrededor de 25 % de los neuroblastomas diagnosticados en el feto y el recién nacido son quísticos, este tipo tiene una estadificación más baja y una incidencia más alta de características biológicas favorables.[100]
Un índice alto de mitosis-cariorrexis y células tumorales indiferenciadas se consideran características histológicas desfavorables para el pronóstico, pero el valor pronóstico depende de la edad.[101,102]
En un estudio del COG (P9641 [NCT00003119]) en el que se investigaron los efectos de las características histológicas, entre otros factores, en el desenlace, se trató con cirugía inicial y observación a 87 % de 915 niños con neuroblastoma en estadios 1 y 2 sin amplificación de MYCN. Los pacientes (13 %) con enfermedad sintomática o en riesgo de presentarla, los pacientes con resección tumoral inferior a 50 % en el momento del diagnóstico, y los pacientes con enfermedad progresiva irresecable después de la cirugía sola, se trataron con quimioterapia y cirugía. En los pacientes con características histológicas favorables, se notificó una SSC a 5 años de 90 a 94 % y una SG de 99 a 100 %, mientras que los pacientes con características histológicas desfavorables tuvieron una SSC de 80 a 86 % y una SG de 89 a 93 %.[90]

Características biológicas

(Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas y biológicas del neuroblastoma).

Sitio del tumor primario

Las características clínicas y biológicas del neuroblastoma difieren según el sitio del tumor primario. En un estudio con datos de 8389 pacientes que participaron en ensayos clínicos y que fueron compilados por el International Risk Group Project, se observaron los siguientes resultados que confirman los resultados de estudios anteriores mucho más pequeños con menos datos clínicos y biológicos completos:[103]
  • Tumores suprarrenales. Los tumores primarios suprarrenales en comparación con los tumores originados en otros sitios, tuvieron mayor probabilidad de exhibir características pronósticas desfavorables, como la amplificación de MYCN, incluso después de que los investigadores introdujeron controles por edad, estadio y grado histológico. Los neuroblastomas suprarrenales también se relacionaron con una incidencia más alta de tumores en estadio 4, anomalías cromosómicas segmentarias, diploidia, tipo histológico del INPC desfavorable, edad menor de 18 meses y concentraciones elevadas de lactato-deshidrogenasa (LDH) y ferritina. El riesgo relativo de una amplificación de MYCN comparado con el de tumores suprarrenales fue de 0,7 en tumores abdominales no suprarrenales y cercano a 0,1 en tumores paravertebrales extrabdominales.
  • Tumores torácicos. Los tumores torácicos se compararon con tumores extratorácicos; después de que los investigadores realizaron ajustes por edad, estadio y grado histológico, los resultados mostraron que los pacientes con tumores torácicos experimentaron menos muertes y recidivas (cociente de riesgos instantáneos, 0,79; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,67–0,92) y que los tumores torácicos tenían una incidencia más baja de amplificación de MYCN (OR ajustada, 0,20; IC 95 %, 0,11–0,39).
No queda claro si el efecto pronóstico del sitio del tumor primario del neuroblastoma depende completamente de las diferencias en las características biológicas del tumor según el sitio tumoral.
El neuroblastoma multifocal se presenta con poca frecuencia, a menudo en lactantes, y por lo general, tiene un buen pronóstico.[104] Se debe considerar un neuroblastoma familiar y una mutación de la línea germinal en el gen ALK en pacientes con neuroblastomas primarios múltiples.

Estadio de la enfermedad

Antes de la década del 90 se utilizaban varios sistemas basados en imágenes y sistemas quirúrgicos para asignar el estadio de la enfermedad. En un esfuerzo por facilitar la comparación de los resultados obtenidos de todo el mundo, se creó un sistema de estadificación patológica y quirúrgica, conocido como el International Neuroblastoma Staging System (INSS).[87] Sin embargo, el estadio del INSS para pacientes con enfermedad locorregional puede variar mucho debido a las diferencias en los abordajes quirúrgicos de una institución a otra. De manera más reciente, se creó el International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) para el International Neuroblastoma Risk Group Classification System, con el fin de definir de manera uniforme la extensión de la enfermedad en el momento del diagnóstico.[29,105] El INRGSS se utiliza actualmente en estudios de grupos cooperativos de América del Norte y Europa. A diferencia del INSS, el compromiso de los ganglios linfáticos locorregionales no modifica el estadio del INRGSS.

Respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento se ha relacionado con el desenlace. Por ejemplo, en los pacientes con enfermedad de riesgo alto, la persistencia de células de neuroblastoma en la médula ósea después de la administración de quimioterapia de inducción se relaciona con un pronóstico precario, que se puede evaluar mediante técnicas sensibles a la enfermedad residual mínima.[106-108] De modo similar, la persistencia de un tumor ávido de MIBG con un puntaje Curie superior a 2 (para obtener más información sobre el puntaje Curie y el puntaje SIOPEN, consultar la sección de este sumario sobre Puntaje Curie) después de completar el tratamiento de inducción indica un pronóstico precario para pacientes con tumores de alto riesgo sin amplificación de MYCN. Un puntaje Curie superior a 0 después del tratamiento de inducción se relaciona con un desenlace más precario para pacientes con enfermedad de riesgo alto con amplificación de MYCN.[109,110]
Una disminución de las mitosis y un aumento de la diferenciación histológica del tumor primario después del tratamiento también predicen la respuesta.[111]
La exactitud del pronóstico a partir de la disminución del tamaño del tumor primario es menos clara. En un estudio realizado en 7 centros internacionales grandes, se trató a 229 pacientes de riesgo alto con una variedad de procedimientos, como quimioterapia, extirpación quirúrgica del tumor primario, radiación dirigida al lecho tumoral, terapia mielosupresora con trasplante de células madre y, en la mayoría de los casos, isotretinoína e inmunoterapia con un anticuerpo anti-GD2 y potenciada con citocinas. La respuesta del tumor primario después de la quimioterapia de inducción se midió de 3 maneras: reducción de 30 % o más en la dimensión más larga del tumor, reducción de 50 % o más del volumen tumoral, o una reducción de 65 % o más del volumen tumoral (calculado con una técnica radiológica convencional de 3 dimensiones del tumor). Las mediciones se realizaron en el momento del diagnóstico y después de la quimioterapia de inducción antes de la resección del tumor primario. Ninguno de los métodos de medición de la respuesta del tumor primario al final de la quimioterapia de inducción predijo la supervivencia.[112]

Regresión espontánea del neuroblastoma

El fenómeno de regresión espontánea se ha descrito bien en lactantes con neuroblastoma, en particular; en lactantes con el patrón 4S de diseminación metastásica.[113] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios del neuroblastoma).
Por lo general, la regresión espontánea se presenta solamente en tumores con las siguientes características:[114]
  • Número de cromosomas casi triploide.
  • Sin amplificación de MYCN.
  • Sin pérdida del cromosoma 1p.
Otras características relacionadas con una regresión espontánea incluyen la ausencia de expresión de la telomerasa,[115,116] la expresión de la proteína H-Ras,[117] y la expresión del receptor de neurotrofina TrkA, un receptor del factor de crecimiento nervioso.[118]
En estudios se ha indicado que algunos lactantes asintomáticos que tienen un neuroblastoma suprarrenal pequeño de grado bajo, identificado mediante un examen de detección o de forma casual durante una ecografía prenatal, a menudo presentan una regresión espontánea del tumor y se pueden vigilar de manera inocua sin intervención quirúrgica o diagnóstico tisular.[119-121]
Datos probatorios (observación [regresión espontánea]):
  1. En un estudio del COG, se hizo un seguimiento con observación sin biopsia en 83 lactantes menores de 6 meses seleccionados que tenían masas suprarrenales pequeñas en estadio 1 conforme a estudios de imágenes. La intervención quirúrgica se reservó para aquellos con crecimiento o progresión de la masa, o aumento de las concentraciones de metabolitos de catecolaminas en la orina.[85]
    • De los pacientes, 81 % no necesitó cirugía; todos estaban vivos después de 2 años de seguimiento (para obtener más información, consultar la subsección de este sumario sobre Cirugía).
  2. En un ensayo clínico alemán, la regresión espontánea o la ausencia de progresión tumoral se presentó en 44 de 93 lactantes asintomáticos de 12 meses o menos con tumores en estadios 1, 2 o 3 sin amplificación de MYCN. Todos fueron sometidos a observación luego de una biopsia, una resección parcial o ninguna intervención.[86] En algunos casos, la regresión ocurrió más de un año después del diagnóstico.
  3. En ensayos de detección del neuroblastoma realizados en Quebec y Alemania, la incidencia del neuroblastoma fue el doble de la notificada sin detección, lo cual indica que muchos neuroblastomas nunca se identifican y remiten de manera espontánea.[10-12]
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