viernes, 19 de julio de 2019

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®) 2/7 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional Del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Clasificación celular de los tumores neuroblásticos

Los neuroblastomas se clasifican como uno de los tumores infantiles de células azules redondas y pequeñas. Conforman un grupo heterogéneo de tumores compuestos de agregados celulares con diferentes grados de diferenciación: ganglioneuromas maduros, ganglioneuroblastomas menos maduros y neuroblastomas inmaduros; ello refleja el potencial maligno variable de estos tumores.[1]
Hay dos sistemas de clasificación celular del neuroblastoma:

Internacional Neuroblastoma Pathology Classification System

El Internacional Neuroblastoma Pathology Classification (INPC) System comprende la evaluación de muestras tumorales obtenidas antes del tratamiento para determinar las siguientes características morfológicas:[2-6]
  • Volumen de estroma schwanniano.
  • Grado de maduración neuroblástica.
  • Índice de mitosis-cariorrexis de las células neuroblásticas.
Los pronósticos favorables y desfavorables se definen según estos parámetros histológicos y la edad del paciente. En varios estudios, se confirmó la importancia pronóstica de este sistema de clasificación y de los sistemas relacionados en los que se usan criterios similares (consultar el Cuadro 1).[2-4,6]
En el futuro, es probable que el sistema INPC se reemplace con un sistema que no incluya la edad del paciente como parte de la clasificación celular.
Cuadro 1. Evaluación pronóstica de los tumores neuroblásticos según la International Neuroblastoma Pathology Classification (Shimada System)a
International Neuroblastoma Pathology ClassificationClasificación de Shimada originalGrupo pronóstico
MKI = índice de mitosis-cariorrexis.
aReproducción autorizada. Copyright © 1999 American Cancer Society. Todos los derechos reservados.[2] Hiroyuki Shimada, Inge M. Ambros, Louis P. Dehner, Jun-ichi Hata, Vijay V. Joshi, Borghild Roald, Daniel O. Stram, Robert B. Gerbing, John N. Lukens, Katherine K. Matthay, Robert P. Castleberry, The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada System), Cancer, volumen 86, edición 2, páginas 364–72.
bLos subtipos de neuroblastoma se describen en detalle en otra parte.[7]
cSubtipo poco frecuente; sobre todo cuando se diagnostica en este grupo de edad. Se necesita más investigación y análisis.
dLos grupos pronósticos de estas categorías de tumores no se relacionan con la edad del paciente.
Neuroblastoma:(Estroma schwanniano escaso)bEstroma escaso 
 Favorable:FavorableFavorable
 <1,5 añosTumor pobremente diferenciado, o tumor en diferenciación y MKI bajo o intermedio  
 1,5–5 añosTumor en diferenciación y MKI bajo  
 Desfavorable:DesfavorableDesfavorable
 <1,5 añosa) tumor indiferenciadoc  
b) tumor con MKI alto
 1,5–5 añosa) tumor indiferenciado o pobremente diferenciado  
b) tumor con MKI intermedio o alto
 ≥5 añosTodos los tumores  
Ganglioneuroblastoma, entremezclado(estroma schwanniano abundante)Estroma abundante, entremezclado (favorable)Favorabled
Ganglioneuroma:(estroma schwanniano dominante)  
 En maduración Bien diferenciado (favorable)Favorabled
 Maduro Ganglioneuroma 
Ganglioneuroblastoma, nodular(compuesto por mezcla de estroma schwanniano abundante, estroma dominante y estroma escaso)Nodular con estroma abundante (desfavorable)Desfavorabled
La mayoría de neuroblastomas con amplificación de MYCN en el sistema INPC también tienen características histológicas desfavorables, pero cerca de 7 % tiene características histológicas favorables. De los neuroblastomas con amplificación de MYCN y características histológicas favorables, la mayoría no expresa MYCN, a pesar de la amplificación de este gen; estos pacientes tienen un pronóstico más favorable que los pacientes cuyos tumores expresan MYCN.[8]

International Neuroblastoma Risk Group Classification System

En el International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Classification System se utilizó un análisis tipo árbol de supervivencia para comparar 35 factores pronósticos en más de 8800 pacientes con neuroblastoma de varios de ensayos clínicos. En el análisis se incluyeron los siguientes factores histológicos del INCP (sistema de Shimada):[9,10]
  • Categoría diagnóstica.
  • Grado de diferenciación.
  • Índice de mitosis-cariorrexis.
Debido a que la edad del paciente se usa en todos los sistemas de estratificación del riesgo, era deseable un sistema de clasificación celular que no empleara la edad del paciente, por lo que se usaron los criterios histológicos subyacentes en el árbol de decisión final, en lugar del INPC o la clasificación de Shimada. Los hallazgos histológicos permitieron diferenciar más claramente dos subconjuntos de pacientes según los grupos pronósticos, conforme se muestra en el Cuadro 2.
Cuadro 2. Diferenciación histológica de subconjuntos de pacientes con neuroblastoma del International Neuroblastoma Risk Groupa
Estadio del INSS y subtipo histológicoNúmero de casosSSC (%)SG (%)
GNB = ganglioneuroblastoma; GN = ganglioneuroma; INSS = International Neuroblastoma Staging System; NB = neuroblastoma; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones.
aAdaptado de Cohn et al.[9]
Estadio 1, 2, 3, 4S del INSS513183 ± 191 ± 1
 GN, en maduración16297 ± 298 ± 2
GNB, entremezclado
NB497083 ± 190 ± 1
GNB, nodular
Estadio 2, 3 del INSS; edad >547 días26069 ± 381 ± 2
 11q normal y en diferenciación1680 ± 16100
Anomalía de 11q o indiferenciado4961 ± 1173 ± 11
Los subconjuntos histológicos del INRG se incorporan en el esquema de clasificación de riesgo del INRG. (Para obtener más información, consultar el Cuadro 6 en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma).
Bibliografía
  1. Joshi VV, Silverman JF: Pathology of neuroblastic tumors. Semin Diagn Pathol 11 (2): 107-17, 1994. [PUBMED Abstract]
  2. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al.: The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system). Cancer 86 (2): 364-72, 1999. [PUBMED Abstract]
  3. Shimada H, Umehara S, Monobe Y, et al.: International neuroblastoma pathology classification for prognostic evaluation of patients with peripheral neuroblastic tumors: a report from the Children's Cancer Group. Cancer 92 (9): 2451-61, 2001. [PUBMED Abstract]
  4. Goto S, Umehara S, Gerbing RB, et al.: Histopathology (International Neuroblastoma Pathology Classification) and MYCN status in patients with peripheral neuroblastic tumors: a report from the Children's Cancer Group. Cancer 92 (10): 2699-708, 2001. [PUBMED Abstract]
  5. Peuchmaur M, d'Amore ES, Joshi VV, et al.: Revision of the International Neuroblastoma Pathology Classification: confirmation of favorable and unfavorable prognostic subsets in ganglioneuroblastoma, nodular. Cancer 98 (10): 2274-81, 2003. [PUBMED Abstract]
  6. Teshiba R, Kawano S, Wang LL, et al.: Age-dependent prognostic effect by Mitosis-Karyorrhexis Index in neuroblastoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Dev Pathol 17 (6): 441-9, 2014 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
  7. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al.: Terminology and morphologic criteria of neuroblastic tumors: recommendations by the International Neuroblastoma Pathology Committee. Cancer 86 (2): 349-63, 1999. [PUBMED Abstract]
  8. Suganuma R, Wang LL, Sano H, et al.: Peripheral neuroblastic tumors with genotype-phenotype discordance: a report from the Children's Oncology Group and the International Neuroblastoma Pathology Committee. Pediatr Blood Cancer 60 (3): 363-70, 2013. [PUBMED Abstract]
  9. Cohn SL, Pearson AD, London WB, et al.: The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 27 (2): 289-97, 2009. [PUBMED Abstract]
  10. Okamatsu C, London WB, Naranjo A, et al.: Clinicopathological characteristics of ganglioneuroma and ganglioneuroblastoma: a report from the CCG and COG. Pediatr Blood Cancer 53 (4): 563-9, 2009. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del neuroblastoma

Evaluación para la estadificación

Aproximadamente 70 % de los pacientes con neuroblastoma tienen enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. Se realiza una evaluación completa de la enfermedad metastásica antes de iniciar el tratamiento. Por lo general, se hacen los estudios descritos a continuación.[1]

Gammagrafía con metayodobencilguanidina

La extensión de la enfermedad metastásica se evalúa mediante una gammagrafía con metayodobencilguanidina (MlBG), que sirve para todos los sitios de enfermedad, incluso el tejido blando, la médula ósea y el hueso cortical. Alrededor de 90 % de los neuroblastomas estarán ávidos de MIBG. La gammagrafía con MIBG tiene una sensibilidad y especificidad de 90 a 99 %, y la avidez de MIBG se distribuye por igual entre los sitios primarios y metastásicos.[2] Se prefiere usar el yodo I 123 (123I), aunque tiene una semivida más breve que el 131I, porque el primero emite una dosis de radiación más baja, permite obtener imágenes de mejor calidad, produce menos toxicidad tiroidea y su costo es menor.
Las imágenes con 123I-MIBG son óptimas para identificar metástasis en el tejido blando y los huesos; en una comparación prospectiva, demostraron ser superiores al uso de la tomografía por emisión de positrones con tomografía computarizada (TEP-TC).[3] En una revisión retrospectiva de 132 niños con neuroblastoma, la centellografía ósea con tecnecio Tc 99m-difosfonato de metileno (99mTc-MDP) no logró identificar sitios únicos de enfermedad metastásica que cambian el estadio de la enfermedad o el tratamiento clínico determinado a partir de 1231-MIBG o TEP. Se concluyó que las gammagrafías óseas se pueden omitir en la mayoría de los casos.[4]
Las exploraciones con MIBG iniciales realizadas en el momento del diagnóstico proporcionan un método excelente para verificar la respuesta de la enfermedad y realizar la vigilancia posterior al tratamiento.[5] En un análisis retrospectivo de 123I-MIBG y TEP emparejadas en 60 pacientes de neuroblastoma recién diagnosticado se demostró que, para los pacientes en estadios 1 y 2 del International Neuroblastoma Staging System (INSS), la TEP fue superior para determinar la extensión de la enfermedad primaria y más sensible para detectar masas residuales. En contraste, para la enfermedad en estadio 4, las imágenes con 123I-MIBG fueron superiores para detectar metástasis en la médula ósea y los huesos.[6]
Métodos de puntaje Curie y SIOPEN
Varios grupos han investigado un método semicuantitativo de puntaje para evaluar la extensión de la enfermedad y el valor pronóstico. Los métodos más comunes de puntaje que se utilizan para evaluar la extensión de la enfermedad y la respuesta son los métodos Curie y de la Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma (SIOPEN).
  • Método de puntaje Curie: el puntaje Curie es un sistema de puntuación semicuantitativo formulado para predecir la extensión y la gravedad de la enfermedad ávida de MIBG. El uso del sistema de puntaje Curie fue evaluado como un marcador pronóstico de la respuesta y la supervivencia de neuroblastomas de riesgo alto recién diagnosticados, ávidos de MIBG en estadio 4 (N = 280), tratados con el protocolo del Children’s Oncology Group (COG) COG-A3973 (NCT00004188). Para pacientes de neuroblastoma sin amplificación de MYCN, un puntaje Curie superior a 2 después de la quimioterapia de inducción identificó un riesgo más alto de un episodio, independiente de otros factores clínicos y biológicos conocidos del neuroblastoma, como edad, estado de MYCN, ploidia, índice de mitosis-cariorrexis y grado histológico.[7] Para pacientes de tumores sin amplificación de MYCN, un puntaje Curie superior a 0 después de la quimioterapia de inducción se relacionó con desenlaces más precarios.
    La importancia pronóstica de los puntajes Curie después de la inducción se validó en una cohorte independiente de pacientes.[8] Se hizo un estudio retrospectivo de las puntuaciones Curie de gammagrafías con 123I-MIBG obtenidas en pacientes de riesgo alto inscritos de manera prospectiva en el ensayo SIOPEN/HR-NBL1 (NCT00030719). Se evaluaron gammagrafías de 10 regiones anatómicas, cada región fue calificada entre 0 y 3 según la extensión de la enfermedad y se generó un puntaje Curie acumulado. En el ensayo SIOPEN/HR-NBL1 se usó un puntaje Curie de 12 como valor límite con utilidad pronóstica óptima en el momento del diagnóstico, y se observó una diferencia significativa en el desenlace según el puntaje Curie (supervivencia sin complicaciones [SSC] a 5 años, 43,0 % ± 5,7 % [puntaje Curie ≤12] versus 21,4 % ± 3,6 % [puntaje Curie >12], P < 0,0001). El límite óptimo del puntaje Curie después de la quimioterapia de inducción fue de 2 en SIOPEN/HR-NBL1, un puntaje Curie posinducción superior a 2 se relacionó con un desenlace inferior (SSC a 5 años, 39,2 % ± 4,7 % [puntaje Curie ≤2] versus 16,4 % ± 4,2 % [puntaje Curie >2], P < 0,0001). El puntaje Curie posinducción mantuvo la significación estadística independiente en los modelos de Cox cuando se ajustó según las covariables de edad y número de copias del gen MYCN.[8]
  • Método de puntaje SIOPEN: es un sistema de puntaje independiente formulado por SIOPEN para las gammagrafías con MIBG que, en comparación con el sistema de puntaje Curie, divide el cuerpo en 12 segmentos, en lugar de 10, y en cada segmento se asignan 6 grados, en lugar de 4 grados para la absorción de MIBG.[9] Posteriormente el sistema de puntaje SIOPEN se validó en forma independiente con datos de un segundo ensayo clínico grande.[10]
El German Pediatric Oncology Group comparó el valor pronóstico de los métodos de puntajes Curie y SIOPEN en un estudio retrospectivo con 58 pacientes de neuroblastoma en estadio 4, mayores de 1 año de vida. Se observaron resultados muy similares. En el momento del diagnóstico, un puntaje Curie de 2 o inferior, y un puntaje SIOPEN de 4 o inferior (el mejor valor límite) se correlacionaron con tasas de SSC y supervivencia general (SG) significativamente mejores, en comparación con puntajes más altos. Al cabo de 4 ciclos de quimioterapia de inducción, los pacientes con respuesta completa según los puntajes SIOPEN y Curie tuvieron mejores desenlaces que los pacientes con captación residual en las metástasis; sin embargo, la resolución subsiguiente de las metástasis captadoras de MIBG entre el 4 y 6 ciclo de quimioterapia no afectó al pronóstico.[11]

Tomografía por emisión de positrones

Se utilizan tomografías por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fluorodesoxiglucosa para evaluar la extensión de la enfermedad en pacientes con tumores que no están ávidos de MIBG.[6]

Otras pruebas y procedimientos de estadificación

Otras pruebas y procedimientos que se utilizan para la estadificación del neuroblastoma son las siguientes:
  • Aspiración de la médula ósea y biopsia: la médula ósea se evalúa mediante aspiración bilateral en la cresta ilíaca y biopsias con trépano (por punción con aguja gruesa) para excluir el compromiso de la médula ósea. Para que las muestras de la biopsia por punción con aguja gruesa se consideren adecuados deben contener por lo menos 1 cm de médula, sin cartílago. En muchos estudios del COG se exigen dos biopsias por punción con aguja gruesa y dos aspirados. Las muestras de la médula ósea tal vez sean innecesarias para los tumores que, de otra forma, están en estadio 1.[12]
  • Evaluación de ganglios linfáticos: cuando se usa la estadificación del INSS para evaluar la extensión de la enfermedad, se hace una evaluación clínica y confirmación patológica del compromiso de los ganglios linfáticos palpables.[1] Se usan una TC, imágenes por resonancia magnética (IRM), o ambos tipos de imágenes para evaluar ganglios linfáticos en regiones que no se pueden identificar fácilmente durante el examen físico. El International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) no exige la evaluación de los ganglios linfáticos, si bien la presencia de masas ganglionares incide en los factores de riesgo definidos por imágenes (IDRF) (consultar la lista de IDRF).
  • Tomografía computada e imágenes por resonancia magnética:
    • se obtienen imágenes tridimensionales del tumor primario y los sitios posibles de drenaje linfático mediante TC o IRM del tórax, el abdomen y la pelvis. En general, la ecografías se consideran subóptimas para mediciones tridimensionales exactas.
    • Los tumores paraespinales a veces se diseminan a través de los agujeros neurales y comprimen la médula espinal. Por lo tanto, la IRM de la columna adyacente a cualquier tumor paraespinal hace parte de la evaluación para la estadificación.
    • Se realizan una TC o IRM de encéfalo y órbita si hay una indicación clínica según el examen médico o la gammagrafía con MlBG.
Se evita la punción lumbar porque las metástasis en el sistema nervioso central (SNC) son infrecuente en el momento del diagnóstico;[13] además, es posible que una punción lumbar aumente la incidencia subsiguiente de metástasis en el SNC.[14]

Sistemas internacionales de estadificación del neuroblastoma

International Neuroblastoma Staging System

El Internacional Neuroblastoma Staging System (INSS) combina ciertas características de cada uno de los sistemas de estadificación utilizados previamente, el sistema de Evans y el del Pediatric Oncology Group (POG),[1,15] y se describe en el Cuadro 3. Este sistema representó el primer paso para armonizar la estadificación de la enfermedad y la estratificación del riesgo en el ámbito mundial. El INSS es un sistema de estadificación quirúrgica que se formuló en 1988 y se emplea para evaluar la extensión de la resección y estadificar a los pacientes. Esto introdujo cierta variabilidad en la asignación de estadios en diferentes países debido a las diferencias regionales en la estrategia quirúrgica y, posiblemente, el acceso limitado a cirujanos pediatras experimentados. Como resultado de nuevos avances en la comprensión de las características biológicas y genéticas del neuroblastoma, se estableció un sistema de clasificación de riesgo que incorpora factores biológicos y clínicos, además del estadio del INSS para facilitar la asignación del grupo de riesgo y el tratamiento en los estudios del COG.[1,15-17]
Cuadro 3. International Neuroblastoma Staging System
Estadio y grupo pronósticoDescripción
MlBG = metayodobencilguanidina.
Estadio 1Tumor localizado con escisión macroscópica completa, con enfermedad residual microscópica o sin esta; no hay compromiso microscópico de los ganglios linfáticos ipsilaterales representativos (es decir, es posible que se obtenga un resultado positivo en los ganglios extirpados que estaban unidos al tumor primario).
Estadio 2ATumor localizado con escisión macroscópica incompleta; no hay compromiso microscópico de los ganglios linfáticos ipsilaterales representativos no adheridos al tumor.
Estadio 2BTumor localizado con escisión macroscópica completa o sin esta, hay compromiso de los ganglios linfáticos ipsilaterales no adheridos al tumor. Se debe obtener un resultado negativo para compromiso microscópico en los ganglios linfáticos contralaterales agrandados.
Estadio 3Tumor unilateral irresecable con infiltración que pasa la línea media, con compromiso ganglionar regional o sin este; o tumor unilateral localizado con compromiso ganglionar regional contralateral; o tumor en la línea media con extensión bilateral por infiltración (irresecable) o compromiso ganglionar. La línea media se define como la columna vertebral. Los tumores que se originan en un lado y cruzan la línea media deben infiltrar la columna vertebral o más allá del lado opuesto de la columna.
Estadio 4Cualquier tumor primario con diseminación a ganglios linfáticos distantes, huesos, médula ósea, hígado, piel u otros órganos, con excepción de lo definido para el estadio 4S.
Estadio 4STumor primario localizado, como se define para los estadios 1, 2A o 2B, con diseminación limitada a la piel, el hígado o la médula ósea (por definición, solo incluye a lactantes menores de 12 meses).[18] El compromiso medular debe ser mínimo (es decir, <10 % de células nucleadas totales malignas identificadas en la muestra de biopsia ósea o por aspiración de médula ósea). Un compromiso más extenso de la médula ósea se considera enfermedad en estadio 4. Si se hace una gammagrafía con MlBG, el resultado debe indicar ausencia de enfermedad en la médula ósea.
El agrupamiento por riesgo para el neuroblastoma del COG que incorpora el INSS se describe en el Cuadro 6 en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma.
En un estudio de la base de datos del INRG, se identificó a 146 pacientes con metástasis a distancia limitada a los ganglios linfáticos (estadio 4N), que tendían a presentar enfermedad con características biológicas favorables y desenlace favorable (SG a 5 años, 85 %), lo que indica la posibilidad de considerar tratamiento menos intensivo.[19]

International Neuroblastoma Risk Group Staging System

El International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) es un sistema de estadificación preoperatoria que se formuló específicamente para el sistema de clasificación del INRG (consultar el Cuadro 4). Este sistema de estadificación reemplazó el sistema INSS en los ensayos clínicos activos del COG y la SIOPEN. La extensión de la enfermedad se determina por la presencia o ausencia de IDRF, o un tumor metastásico en el momento del diagnóstico, antes de cualquier tratamiento o cirugía. Los IDRF son factores de riesgo quirúrgico identificados mediante imágenes, que indican riesgo alto o dificultad para hacer la escisión total del tumor en el momento del diagnóstico y también indican aumento del riesgo de complicaciones quirúrgicas.
Cuadro 4. International Neuroblastoma Risk Group Staging Systema
EstadioDescripción
IDRF = factores de riesgo definidos por imágenes; INSS = International Neuroblastoma Staging System.
aAdaptación de Monclair et al.[20]; [21]
L1Tumor localizado sin compromiso de estructuras vitales según la definición de la lista de IDRF,a y limitado a un compartimiento específico del cuerpo.
L2Tumor locorregional con uno o más IDRF.a
MMetástasis a distancia (excepto estadio MS).
MSMetástasis limitadas a la piel, el hígado o la médula ósea en niños menores de 18 meses. El tumor primario puede estar en estadios 1, 2 o 3 del INSS.
Conforme se definen en la bibliografía original, los IDRF comprenden los siguientes aspectos:[20]
  • Extensión tumoral ipsilateral a dos compartimientos corporales: cuello y tórax; tórax y abdomen; o abdomen y pelvis.
  • Infiltración de órganos o estructuras adyacentes: pericardio, diafragma, riñón, hígado, bloque duodeno-pancreático, o mesenterio.
  • Encapsulamiento tumoral de vasos sanguíneos mayores: arteria vertebral, yugular interna, vasos subclavios, arteria carótida, aorta, vena cava, vasos torácicos mayores, ramas en la raíz de la arteria mesentérica superior y el tronco celíaco, y vasos ilíacos.
  • Compresión de la tráquea o los bronquios principales.
  • Encapsulamiento del plexo braquial.
  • Infiltración a nivel portohepático o del ligamento hepatoduodenal.
  • Infiltración de la unión costovertebral entre T9 y T12.
  • Tumor que cruza la escotadura ciática.
  • Tumor que invade el pedículo renal.
  • Extensión del tumor a la base del cráneo.
  • Extensión tumoral intraespinal con invasión de más de un tercio del canal espinal, desaparición del espacio leptomeníngeo o señal anómala de la médula espinal en la IRM.
La evaluación de la resecabilidad quirúrgica debe incluir los IDRF. A medida que sube el número de IDRF, aumenta la morbilidad quirúrgica y disminuye la posibilidad de resección completa.
La quimioterapia neoadyuvante no siempre elimina de manera eficaz los IDRF, conforme se observó en el ensayo retrospectivo European Unresectable Neuroblastoma realizado entre 2001 y 2006 en el que se analizaron datos de 143 pacientes mayores de 1 año con neuroblastoma en estadio 3 del INSS sin amplificación de MYCN. Todos los pacientes tenían factores de riesgo quirúrgico que indicaban la irresecabilidad de los tumores. En una revisión central de un subconjunto se encontraron características histológicas desfavorables según la International Neuroblastoma Pathology Classification en 53 % de los pacientes. En el momento del diagnóstico, se identificaron 228 IDRF.[22]; [23][Grado de comprobación: 3iiA]
  • Después de 4 ciclos de quimioterapia con carboplatino y etopósido alternados con vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina, sólo 32,2 % de los pacientes presentaron resolución de los IDRF, 49 % de los pacientes no presentaron cambios en los IDRF y 18,8 % de los pacientes presentaron IDRF nuevos.
  • La resección completa fue posible en 71,2 % de los pacientes en quienes los IDRF disminuyeron o desaparecieron. Se logró la resección completa o casi completa, en 84 % de los pacientes (37 de 44) en quienes los IDRF disminuyeron o desaparecieron. Se logró la resección completa o casi completa, en 70 % de los pacientes (39 de 56) con IDRF estables y en 52 % de los pacientes (13 de 25) con IDRF nuevos.
  • No se observaron diferencias significativas en la SSC o la SG conforme a la respuesta a la quimioterapia de los IDRF y los resultados quirúrgicos. No se estableció una asociación entre el tipo de IDRF antes de la cirugía y la extensión de la resección.
  • Cuando el tumor rodeaba la arteria mesentérica superior o el tronco celíaco, se vieron afectadas la supervivencia sin enfermedad (SSE) y la SG (tal vez por la dificultad para lograr una resección completa en estas áreas).
  • La quimioterapia prolongada con más de cinco cursos no ayudó a reducir los IDRF y se relacionó con SSE y SG más bajas.
El INRGSS incorporó este sistema de estadificación en un sistema de grupos de riesgo mediante la aplicación de múltiples parámetros en el momento del diagnóstico.[24] (Para obtener más información, consultar el Cuadro 6 en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma).
El INRGSS simplifica los estadios y usa L1, L2, M o MS (para obtener más información, consultar el Cuadro 4 y la lista de los IDRF). Los tumores localizados se clasifican como enfermedad en estadio L1 o L2, según la presencia de uno o más de los 20 IDRF.[20] Por ejemplo, en el caso de compresión de la médula espinal, se considera que hay un IDRF cuando el compromiso afecta más de un tercio del canal espinal en el plano axial, no se pueden ver los espacios leptomeníngeos o la intensidad de la señal de la médula espinal en la resonancia magnética es anómala. En la colaboración con el INRG también se definieron técnicas para detectar y cuantificar el neuroblastoma en la médula ósea, tanto en el momento del diagnóstico como después del tratamiento. La cuantificación de la enfermedad metastásica en la médula ósea podría dar lugar a evaluaciones más exactas de la respuesta al tratamiento, pero todavía no se ha aplicado en ningún ensayo clínico.[25]
Al combinar el INRGSS, los IDRF en las imágenes preoperatorias y los factores biológicos, se asigna a cada paciente a un estadio de riesgo que predice el desenlace y determina el enfoque adecuado de tratamiento. La validez del INRGSS se analizó en los siguientes estudios retrospectivos de neuroblastoma localizado sin amplificación de MYCN y con estadio del INRGSS definido antes:
  • En el primer estudio se analizaron datos de un ensayo de la SIOPEN y se encontraron tumores L2 en pacientes en estadio 1 (21 %), estadio 2 (45 %) y estadio 3 (94 %) del INSS. El INRGSS tuvo un valor predictivo para los resultados, el estadio L1 tuvo una SSC a 5 años de 90 % y una SG de 96 %, mientras que el estadio L tuvo una SSC de 79 % y SG de 89 %.[20]
  • En el segundo estudio se usaron datos del ensayo multicéntrico europeo LNESG1, sobre cirugía inicial seguida por observación, que se realizó entre 1995 y 1999; 291 niños tuvieron tumores L1 y todos fueron sometidos a cirugía inicial. De los pacientes L2, 118 fueron sometidos a cirugía inicial y 125 no fueron intervenidos quirúrgicamente (106 niños del segundo grupo recibieron quimioterapia neoadyuvante).[26]
    • La SSC a 5 años y la SG fueron de 92 % y 98 % para el grupo L1, 86 % y 95 % para el grupo L2 con cirugía inicial; y de 73 % y 83 % para el grupo L2 sin cirugía inicial.
    • Cabe destacar que muchos niños con tumores L2 se sometieron a cirugía inicial y tuvieron un desenlace significativamente superior al de los niños sometidos a biopsia sola como el procedimiento quirúrgico inicial (SG a 5 años de 93 vs. 83 %). Sin embargo, estos niños también tuvieron una tasa de complicaciones quirúrgicas de 17 % (vs. 5 % para las resecciones del grupo L1).
    • Entre los pacientes sometidos a cirugía inicial, aquellos que presentaron complicaciones quirúrgicas tuvieron una SG más baja (92 % vs. 97 %, P = 0,05), pero este efecto en el desenlace fue estadísticamente significativo sólo en pacientes con tumores L1.
    • Para los pacientes del grupo L2, las complicaciones quirúrgicas no guardaron relación estadística con los IDRF.[26]
En la mayoría de los protocolos internacionales se está empezando a registrar los IDRF que se usan para la estratificación del riesgo y la asignación del tratamiento.[27,28] El COG ha estado recopilando y evaluando los datos del INRGSS desde 2006. En un ensayo del COG que se inició en 2014, se usa el INRGSS y la opinión del cirujano para determinar el tratamiento para subconjuntos de pacientes que no tienen un riesgo alto, incluso los que presentan enfermedad en estadios L1, L2 y MS (ANBL1232 [NCT02176967]). Cabe señalar que el INSS acepta que los pacientes de hasta 12 meses se clasifiquen en estadio 4S, mientras que el INRGSS acepta que los pacientes de hasta 18 meses se clasifiquen en el estadio MS. Un tumor primario en estadio 4S del INSS es equivalente a un estadio 1 o 2 del INSS, mientras que un tumor primario en MS se puede asignar a un estadio 3 del INSS. En agosto de 2018, se inició un estudio del COG para subconjuntos de pacientes de riesgo alto (ANBL1531 [NCT03126916]). Los pacientes aptos para participar incluyen los que presentan enfermedad en estadio M y tienen más de 547 días de vida, los pacientes en estadio M con menos de 547 días de vida y amplificación de MYCN; y los pacientes de cualquier edad con enfermedad en estadio L2 o MS y amplificación de MYCN. Se prevé que el uso de una nomenclatura estandarizada contribuirá de modo importante a una estadificación más uniforme y, en consecuencia, facilitará las comparaciones entre ensayos clínicos realizados en diferentes partes del mundo.
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