Tratamiento del neuroblastoma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud
Aspectos generales de las opciones de tratamiento del neuroblastoma
La mayoría de los niños con neuroblastoma en los Estados Unidos se tratan de acuerdo con la asignación al grupo de riesgo del Children’s Oncology Group (COG), aunque no participen en un estudio del COG.
En los estudios más recientes en curso del COG, se usa el agrupamiento por riesgo del International Neuroblastoma Risk Group (INRG) para asignar el tratamiento. Debido a que algunos médicos todavía usan el sistema más antiguo para planificar el tratamiento, los tratamientos descritos en este sumario se basan tanto en la agrupación por riesgo del INRG que parte del International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) como en el sistema de estadificación del riesgo del COG de 2007 que emplea el International Neuroblastoma Staging System (INSS), conforme se describe en el estudio biológico del COG ANBL00B1 (NCT00904241). El COG está revisando el esquema de estadificación de riesgo del COG y la siguiente versión se basará en el INRGSS.
En el antiguo sistema de determinación del riesgo del COG, cada niño se asignaba a un grupo de riesgo bajo, riesgo intermedio o riesgo alto (para obtener más información, consultar los Cuadros 7, 10 y 13) a partir de los siguientes factores:[1-6]
Otros factores biológicos que influyeron la selección del tratamiento en estudios del COG previos fueron la pérdida desequilibrada de heterocigosidad en 11q y la pérdida de heterocigosidad del cromosoma 1p.[7,8] Sin embargo, en 2012, el COG Neuroblastoma Committee definió las características genómicas favorables con el propósito de asignar el riesgo, como las células de neuroblastoma hiperdiploides sin anomalías segmentarias en el número de copias, que incluye la ausencia de pérdida del número de copias en 1p, 3p, 4p o 11q, y la ausencia de ganancia en el número de copias en 1q, 2p o 17q. Esto no se corresponde con el INRGSS, que sólo incluye las anomalías en 11q; sin embargo, los criterios podrían modificarse en versiones futuras.
Por lo general, el tratamiento se basa en la clasificación del tumor en riesgo bajo, intermedio o alto, conforme consta a continuación:
- Riesgo bajo. Para los pacientes con tumores de riesgo bajo, la estrategia es la observación o la resección, y quimioterapia sólo para los pacientes sintomáticos con características biológicas de riesgo bajo. La supervivencia general (SG) a 5 años fue de 97 % en un estudio grande del COG.[9] En el estudio del COG en curso se está analizando la reducción del tratamiento en un subconjunto limitado de pacientes con tumores de riesgo bajo.
- Riesgo intermedio. Para pacientes con tumores de riesgo intermedio, con frecuencia se administra quimioterapia antes de la resección definitiva, y el número de ciclos de quimioterapia depende de los factores de riesgo clínicos y biológicos del tumor, así como de la respuesta al tratamiento. En estudios recientes, se observó a determinados pacientes sin someterlos a quimioterapia ni intentar una resección. En un estudio grande del COG, la tasa de SG a 3 años para pacientes con riesgo intermedio fue cercana a 96 %.[10] El enfoque actual de los estudios en curso es disminuir la intensidad de la quimioterapia en un subconjunto limitado de niños de riesgo intermedio para reducir aún más los efectos secundarios.
- Riesgo alto. Para los pacientes de riesgo alto, el tratamiento se intensifica con quimioterapia, cirugía, radioterapia, terapia mielosupresora y trasplante de células madre (TCM), isotretinoína e inmunoterapia, lo que produce tasas de supervivencia que rondan 50 %. En un estudio aleatorizado de fase III del COG (ANBL0532 [NCT00567567]) se observó una mejora estadísticamente significativa de la supervivencia con ciclos en tándem de terapia mielosupresora y TCM, en comparación con un ciclo único de terapia mielosupresora y TCM en pacientes que recibieron inmunoterapia.[11]
En el Cuadro 5 se describen las opciones de tratamiento para el neuroblastoma de riesgo bajo, riesgo intermedio, riesgo alto, en estadio 4S y recidivante según el grupo de riesgo del INSS.
Agrupamiento por riesgo para el neuroblastoma del Children’s Oncology Group
En este sumario, las secciones de tratamiento se organizan de acuerdo con el plan de tratamiento a partir del grupo de riesgo del COG, en el que todos los pacientes se asignan a un grupo de riesgo: riesgo bajo, riesgo intermedio o riesgo alto. El plan de tratamiento a partir del grupo riesgo del COG ya no se usa en los estudios actuales del COG, que ahora usan el agrupamiento por riesgo del INRG. Este esquema de riesgo se basó en los siguientes factores:
- Edad del paciente en el momento del diagnóstico.
- Ciertas características biológicas del tumor, que incluyen el estado de MYCN y las anomalías segmentarias genómicas, la clasificación histológica del INPC y el índice de ADN tumoral.
- El estadio del tumor se define de acuerdo con el INSS.
En el Cuadro 7 (en la sección sobre Tratamiento del neuroblastoma de riesgo bajo), el Cuadro 10 (en la sección sobre Tratamiento del neuroblastoma de riesgo intermedio) y el Cuadro 13 (en la sección sobre Tratamiento del neuroblastoma de riesgo alto) se describen los criterios de asignación del grupo de riesgo utilizados para determinar el tratamiento en el ensayo de riesgo bajo COG-P9641, en los ensayos de riesgo intermedio COG-A3961 y ANBL0531 (NCT00499616), y en los ensayos de riesgo alto COG-A3973 y ANBL0532 (NCT00567567).
La evaluación del riesgo para el neuroblastoma en estadio bajo con amplificación de MYCNes objeto de polémica por su escasa frecuencia. En un estudio con 87 pacientes de neuroblastoma en estadio 1 y estadio 2 del INSS, tomados de varios grupos de ensayos clínicos, se mostró que la edad, el estadio y el tratamiento inicial no tuvieron efecto en el desenlace. La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue de 53 % y la tasa de SG fue de 72 %. La supervivencia fue superior en pacientes cuyos tumores eran hiperdiploides en vez de diploides (SSC, 82 ± 20 % vs. 37 ± 21 %; SG, 94 ± 11 % vs. 54 ± 15 %).[12] En un estudio europeo, la SSC general y la SG de lactantes con enfermedad en estadio 4 y 4S y amplificación de MYCN fueron de solo 30 % a los 2 y 5 años del tratamiento.[13] El COG considera que los lactantes con enfermedad en estadio 4 y 4S, y con amplificación de MYCNtienen riesgo alto.[4]
Agrupamiento del International Neuroblastoma Risk Group
En el esquema de clasificación del International Neuroblastoma Risk Group (INRG), se asigna a los pacientes de neuroblastoma a 1 de 16 grupos de riesgo pretratamiento a partir del estadio del INRG, la edad, la categoría histológica, el grado de diferenciación tumoral, la amplificación de MYCN, la anomalía en 11q (la única anomalía cromosómica segmentaria estudiada) y la ploidia. Se definieron cuatro niveles de riesgo de acuerdo con los desenlaces de 8800 pacientes de los que se obtuvieron datos de alta calidad a medida que ingresaron en ensayos clínicos (consultar el Cuadro 6). En el agrupamiento general por riesgo, las características histológicas son determinantes importantes del riesgo para todos los tumores en estadios L1 y L2; el grado de diferenciación separa a los neuroblastomas de los ganglioneuroblastomas nodulares en pacientes mayores de 18 meses. Las metas del INRG son establecer datos compartidos sobre los pacientes en ensayos clínicos y definir grupos de riesgo para ensayos futuros.[14]
El uso del sistema actual de agrupamiento por riesgo del COG, el esquema de agrupamiento por riesgo del INRG y el tratamiento de ciertos subconjuntos pequeños de pacientes son polémicos.[16-18] Se prevé que las definiciones de grupos de riesgo de subconjuntos de riesgo muy bajo, bajo, intermedio y alto y los tratamientos recomendados evolucionarán con la identificación de biomarcadores nuevos y el análisis de otros datos de resultados. Por ejemplo, en 2005, se modificó la asignación al grupo de riesgo para un neuroblastoma en estadio 4 del INSS en pacientes de 12 a 18 meses cuyos tumores tenían una copia única de MYCN y todas las características biológicas favorables; si bien estos pacientes antes se clasificaban como de riesgo alto, los datos de los estudios del Pediatric Oncology Group y del Children's Cancer Group indicaron que este subgrupo de pacientes se podía tratar con éxito si se consideraba como de riesgo intermedio.[19-21] Se espera que las nuevas versiones de esta clasificación del INRG contengan más criterios sobre características genómicas de los tumores para ayudar a asignar el riesgo.[15]
International Neuroblastoma Response Criteria revisados
En los ensayos clínicos del COG; antes de interrumpir el tratamiento luego del número inicial de ciclos planificados, se deben cumplir ciertos criterios de respuesta según el grupo de riesgo y la asignación al tratamiento.[22-24] Para determinar los International Neuroblastoma Response Criteria (INRC) revisados se usan imágenes tridimensionales (3 D) combinadas con las siguientes pruebas:
- Gammagrafía con metayodobencilguanidina (MIBG). Gammagrafía con MIBG para al tumor primario, y las metástasis en los huesos, los ganglios linfáticos o los tejidos blandos.
- Tomografía por emisión de positrones (TEP). Se utilizan TEP en lugar de MIBG en 10 % de los pacientes con tumores sin avidez de MIBG.
Las gammagrafías óseas con tecnecio Tc 99m (99mTc) ya no se usan porque no se observó utilidad para la estadificación en un estudio retrospectivo de 132 pacientes que se hicieron gammagrafías con MIBG y 99mTc.[25]
La respuesta general en los INRC revisados integra la respuesta tumoral del tumor primario y de las metástasis en la médula ósea, los tejidos blandos y los huesos. Los sitios de compromiso de tejido blando primarios y metastásicos se evalúan según los Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) y las gammagrafías con yodo I 123 (123I)-MIBG o la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) si el tumor no es ávido de MIBG. La médula ósea se evalúa mediante pruebas histológicas, pruebas inmunohistoquímicas y citológicas o pruebas inmunocitológicas con la ayuda de herramientas de inmunorreconocimiento. La médula ósea con compromiso tumoral menor a 5 % se clasifica como enfermedad mínima. Las concentraciones urinarias de catecolaminas no se incluyen en la evaluación de la respuesta.[24]
- Respuesta completa: no hay indicios de enfermedad, incluye la desaparición de la captación de MIBG (o del resultado positivo de la TEP para la enfermedad sin avidez de MIBG) en cualquier sitio de tejido blando o hueso y el compromiso residual mide menos de 10 mm en una imagen tridimensional del tumor primario; los ganglios linfáticos diana miden menos de 10 mm en su dimensión corta y no hay indicios histológicos de tumor en 2 biopsias de médula ósea y 2 aspiraciones de médula ósea.
- Respuesta parcial: disminución de 30 % o más del diámetro mayor del sitio primario yausencia de lesiones nuevas y estabilidad o mejora de la captación de MIBG (o TEP con 18F-FDG) y una reducción de por lo menos 50 % en el puntaje óseo absoluto de MIBG o una reducción de 50 % o mayor en el número de lesiones óseas ávidas en la TEP con 18F-FDG.
- Respuesta menor: respuesta parcial o respuesta completa de por lo menos un componente de la enfermedad, pero hay por lo menos un componente de enfermedad estable y no hay componentes de enfermedad progresiva.
- Enfermedad progresiva: cualquier lesión nueva; un aumento de 20 % en el diámetro mayor de cualquier lesión medible y aumento de por lo menos 5 mm en el diámetro mayor; la médula ósea que no tenía compromiso inicial, ahora muestra compromiso tumoral; cualquier lesión nueva en el tejido blando que es ávida de MIBG (o TEP con 18F-FDG) o que se confirma su compromiso mediante biopsia; un nuevo sitio óseo ávido; o aumento de 1,25 % o más del puntaje relativo de la MIBG.
- Enfermedad estable: reducción insuficiente para definir una respuesta parcial o aumento insuficiente para definir una enfermedad progresiva, y es posible encontrar infiltración tumoral mayor a 5 % como se define en la enfermedad mínima.
Se debe interpretar con cuidado la evolución de la enfermedad metastásica en un lactante clasificado al inicio con enfermedad en estadio 1 o 2. Si el patrón de las metástasis en dicho paciente es congruente con un patrón de enfermedad 4S (compromiso de piel, hígado, o de menos de 10 % de médula ósea), estos pacientes no se incluyen en la categoría de enfermedad progresiva o metastásica, que sería un criterio típico para excluirlos del protocolo de tratamiento. Más bien, estos pacientes se tratan como los pacientes en estadio 4S.
Hay polémica en torno a la necesidad de usar una medición tridimensional del tumor primario para definir la respuesta o si esto es igual a medir la dimensión más larga, como se hace para determinar la respuesta tumoral según RECIST.[26] Esta última estrategia se adoptó para su uso en los INRC.
Cirugía
En pacientes sin enfermedad metastásica, el estándar de atención es someterlos a una cirugía inicial, sobre la base del estadio y el grupo de riesgo con el fin de completar los siguientes objetivos:
- Obtener tejido para el diagnóstico.
- Resecar el tumor primario tanto como sea viable e inocuo. Esto es más pertinente para la enfermedad de riesgo bajo (excepto para los lactantes con diagnóstico prenatal) y la enfermedad de riesgo intermedio.
- Determinar con exactitud el estadio de la enfermedad mediante muestreo de ganglios linfáticos regionales no adheridos al tumor. Esto es más pertinente para los pacientes que no son de riesgo alto que se someten a resección en el momento del diagnóstico. El compromiso ganglionar solo no se usa para diferenciar entre enfermedad L1 y L2.
En los pacientes con tumores L1 (ausencia de factores de riesgo quirúrgicos definidos por imágenes), los tumores son resecables y es menos probable que la resección produzca complicaciones quirúrgicas. Los tumores L2, que tienen por lo menos un factor de riesgo quirúrgico definido por imagen, se tratan con quimioterapia cuando la resección se considera demasiado riesgosa, y luego se hace la cirugía si hay respuesta tumoral. En estudios alemanes recientes de grupos seleccionados de pacientes, se realizó una biopsia tisular y se observó a los lactantes con tumores L1 y L2 sin amplificación de MYCN, evitando una cirugía adicional y quimioterapia en la mayoría de los pacientes.[27]
El COG notificó que una conducta expectante de observación en lactantes menores de 6 meses con masas suprarrenales pequeñas (L1) produjo SSC y SG excelentes al mismo tiempo que evitó una intervención quirúrgica en una gran mayoría de los pacientes.[28] De acuerdo con las pautas quirúrgicas descritas en el ensayo clínico sobre neuroblastoma de riesgo intermedio (ANBL0531 [NCT00499616]), por lo general no se extirpa el tumor primario en pacientes con neuroblastoma 4S.
Continúa siendo polémico el hecho de si hay alguna ventaja en la resección macroscópica total de la masa del tumor primario después de la quimioterapia para pacientes en estadio 4 mayores de 18 meses.[29-34] En un metanálisis con pacientes de todas las edades que tenían neuroblastoma en estadio 3 versus estadio 4, se encontró un beneficio de la resección macroscópica total (>90 %) en comparación con la resección parcial únicamente para el neuroblastoma en estadio 3, pero no para el estadio 4.[35] Además, en un estudio pequeño se indicó que después de la quimioterapia neoadyuvante, el número restante de factores de riesgo definidos por imágenes afectó la integridad de la resección.[36] Cuando el procedimiento lo llevó a cabo un cirujano con experiencia, una resección de 90 % o más del tumor primario en neuroblastoma en estadio 4 generó una tasa de control local más alta, pero no cambió de forma estadísticamente significativa la SG. Esta práctica continúa siendo polémica.[37]
Radioterapia
En el plan de tratamiento del COG completo, la radioterapia en pacientes con neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio se reservó para masas tumorales sintomáticas que ponían en peligro la vida o algún órgano, que no respondieron de manera suficientemente rápida a la quimioterapia. Las situaciones comunes en las que se usa radioterapia para estos pacientes son las siguientes:
- Lactantes de 60 días de vida o menos en estadio 4S y compromiso respiratorio grave por metástasis hepáticas que no respondieron a la quimioterapia.
- Compresión sintomática de la médula espinal que no responde a la quimioterapia inicial o descompresión quirúrgica.
Tratamiento de la compresión de la médula espinal
La compresión de la médula espinal se considera una urgencia médica. Los pacientes se someten a tratamiento inmediato porque aumenta la probabilidad de recuperación neurológica cuando los síntomas están presentes por un período relativamente corto antes del diagnóstico y el tratamiento. La recuperación también depende de la gravedad de los defectos neurológicos (debilidad o parálisis). El resultado neurológico es similar independientemente de si la compresión medular se trata con quimioterapia, radioterapia o cirugía, aunque la radioterapia se utiliza con menos frecuencia que en el pasado.
En los ensayos clínicos del COG sobre neuroblastomas de riesgo bajo e intermedio, se recomendó la quimioterapia inmediata para la compresión medular en pacientes de riesgo bajo o intermedio.[38-40] En un estudio único en este entorno realizado para analizar el efecto de los glucocorticoides en el desenlace neurológico, se indicó que este tratamiento se vinculó con una mejora de los síntomas tempranos. Sin embargo, los glucocorticoides no evitaron el deterioro residual tardío.[40]
Es posible que una intervención neuroquirúrgica sea beneficiosa para los niños con compresión medular grave que no mejora de inmediato o cuyos síntomas empeoran. En algunas ocasiones, la laminectomía produce cifoescoliosis posterior y no elimina la necesidad de quimioterapia.[38-40] Se pensó que la laminotomía osteoplástica, procedimiento sin extirpación ósea, produciría menos deformación de la columna vertebral. La laminotomía osteoplástica a veces se relaciona con una incidencia más baja de deformidad espinal progresiva que exige fusión, pero no se ha comprobado que la laminoplastia mejore el déficit neurológico funcional.[41]
La carga de problemas de salud a largo plazo en los supervivientes de neuroblastoma con diseminación intraespinal es alta. En una revisión sistemática de 28 estudios de tratamiento y resultado de pacientes con diseminación intraespinal, la gravedad de los síntomas en el momento del diagnóstico y las modalidades de tratamiento se asociaron más con la presencia de problemas de salud a largo plazo. En particular, la gravedad del déficit motor neurológico tuvo mayor probabilidad de predecir el desenlace neurológico.[42] La gravedad del déficit motor en el momento del diagnóstico se relaciona con deformidad espinal y disfunción del esfínter al final del seguimiento, mientras que la disfunción del esfínter en el momento del diagnóstico se relacionó con problemas de esfínter a largo plazo.[43] Esto respalda el inicio del tratamiento antes del deterioro de los síntomas hasta la pérdida completa de la función neurológica.
En una serie de 34 lactantes con compresión medular epidural sintomática, ni la cirugía ni la quimioterapia produjeron resultados satisfactorios una vez que se estableció la paraplejia. La frecuencia de los déficit motores de grado 3 y de la disfunción intestinal aumentó con un intervalo más prolongado de duración de los síntomas. La mayoría de los lactantes con compresión medular epidural sintomática presentaron secuelas, que fueron graves en alrededor de la mitad de los casos.[44]
Vigilancia durante y después del tratamiento
Los estudios de vigilancia durante y después del tratamiento permiten identificar recaídas asintomáticas e insospechadas en un grupo importante de pacientes. En un plan de vigilancia general, que incluya pruebas urinarias de ácido vanililmandélico y ácido homovanílico, una de las pruebas con imágenes más confiables para identificar la progresión de la enfermedad o su recidiva es la gammagrafía con 123I-MIBG.[45,46]
El uso de imágenes de corte transversal con tomografía computarizada es controversial por la cantidad de radiación que emite y la baja proporción de recidivas que se detectan con esta modalidad.[47]
Consideraciones especiales acerca del tratamiento de los niños con cáncer
El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque desde 1975, se ha observado un aumento gradual de la incidencia general del cáncer infantil.[48] Por lo general, los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas:
- Médico de atención primaria.
- Patólogos pediatras.
- Cirujanos pediatras.
- Radioncólogos pediatras.
- Oncólogos o hematólogos pediatras.
- Enfermeros especializados en pediatría.
- Trabajadores sociales.
- Especialistas en vida infantil.
(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[49] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento actual aceptado como el estándar. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. En otros tipos de ensayos clínicos, se exploran o definen tratamientos novedosos cuando no se cuenta con un tratamiento estándar para un diagnóstico de cáncer. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
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