Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®) 5/6 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Cáncer de mama metastásico

En esta sección

• Cáncer de mama positivo para receptores hormonales o con estado desconocido para receptores hormonales
  • Tratamiento con tamoxifeno o inhibidor de la aromatasa
  • Terapia con inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos
• Cáncer de mama negativo para receptores hormonales
• Cáncer de mama positivo para HER2/neu
  • Terapia con anticuerpos monoclonales
  • Terapia con un inhibidor de la tirosina cinasa
• Mutación de la línea germinal en BRCA
  • Oaparib
  • Talazoparib
• Quimioterapia
  • Quimioterapia e inmunoterapia
  • Efectos cardiotóxicos de las antraciclinas
• Cirugía
• Radioterapia
• Terapia de modificadores óseos
• Bevacizumab
• Ensayos clínicos en curso

El tratamiento de la enfermedad metastásica es paliativo. Los objetivos del tratamiento incluyen prolongar la vida y mejorar la calidad de vida. Aunque se notificó que la mediana de supervivencia es de 18 a 24 meses,[1] algunas pacientes sobreviven a largo plazo. Entre las pacientes tratadas con quimioterapia sistémica en una sola institución entre 1973 y 1982, 263 pacientes (16,6 %) alcanzaron respuestas completas. De ellas, 49 pacientes (3,1 % del total del grupo) se mantuvieron en remisión completa durante más de 5 años y 26 pacientes (1,5 %) todavía permanecían en remisión completa a los 16 años.[2][Grado de comprobación: 3iiDiii]

Las opciones de tratamiento para el cáncer de mama metastásico son las siguientes:

1. Terapia hormonal (por ejemplo, tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa).
2. Terapia dirigida (por ejemplo, trastuzumab, lapatinib, pertuzumab, inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos [mTOR] e inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina [CDK4/6]).
3. Quimioterapia.
4. Cirugía, para pacientes con metástasis sintomáticas limitadas.
5. Radioterapia, para pacientes con metástasis sintomáticas limitadas.
6. Terapia de modificadores óseos, para pacientes con metástasis óseas.
7. Quimioterapia e inmunoterapia (atezolizumab).

Cuando es posible, se obtiene documentación citológica o histológica de la enfermedad metastásica.

El tratamiento del cáncer de mama metastásico por lo general incluye terapia hormonal, y quimioterapia con trastuzumab o sin este. Todas las pacientes de cáncer de mama metastásico se consideran aptas para participar en ensayos clínicos en curso.

Cáncer de mama positivo para receptores hormonales o con estado desconocido para receptores hormonales

Tratamiento con tamoxifeno o inhibidor de la aromatasa

Terapia hormonal inicial

La terapia hormonal inicial depende, en parte, del estado menopáusico de la paciente.

Para las mujeres en la posmenopausia con diagnóstico reciente de enfermedad metastásica y tumores positivos para receptores de estrógeno (ER), tumores positivos para receptores de progesterona (PR) o tumores con estado desconocido para ER o PR, por lo general se usa la terapia hormonal como tratamiento inicial. La terapia hormonal está indicada, en especial, para las pacientes que solo tienen compromiso óseo o de tejido blando, que nunca han recibido terapia antiestrogénica adyuvante o que la dejaron de recibir durante más de 1 año.

Si bien se ha utilizado tamoxifeno durante muchos años para tratar a mujeres posmenopáusicas con diagnóstico reciente de enfermedad metastásica positiva para ER y PR o con estado desconocido para estos receptores, en varios ensayos aleatorizados se indican tasas equivalentes o superiores de respuesta y supervivencia sin progresión (SSP) con un inhibidor de la aromatasa (IA) que con tamoxifeno.[3-5][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Datos probatorios (terapia hormonal inicial para mujeres posmenopáusicas):

1. En un metanálisis se evaluó a pacientes con enfermedad metastásica asignadas al azar a recibir un IA como su primera o segunda terapia hormonal, o terapia estándar (tamoxifeno o un progestágeno).[6][Grado de comprobación: 1iA]
   • Las pacientes que recibieron un IA como su primera o segunda terapia hormonal para una enfermedad metastásica y se asignaron al azar a recibir un medicamento de tercera generación (anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (cociente de riesgos instantáneos [CRIde muerte], 0,87; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,82–0,93) que las pacientes que recibieron terapia estándar (tamoxifeno o un progestágeno).
2. Se encontraron resultados contradictorios en 2 ensayos en los que se comparó la combinación del antiestrógeno fulvestrant (para obtener más información sobre este fármaco, consultar el texto sobre terapia hormonal de segunda línea) y anastrozol, o anastrozol solo para el tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica o recidivante positiva para receptores hormonales en pacientes posmenopáusicas.[7,8] En ambos estudios, se administró fulvestrant en una dosis bolo de 500 mg el día 1, luego 250 mg los días 15 y 29, y en adelante, cada mes; además se administró 1 mg de anastrozol diario. En el ensayo Southwest Oncology Group (SWOG) participaron más pacientes que presentaron enfermedad metastásica; en el ensayo Fulvestrant and Anastrozole Combination Therapy (FACT [NCT00256698]) participaron más pacientes que había recibido tamoxifeno antes.[7,8]
   • En el ensayo SWOG (SWOG-0226 [NCT00075764]), en el que se inscribieron 707 pacientes, se demostró una diferencia estadísticamente significativa en la SSP (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,68–0,94; P = 0,007) y en la supervivencia general (SG) (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,65–1,00; P = 0,05).[7][Grado de comprobación: 1iA]
   • En contraste, en el ensayo FACT, en el que se inscribieron 514 pacientes, no se encontraron diferencias en la supervivencia sin enfermedad (SSE) (CRI, 0,99; IC 95 %, 0,81–1,20; P = 0,91) ni en la SG (CRI, 1,0; IC 95 %, 0,76–1,32; P = 1,00).[8][Grado de comprobación: 1iA]

Otra opción de tratamiento inicial para las mujeres posmenopáusicas es la terapia de IA combinada con la terapia con un inhibidor de CDK (para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia con inhibidores de las cinasa dependientes de ciclina).

En mujeres premenopáusicas, se han llevado a cabo varios estudios aleatorizados, pero sin potencia suficiente, para tratar de determinar si la terapia hormonal combinada (agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LH-RH] y tamoxifeno) es superior a cualquiera de los dos abordajes solos. Los resultados han sido contradictorios.[9-11]

Datos probatorios (terapia hormonal inicial para mujeres premenopáusicas):

1. El mejor diseño de estudio permitió comparar la buserelina (un agonista LH-RH), el tamoxifeno y la combinación de ambos en 161 mujeres premenopáusicas con tumores positivos para receptores hormonales.[12][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Las pacientes que recibieron buserelina y tamoxifeno tuvieron una mediana de supervivencia significativamente mejor, de 3,7 años, en comparación con las pacientes que recibieron tamoxifeno solo (mediana de supervivencia, 2,9 años) o buserelina sola (mediana de supervivencia 2,5 años) (P = 0,01).[12][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Muy pocas mujeres en este ensayo recibieron tamoxifeno adyuvante, lo que hace difícil evaluar si estos resultados se pueden aplicar a mujeres que recayeron después de recibir tamoxifeno adyuvante.

Terapia hormonal de segunda línea

Se puede ofrecer terapia hormonal de segunda línea a las mujeres con tumores positivos para ER o con estado desconocido para ER, que solo tienen metástasis óseas o de tejido blando y que se trataron antes con tamoxifeno. Algunos ejemplos de terapia hormonal de segunda línea en mujeres posmenopáusicas incluyen IA selectivos (como anastrozol, letrozol o exemestano), acetato de megestrol, estrógenos, andrógenos,[13-21] y fulvestrant, un regulador que disminuye el ER.[22,23]

Datos probatorios (terapia hormonal de segunda línea):

1. En ensayos aleatorizados prospectivos los tres IA disponibles en la actualidad demostraron por lo menos la misma eficacia y mejor tolerabilidad que el acetato de megestrol.[13-19,24]
2. En un metanálisis de ensayos aleatorizados de pacientes que recibieron un IA terapia hormonal de primera o segunda línea para una enfermedad metastásica, los pacientes que se asignaron al azar para recibir un medicamento de tercera generación (por ejemplo, anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (CRIde muerte 0,87; IC 95 %, 0,82–0,93) que las pacientes que recibieron terapia estándar (tamoxifeno o un progestágeno).[6][Grado de comprobación: 1iA]
3. En 2 ensayos aleatorizados en los que participaron 400 y 451 pacientes cuya enfermedad progresó después de recibir tamoxifeno, se demostró que el fulvestrant rindió resultados similares al anastrozol en términos de su efecto en la SSP.[25,26] No se conoce la secuencia adecuada para estas terapias.[24,27]
4. No se encontró un beneficio de la combinación de anastrozol y fulvestrant en pacientes tratadas antes con un IA.[28]

Terapia con inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos

Se recomienda la terapia endocrina para las pacientes con enfermedad metastásica positiva para receptores hormonales. Sin embargo, es inevitable que las pacientes presentan resistencia a la terapia endocrina. En los modelos preclínicos y en los estudios clínicos se indica que los inhibidores del blanco de la rapamicina en mamíferos (mTOR) quizás mejoren la eficacia de las terapias endocrinas.

Datos probatorios (terapia con inhibidores mTOR):

1. El ensayo Breast Cancer Trial of Oral Everolimus (BOLERO-2 [NCT00863655]) fue un ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase III en el que se asignó al azar a pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para receptores hormonales positivos y resistente a los inhibidores de la aromatasa no esteroideos para recibir el inhibidor mTOR everólimus y exemestano o un placebo y exemestano.[29][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • En el análisis interino, la mediana de SSP fue de 6,9 meses para el everólimus y exemestano y de 2,8 meses para el placebo y exemestano (CRI, 0,43; IC 95 %, 0,35–0,54; P < 0,001).
   • La adición de everólimus al exemestano fue más tóxica que la combinación de placebo y exemestano; los efectos adversos más comunes de grado 3 o 4 fueron estomatitis (8 vs. 1 %), anemia (6 vs. <1 %), disnea (4 vs. 1 %), hiperglucemia (4 vs. <1 %), fatiga (4 vs. 1 %) y neumonitis (3 vs. 0 %).
   • En los resultados de este estudio se notificó un beneficio para la SSP con la adición de un inhibidor mTOR a la terapia endocrina, pero se presentaron más efectos secundarios con esta terapia.
   • No hubo beneficio para la SG de la combinación después de un seguimiento más prolongado.[30]
2. Los datos probatorios de la actividad del inhibidor mTOR en el cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) se obtuvieron del ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo de fase III, BOLERO-3 (NCT01007942).[31][Grado de comprobación: 1iDiii] En el ensayo BOLERO-3, 569 pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 y resistente al trastuzumab que antes habían recibido terapia con taxano, se asignaron al azar a recibir everólimus, trastuzumab y vinorelbina, o placebo, trastuzumab y vinorelbina.
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 20,2 meses, la mediana de SSP fue de 7,0 meses en el grupo de everólimus versus 5,78 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,78; IC 95 %, 0,65–0,95; P = 0,0067).
   • Se notificaron efectos adversos graves en 117 pacientes (42 %) en el grupo de everólimus y en 55 pacientes (20 %) pacientes en el grupo de placebo.
   • Todavía no se ha notificado el resultado final de SG de este ensayo.

Terapia con inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina

Las cinasas CDK4 y CDK6 se vincularon con la proliferación continuada del cáncer de mama positivo para receptores hormonales y resistente a la terapia endocrina. La administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el uso de los inhibidores de CDK para el tratamiento de primera línea o posterior de mujeres con cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. En la actualidad se dispone de 3 inhibidores de CDK4/6 para uso oral: palbociclib, ribociclib y abemaciclib.

Palbociclib

Datos probatorios (palbociclib):

1. En el ensayo PALOMA-2 (NCT01740427) se confirmaron los resultados del ensayo PALOMA-1.[32] En este ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III, se comparó la administración de placebo y letrozol con palbociclib y letrozol como terapia inicial para pacientes posmenopáusicas con enfermedad avanzada positiva para receptores ER (n = 666).[33] Debido a las tasas de neutropenia elevadas en este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos casos.
   • El criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador) se cumplió en el momento de una mediana de SSP de 24,8 meses en el grupo de palbociclib y letrozol en comparación con 14,5 meses en el grupo de placebo y letrozol (CRI, 0,58; IC 95 %, 0,46–0,72; P < 0,001).[33][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • Los datos de SG todavía no son definitivos.
   • Las pacientes que recibieron palbociclib presentaron más citopenias (66,4 % de grado 3 a 4 en las pacientes tratadas con palbociclib vs. 1,4 % en las pacientes tratadas con placebo). Otros efectos adversos comunes fueron náuseas, artralgia, fatiga y alopecia. Los efectos adversos de grado 3 a 4 más comunes, fuera de la neutropenia, fueron leucopenia (24,8 vs. 0 %), anemia (5,4 vs. 1,8 %) y fatiga (1,8 vs. 0,5 %).
   • A partir de estos resultados La FDA otorgó una aprobación acelerada para palbociclib.
2. En el ensayo PALOMA-3 (NCT01942135) es un ensayo con enmascaramiento doble de fase III con 521 pacientes de cáncer de mama avanzado, positivo para receptores hormonales y negativo para HER-2/neu que recayó o progresó durante la terapia endocrina anterior. Las participantes de este ensayo se asignaron al azar a recibir fulvestrant y placebo o fulvestrant y palbociclib. Las pacientes en la pre y posmenopausia fueron aptas para participar. Las pacientes premenopáusicas recibieron goserelina. Se cruzó el límite planificado con anterioridad para suspender el ensayo en el momento del primer análisis interino de la SSP evaluada por el investigador.[34][Grado de comprobación: 1iC]
   • En el análisis final, se observó una mediana de SSP de 9,5 meses en el grupo de palbociclib y fulvestrant versus 4,6 meses en el grupo de placebo y fulvestrant (CRI 0,46; IC 95 %, 0,36–0,59; P < 0,001).[35][Grado de comprobación: 1iC]
   • Las citopenias, en particular la neutropenia, fueron mucho más frecuentes en el grupo de palbociclib, aunque la neutropenia febril fue muy infrecuente (1 %) en ambos grupos. Las pacientes que recibieron palbociclib presentaron con mayor frecuencia fatiga, náuseas y cefalea.
   • El estado mutacional de PIK3CA en el tumor no afectó de manera significativa la magnitud del beneficio relacionado con la administración de fulvestrant y palbociclib (P bilateralde interacción = 0,83).
   • La calidad de vida general evaluada mediante el cuestionario European Organisation for Research and Treatment of Cancer, QLQ-C30, se conservó mejor en el grupo de palbociclib y fulvestrant (cambio medio, -0,9 puntos vs. -4,0 puntos; P = 0,03).[34]
   • Se hizo un análisis preespecificado de la SG después de la muerte de 310 pacientes. Se encontró una diferencia de 6,9 meses en la mediana de SG a favor del grupo de palbociclib y fulvestrant (34,9 vs. 28,0 meses), que no alcanzó significación estadística (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,64–1,03; P = 0,09).[36]

Ribociclib

Datos probatorios (ribociclib):

1. El ribociclib, otro inhibidor de CDK4/6, también se probó en el entorno de primera línea para pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama recidivante o metastásico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. En un ensayo controlado con placebo de fase III (NCT01958021), se asignó al azar a 668 pacientes a recibir ribociclib y letrozol o placebo y letrozol.[37] Debido a las tasas de neutropenia elevadas en este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos casos.
   1. Se cumplió el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador). Se realizó un análisis interino planificado con anterioridad después de que 243 pacientes presentaron progresión de la enfermedad o murieron; la mediana de duración del seguimiento fue de 15,3 meses. Después de 18 meses, la tasa de SSP fue de 63,0 % (IC 95 %, 54,6–70,3) en el grupo de ribociclib y de 42,2 % (IC 95 %, 34,8–49,5) en el grupo de placebo.[37][Grado de comprobación: 1iDiii]
   2. No hay datos sobre la SG.
   3. Los efectos adversos de las pacientes fueron, entre otros, neutropenia en el grupo de ribociclib (74,3 %) y en el grupo de placebo (5,2 %); náuseas (51,5 y 28,5 %), infecciones (50,3 y 42,4 %), fatiga (36,5 y 30,0 %), y diarrea (35,0 y 22,1 %).
      • Estos efectos fueron en su mayoría de grado 1 a 2, con excepción de la citopenia.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 59,3% de las pacientes del grupo de ribociclib y 0,9% de las pacientes del grupo de placebo.
      • La tasa de neutropenia febril fue de 1,5% en el grupo de ribociclib y 0% en el grupo de placebo.
      • Se observó prolongación del intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca con la fórmula de Fridericia) de más de 60 ms desde el inicio en 9 pacientes (2,7 %) del grupo de ribociclib en comparación con 0 pacientes del grupo de placebo.
2. El ribociclib también se probó en combinación con fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama recidivante o metastásico positivo para receptores hormonales y negativo para HER2. Las pacientes con enfermedad avanzada que no habían recibido terapia endocrina o que habían recibido una terapia endocrina se incluyeron en el ensayo controlado con placebo de fase III MONALEESA-3 (NCT00262067), en el que se asignó al azar a 726 pacientes en una proporción de 2:1 para recibir ribociclib y fulvestrant o placebo y fulvestrant.[38] Debido a las tasas de neutropenia elevadas en este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos casos.
   1. Se cumplió el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador). En el momento de análisis final de SSP, la mediana de SSP en el grupo de ribociclib fue de 20,5 versus 12,8 meses en el grupo de placebo (CRI, 593; IC 95 %, 480–732; P < 0,001).[38][Grado de comprobación: 1iDiii]
   2. Los datos de SG son preliminares.
   3. Los efectos adversos fueron similares a los que se presentaron en otros estudios sobre inhibidores de CDK4/6.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 53,4% de las pacientes del grupo de ribociclib y 0,0% de las pacientes del grupo de placebo.
      • La tasa de neutropenia febril fue de 1,0 % en el grupo de ribociclib y 0% en el grupo de placebo.
      • Se observó prolongación del intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la frecuencia cardíaca de acuerdo con la fórmula de Fridericia) de más de 60 ms desde el inicio en 6,5 % pacientes del grupo de ribociclib en comparación con 0,4 % pacientes del grupo de placebo.
3. El ribociclib también se evaluó en un estudio de solo mujeres premenopáusicas que recibieron tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa no esteroideo con goserelina.[39] En el ensayo MONALEESA-7 (NCT02278120), 672 pacientes premenopáusicas con cáncer de mama recidivante o metastásico positivo para receptores hormonales y negativo para HER-2 que no habían recibido antes terapia endocrina para enfermedad avanzada, se asignaron al azar en una proporción de 1:1 a recibir ribociclib o placebo. Debido a las tasas de neutropenia elevadas en este estudio, es poco probable que se mantuviera el enmascaramiento en muchos casos.
   1. Se cumplió el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador). En el momento de análisis final de SSP, la mediana de SSP en el grupo de ribociclib fue de 23,8 versus 13,0 meses en el grupo de placebo (CRI, 55; IC 95 %, 0,44–0,69; P < 0,001).[39][Grado de comprobación: 1iC]
   2. La mediana de tiempo transcurrido hasta el deterioro definitivo (≥10 %), que se midió con la porción de estado de salud global y la escala de calidad de vida del European Organisation for Research and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire, QLQ-C30, no se alcanzó en el grupo de ribociclib en comparación con 21,2 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,53–0,92; P = 0,004).
   3. Los datos de SG son preliminares.
   4. Los efectos adversos fueron similares a los que se presentaron en otros estudios sobre inhibidores de CDK4/6.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 61% de las pacientes del grupo de ribociclib y 4% de las pacientes del grupo de placebo.
      • La tasa de neutropenia febril fue de 2,0% en el grupo de ribociclib y 1,0% en el grupo de placebo.
      • Se observó prolongación del intervalo QTcF (intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca de acuerdo con la fórmula de Fridericia) de más de 60 ms desde el inicio en 10,0 % pacientes del grupo de ribociclib en comparación con 2,0 % pacientes del grupo de placebo. La prolongación de 60 ms fue más común en las pacientes que recibieron tamoxifeno (16 % con ribociclib y 7 % con placebo).

Abemaciclib

Datos probatorios (abemaciclib):

1. MONARCH 3 (NCT00770809) fue un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III en el que se evaluó la terapia de primera línea con abemaciclib y un inhibidor de la aromatasa no esteroideo en 493 pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2.[40]
   • Se cumplió el criterio principal de valoración, la SSP evaluada por el investigador. Al cabo de una mediana de seguimiento de 17,8 meses, la mediana de SSP no se alcanzó en el grupo de abemaciclib y se logró a los 14,7 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,54; IC 95 %, 0,41–0,72; P = 0,000021).
   • Los datos de SG todavía no son definitivos.
   • El perfil de efectos secundarios de abemaciclib es diferente de otros inhibidores de CDK4/6. La diarrea fue el efecto adverso más frecuente en el grupo de abemaciclib, aunque en su mayoría fue de grado 1.
   • La neutropenia fue más común en el grupo de abemaciclib; sin embargo, solo 21,1 % de los participantes presentó neutropenia de grado 3 a 4.
2. En el ensayo MONARCH 2 (NCT02107703) se probó el abemaciclib (inhibidor de CDK4/6) en 669 pacientes con cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 (con progresión previa durante la terapia endocrina) que se asignaron al azar a recibir abemaciclib y fulvestrant o placebo y fulvestrant.[41]
   1. Se alcanzó el criterio principal de valoración (SSP evaluada por el investigador); la mediana de duración del seguimiento fue de 19,5 meses. La mediana de SSP fue de 16,4 meses para el grupo de abemaciclib y fulvestrant versus 9,3 meses para el grupo de placebo y fulvestrant (CRI, 0,55; IC 95 %, 0,45–0,68; P < 0,001).[41][Grado de comprobación: 1iDiii]
   2. No hay datos sobre la SG.
   3. Los efectos adversos fueron diarrea en el grupo de abemaciclib (86,4 %) y en el grupo de placebo (24,7 %), neutropenia (46 y 4 %), náuseas (45,1 y 22,9 %), fatiga (39,9 y 26,9 %), y dolor abdominal (35,4 y 15,7 %).
      • Estos efectos fueron en su mayoría de grado 1 a 2. La diarrea de grado 1 a 2 se presentó en 73 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y 24,2 % del grupo de placebo. De acuerdo con el informe del estudio, los antidiarreicos controlaron de manera eficaz este síntoma en la mayoría de los casos.
      • La diarrea de grado 3 se presentó en 13,4 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y 0,4 % de las pacientes del grupo de placebo. No se notificó diarrea de grado 4.
      • Se presentó neutropenia de grado 3 a 4 en 25,5 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y en 1,7 % de las pacientes del grupo de placebo. La neutropenia febril se notificó en 6 pacientes del grupo de abemaciclib.
3. La FDA aprobó el uso de abemaciclib en monoterapia para el cáncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que progresa durante la terapia endocrina y la quimioterapia o después, a partir de los resultados del ensayo MONARCH 1 (NCT02102490).[42] El abemaciclib es el único inhibidor de CDK4/6 aprobado para usarse en monoterapia. El MONARCH 1 fue un estudio de un solo grupo de II de monoterapia con abemaciclib en 132 mujeres con cáncer de mama positivo para receptores hormonales y negativo para HER2 que había progresado a pesar del tratamiento con por lo menos una terapia endocrina previa y por lo menos dos líneas de quimioterapia. La población del estudio se había sometido antes a tratamiento muy intenso y la mayoría de las participantes tenía enfermedad visceral.
   • La tasa de respuesta objetiva evaluada por el investigador, el criterio principal de valoración, fue de 19,7 % a los 12 meses (IC 95 %, 13,3–27,5 %).
   • La tasa de beneficio clínico fue de 42,4 %.
   • La mediana de SSP fue de 6,0 meses (IC 95 %, 4,2–7,5 meses).
   • El efecto adverso más común fue diarrea, que se presentó en 90,2 % de las participantes. No obstante, la mayoría fue de grado 1 a 2 y solo 19,7 % de las participantes experimentaron diarrea de grado 3. No se notificaron casos de diarrea de grado 4.
   • Se presentó neutropenia en 97,7 % de las participantes; sin embargo, la mayoría fue de grado 1 a 2 y solo 26,9 % de las participantes presentó neutropenia de grado 3 a 4.

Cáncer de mama negativo para receptores hormonales

El tratamiento del cáncer de mama negativo para receptores hormonales es quimioterapia. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Quimioterapia).

Cáncer de mama positivo para HER2/neu

Desde la década de 1990 se utiliza la terapia con anticuerpos dirigidos a la vía HER2 que ha revolucionado el tratamiento del cáncer de mama metastásico positivo para HER-2. Se aprobaron varios fármacos dirigidos a HER2 (por ejemplo, trastuzumab, pertuzumab, ado-trastuzumab emtansina y lapatinib) para tratar esta enfermedad.

Terapia con anticuerpos monoclonales

Trastuzumab

Alrededor de 20 a 25 % de las pacientes con cáncer de mama tienen tumores que sobreexpresan HER2-neu.[43] El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor HER2/neu.[43] En las pacientes tratadas antes con quimioterapia citotóxica cuyos tumores sobreexpresan HER2/neu, la administración de trastuzumab en monoterapia produjo una tasa de respuesta de 21 %.[44][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Datos probatorios (trastuzumab):

1. En un ensayo de fase III, se asignaron al azar a pacientes con enfermedad metastásica a recibir quimioterapia sola (doxorrubicina y ciclofosfamida o paclitaxel) o la misma quimioterapia con trastuzumab.[45][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Las pacientes tratadas con quimioterapia y trastuzumab tuvieron una ventaja de SG en comparación con las pacientes que recibieron quimioterapia sola (25,1 vs. 20,3 meses, P = 0,05).[45][Grado de comprobación: 1iiA]

Cabe resaltar, que cuando el trastuzumab se combina con doxorrubicina produce toxicidad cardíaca significativa.[46]

En los ensayos clínicos en los que se comparó una quimioterapia multifarmacológica con trastuzumab y una quimioterapia en monoterapia, se obtuvieron resultados contradictorios.

• En un estudio aleatorizado de pacientes con cáncer de mama metastásico tratadas con trastuzumab, paclitaxel y carboplatino, las pacientes toleraron bien la combinación y se demoraron más en presentar una progresión de la enfermedad en comparación con las mujeres tratadas con trastuzumab o paclitaxel en monoterapia.[47][Grado de comprobación: 1iDiii]
• Sin embargo, no se observaron diferencias en la SG, el tiempo transcurrido hasta la progresión o la tasa de respuesta en el ensayo de fase III del Breast Cancer International Research Group (BCIRG-007 [NCT00047255]) en el que se comparó carboplatino, docetaxel y trastuzumab con docetaxel y trastuzumab como quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2.[48][Grado de comprobación: 1iiA]

Fuera del entorno de un ensayo clínico, el tratamiento estándar de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 es la quimioterapia en monoterapia con trastuzumab.

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo del dominio extracelular de HER2 diferente al epítopo al que se une el trastuzumab. La unión del pertuzumab a HER2 previene la dimerización de este con receptores HER activados por ligandos, sobre todo con HER3.

Datos probatorios (pertuzumab):

1. En el estudio de fase III CLEOPATRA (NCT00567190), se evaluó la eficacia e inocuidad del pertuzumab, el trastuzumab y el docetaxel comparados con placebo, trastuzumab y docetaxel en el entorno de tratamiento de primera línea de un cáncer metastásico positivo para HER2.[49,50][Grado de comprobación: 1iA]
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 50 meses, la mediana de SG fue de 40,8 meses en el grupo de control versus 56,5 meses en el grupo de pertuzumab (CRI a favor del grupo de pertuzumab, 0,68; IC 95 %, 0,56–0,84; P < 0,001). La mediana de SSP según la evaluación del investigador mejoró en 6,3 meses con la adición de pertuzumab (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,58–0,80).
   • La mediana de SG fue de 56,5 meses en el grupo de pertuzumab comparada con 40,8 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,68; IC 95 %, 0,57–0,84; P < 0,001).[50]
   • El perfil de toxicidad fue similar en ambos grupos de tratamiento, sin aumento de los efectos cardiotóxicos en el grupo de combinación con pertuzumab.

Ado-trastuzumab emtansina

El ado-trastuzumab emtansina (T-DM1) es un conjugado anticuerpo-fármaco que incorpora las propiedades antitumorales dirigidas al HER2 del trastuzumab con la actividad citotóxica del inhibidor de microtúbulos DM1. T-DM1 permite el transporte de fármacos intracelulares específicos a las células que sobreexpresan HER2, lo que presuntamente mejora el índice terapéutico y disminuye al mínimo la exposición del tejido normal.

Datos probatorios (T-DM1):

1. En el estudio de fase III EMILIA o TDM4370g (NCT00829166) fue un ensayo aleatorizado sin anonimato en el que participaron 991 pacientes de cáncer de mama irresecable, localmente avanzado o metastásico y con sobreexpresión de HER2, que se habían tratado antes con trastuzumab y un taxano.[51][Grado de comprobación: 1iiA] Las pacientes se asignaron al azar para recibir T-DM1 o lapatinib y capecitabina.
   • La mediana de SSP fue de 9,6 meses con T-DM1 versus 6,4 meses con lapatinib y capecitabina (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,55–0,77; P < 0,001).
   • La mediana de SG fue más prolongada con trastuzumab emtansina versus lapatinib y capecitabina (29,9 vs. 25,9 meses; CRI, 0,75 [IC 95 %, 0,64–0,88].[52]
   • La incidencia de trombocitopenia y el aumento de las concentraciones séricas de aminotransferasa fueron más altos en las pacientes que recibieron T-DM1, mientras que la incidencia de diarrea, náuseas, vómitos y eritrodisestesia palmoplantar fue más alta en las pacientes que recibieron lapatinib y capecitabina.
2. Se obtuvieron datos probatorios adicionales de la actividad de T-DM1 en el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 en un estudio aleatorizado de fase II de tratamiento con T-DM1 versus trastuzumab y docetaxel.[53][Grado de comprobación: 1iiDiii] En este ensayo del entorno de tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica, se asignaron al azar 137 mujeres con cáncer de mama con sobreexpresión de HER2.
   • En el momento de una mediana de seguimiento de 14 meses, la mediana de SSP fue de 9,2 meses en el grupo de trastuzumab y docetaxel versus 14,2 meses en el grupo de T-DM1 (CRI, 0,59; IC 95 %, 0,36–0,97).
   • Los resultados preliminares de SG fueron similares en ambos grupos de tratamiento.
   • El T-DM1 exhibió un perfil de inocuidad más favorable que la combinación de trastuzumab y docetaxel, con menores efectos adversos de grado 3 (46,4 vs. 90,9 %), menos efectos adversos que condujeran a la interrupción del tratamiento (7,2 vs. 40,9 %) y menos efectos adversos graves (20,3 vs. 25,8 %).
3. También se obtuvieron datos probatorios de la actividad de T-DM1 en mujeres que recibieron antes tratamiento intensivo para un cáncer de mamá metastásico con sobreexpresión de HER2 ya tratadas con trastuzumab y lapatinib, en un estudio aleatorizado de fase III TH3RESA (NCT01419197) de T-DM1 versus el tratamiento elegido por el médico.[54][Grado de comprobación: 1iiA] En este ensayo se asignó al azar a 602 pacientes en una proporción 2:1 (404 a T-DM1 y 198 al tratamiento elegido por el médico) y se permitió el cruce de las pacientes al grupo de T-DM1.
   • Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,2 meses en el grupo de T-DM1 y de 6,5 meses en el grupo de tratamiento elegido por el médico, la mediana de SSP fue de 6,2 meses en el grupo de T-DM1 y de 3,3 meses en el grupo de tratamiento elegido por el médico (CRI, 0,528; IC 95 %, 0,422–0,661); P < 0,0001).
   • La SG fue significativamente más prolongada con trastuzumab emtansina versus el tratamiento elegido por el médico (mediana de SG, 22,7 vs. 15,8 meses; CRI, 0,68; IC 95 %, 0,54–0,85; P = 0,0007).[55]
4. La función de T-DM1 como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 se evaluó en el ensayo de fase III MARIANNE (NCT01120184).[56][Grado de comprobación: 1iDiii] En este estudio se asignó al azar a 1095 pacientes para recibir trastuzumab y taxano, T-DM1 y placebo, o T-DM1 y pertuzumab.
   • La mediana de SSP para estos grupos de tratamiento fue de 13,7 meses en el grupo de trastuzumab y taxano, 14,1 meses en el grupo de T-DM1 y placebo, y 15,2 meses en el grupo de T-DM1 y pertuzumab.
   • No hubo diferencia significativa de la SSP en el grupo de T-DM1 y placebo comparado con el grupo de trastuzumab y taxano (CRI, 0,91; IC 97,5 %, 0,73–1,13), o en el grupo de T-DM1 y pertuzumab comparado con el grupo de trastuzumab y taxano (CRI, 0,87; IC 97,5 %, 0,69–1,08).
   • Por lo tanto, el tratamiento con T-DM1 y placebo o T-DM1 y pertuzumab no produjo una SSP superior a la del tratamiento con trastuzumab y taxano.

Terapia con un inhibidor de la tirosina cinasa

El lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa de HER2/neu y del receptor del factor de crecimiento epidérmico que se administra por vía oral. La combinación de lapatinib y capecitabina demostró actividad en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 que progresó después del tratamiento con trastuzumab.

Datos probatorios (lapatinib):

1. en un ensayo aleatorizado sin enmascaramiento (GSK-EGF100151), se comparó la combinación de capecitabina y lapatinib con la capecitabina sola en 324 pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica que progresó luego del tratamiento con antraciclinas, taxanos y trastuzumab.[57][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión en el grupo de lapatinib y capecitabina fue de 8,4 comparada con 4,4 meses en el grupo de capecitabina sola (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,34–0,71; P < 0,001).
   • No hubo diferencia en la SG (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,58–1,46; P = 0,72).[57][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Fue más probable que las pacientes que recibieron terapia combinada presentaran diarrea, exantemas y dispepsia. (Para obtener más información sobre la diarrea, consultar el sumario del PDQ Complicaciones gastrointestinales).
   • No se dispone de datos sobre la calidad de vida o el tratamiento después de la progresión de la enfermedad.

Mutación de la línea germinal en BRCA

Para las pacientes con cáncer de mama metastásico portadoras de una mutación de la línea germinal en BRCA, se observó actividad del inhibidor oral de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa (PARP). El BRCA1 y el BRCA2 son genes supresores de tumores que codifican proteínas que participan en la reparación del ADN mediante la vía de reparación de recombinación homóloga. La PARP cumple una función fundamental en la reparación del ADN y se ha estudiado como tratamiento para pacientes con cáncer de mama que alberga una mutación de la línea germinal en BRCA.

Oaparib

Datos probatorios (olaparib):

1. En el ensayo OlympiAD (NCT02000622), fue un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III en el que se asignó al azar a 302 pacientes, en una proporción 2:1, a recibir olaparib (300 mg 2 veces al día) o terapia estándar (con capecitabina, eribulina o vinorelbina en monoterapia).[58] Todas las pacientes se habían tratado antes con antraciclinas y taxanos en el entorno adyuvante o metastásico, y aquellas con enfermedad positiva para receptores hormonales también se habían tratado antes con terapia endocrina.
   • La mediana de SSP fue significativamente más prolongada en el grupo de olaparib que en el grupo de terapia estándar (7,0 vs. 4,2 meses; CRI de progresión de la enfermedad o muerte, 0,58; IC 95 %, 0,43–0,80; P < 0,001).[58][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La SG no difirió entre los 2 grupos de tratamiento según la mediana de tiempo transcurrido hasta la muerte (CRIde muerte, 0,90; IC de 95 %, 0,63–1,29; P = 0,57).
   • El olaparib fue menos tóxico que la terapia estándar, la tasa de efectos adversos de grado 3 o más fue de 36,6 % en el grupo de olaparib y de 50,5 % en el grupo de terapia estándar; el grupo de olaparib presentó con mayor frecuencia anemia, náuseas, vómitos, fatiga, cefalea y tos; el grupo de quimioterapia presentó con mayor frecuencia neutropenia, eritrodisestesia palmoplantar y anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático.
   • Se destaca que, en el análisis de subgrupos, se indicó que la mejora de la SSP con el olaparib fue mayor en el subgrupo de CMTN (CRI, 0,43; IC 95 %, 0,29–0,63) que en el subgrupo de cáncer de mama positivo para receptores hormonales (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,55–1,26).

Talazoparib

Datos probatorios (talazoparib):

1. En el ensayo EMBRACA (NCT01945775) 431 pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico y una mutación perjudicial de la línea germinal en BRCA o BRCA2 se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir talazoparib (1 mg VO cada día) o la monoquimioterapia estándar que eligiera el médico (eribulina, capecitabina, gemcitabina o vinorelbina).[59] Todas las pacientes se habían tratado antes con antraciclinas, taxanos o ambos. Las mujeres se habían sometido a 3 o más líneas de quimioterapia citotóxica para el cáncer de mama avanzado. Se permitió la participación de pacientes que se habían tratado antes con terapia a base de platino para un cáncer de mama temprano si esta terapia se había completado por lo menos 6 meses antes de la progresión de la enfermedad, o si no se identificaba de manera objetiva progresión de la enfermedad durante el tratamiento con derivados del platino para una enfermedad avanzada. Participaron pacientes con cáncer de mama positivo para receptores hormonales o negativo para receptores hormonales.
   • La mediana de SSP fue significativamente más prolongada en el grupo de talazoparib que en el grupo de terapia estándar (8,6 vs. 5,6 meses; CRI de progresión de la enfermedad o muerte, 0,54; IC 95 %, 0,41–0,71; P < 0,001).
   • Se observaron beneficios en todos los subgrupos, aunque los IC fueron amplios en el subgrupo de pacientes que había recibido antes terapia con derivados del platino.
   • La mediana de SG no difirió entre los 2 grupos (22,3 vs. 19,5 meses, CRIde muerte, 0,76; IC 95 %, 0,55–1,06; P = 0,11), aunque los datos de supervivencia no son definitivos.
   • El principal efecto tóxico observado con talazoparib fue mielodepresión, en especial, anemia.
   • En los datos de desenlaces notificados por las pacientes se observaron más efectos favorables de mediciones de calidad de vida para el talazoparib que para la quimioterapia estándar.

(Para obtener más información, consultar el sumario en inglés del PDQ Genetics of Breast and Gynecologic Cancers).

Quimioterapia

Las pacientes con progresión tumoral durante la terapia hormonal son aptas para recibir quimioterapia citotóxica. No se dispone de datos que indiquen que la terapia combinada produce un beneficio de SG en comparación con la monoterapia. Las pacientes con tumores negativos para receptores hormonales y que tienen metástasis viscerales o enfermedad sintomática también son aptas para recibir citotóxicos.[60]

Los fármacos que han demostrado actividad en monoterapia para el cáncer de mama metastásico son los siguientes:

• Antraciclinas.
  • Doxorrubicina.
  • Epirrubicina.
  • Doxorrubicina liposomal.[61-64]
  • Mitoxantrona.
• Taxanos.
  • Paclitaxel.[65,66]
  • Docetaxel.
  • Nanopartículas de paclitaxel unida a albúmina (ABI-007 o Abraxane).[67,68]
• Alquilantes.
  • Ciclofosfamida.
• Fluoropirimidinas.
  • Capecitabina.[69-71]
  • 5-fluorouracilo (5-FU).
• Antimetabolitos.
  • Metotrexato.
• Alcaloides de vinca.
  • Vinorelbina.[72]
  • Vinblastina.
  • Vincristina.
• Derivados del platino.
  • Carboplatino.
  • Cisplatino.
• Otros.
  • Gemcitabina.[73]
  • Mitomicina C.
  • Mesilato de eribulina.[74,75]
  • Ixabepilona.[76]

Los regímenes combinados que han demostrado actividad para el cáncer de mama metastásico son los siguientes:

• AC: doxorrubicina y ciclofosfamida.[77]
• EC: epirrubicina y ciclofosfamida.[78]
• Docetaxel y doxorrubicina.[79]
• CAF: ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-FU.[80]
• CMF: ciclofosfamida, metotrexato y 5-FU.[81]
• Doxorrubicina y paclitaxel.[82,83]
• Docetaxel y capecitabina.[84]
• Vinorelbina y epirrubicina.[85]
• Capecitabina e ixabepilona.[86]
• Carboplatino y gemcitabina.[87]
• Gemcitabina y paclitaxel.[88]

No se dispone de datos que indiquen que la terapia combinada produce un beneficio de SG en comparación con la monoterapia. En un ensayo intergrupal del Eastern Cooperative Oncology Group (E-1193) se asignó al azar a pacientes para recibir paclitaxel y doxorrubicina, administradas en combinación o en secuencia.[89] Aunque la tasa de respuesta y el tiempo transcurrido hasta la progresión fueron mejores para el grupo de combinación, la supervivencia fue igual en ambos grupos.[89][Grado de comprobación: 1iiA]; [90,91]

Los siguientes factores afectan la selección del tratamiento del paciente:

• Tasa de progresión de la enfermedad.
• Presencia o ausencia de comorbilidades.
• Preferencia del médico o de la paciente.

Actualmente no hay datos que apoyen la superioridad de ningún régimen en particular. Se puede utilizar monoterapias secuenciales o combinaciones para las pacientes que recaen con enfermedad metastásica. A menudo se administra quimioterapia combinada si hay indicios de enfermedad rápidamente progresiva o crisis viscerales. Las combinaciones de quimioterapia y terapia hormonal no han demostrado proveer una ventaja de SG en comparación con la administración secuencial de estos fármacos.[1,92]En una revisión sistemática de 17 ensayos aleatorizados, se encontró que la adición de uno o más medicamentos quimioterapéuticos a un régimen de quimioterapia para intensificar el tratamiento mejoró la respuesta tumoral pero no tuvo efecto en la SG.[93][Grado de comprobación: 1iiA]

Los siguientes factores se pueden tener en cuenta para tomar decisiones relacionadas con la duración de la quimioterapia:

• Preferencias de la paciente y objetivos del tratamiento.
• Efectos tóxicos de tratamientos previos.
• Disponibilidad de otras opciones de tratamiento.

Varios grupos estudiaron la duración óptima del tratamiento para pacientes con enfermedad que responde al tratamiento o que se mantiene estable. En 2 ensayos aleatorizados se observó que para las pacientes que obtuvieron una respuesta completa al tratamiento inicial, la SSE se prolonga cuando en el momento de la recaída se inicia de inmediato tratamiento con un régimen de quimioterapia diferente en comparación con mantenerse observación.[94,95][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, en ninguno de estos 2 estudios se observó una mejora de la SG para las pacientes que recibieron tratamiento de inmediato; en uno de estos estudios,[95] la supervivencia fue de hecho más precaria en el grupo que recibió tratamiento inmediato. De manera similar, no se observaron diferencias de supervivencia cuando las pacientes que exhibieron una respuesta parcial o enfermedad estable después del tratamiento inicial se asignaron al azar para recibir una quimioterapia diferente, mantenerse en observación [96] o recibir un régimen de quimioterapia diferente en dosis altas versus dosis bajas.[97][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, 324 pacientes que lograron controlar su enfermedad se asignaron al azar para recibir quimioterapia de mantenimiento o someterse a observación. Las pacientes que recibieron quimioterapia de mantenimiento (paclitaxel y gemcitabina) mejoraron la SSP a los 6 meses y mejoraron la SG. Esto se relacionó con un aumento de la tasa de efectos adversos.[98][Grado de comprobación: 1iiA] Debido a que no hay un abordaje estándar para el tratamiento de la enfermedad metastásica, las pacientes que necesitan un régimen de segunda línea son aptas para participar en ensayos clínicos.

Quimioterapia e inmunoterapia

La adición de atezolizumab, un ligando 1 de muerte programada (PD-L1) unido a un anticuerpo, a la quimioterapia de primera línea para pacientes con cáncer de mama avanzado negativo para receptores hormonales y para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) se evaluó el ensayo aleatorizado controlado con placebo de fase III IMpassion130 (NCT02425891).[99] Las participantes (N = 902) se asignaron al azar en una proporción 1:1 a recibir atezolizumab y nanopartículas de paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel) o placebo y nab-paclitaxel. Las pacientes se estratificaron de acuerdo con la presencia de metástasis hepáticas (si/no), el tratamiento previo con taxanos (si/no) y el estado de PD-L1 (positivo o negativo). Un puntaje de PD-L1 de 1 % o más alto se consideró como positivo. Los criterios coprincipales de valoración fueron la SSP y la SG, ambos evaluados en la población por intención de tratar y en la población con resultado positivo para PD-L1 (n = 369).

1. Los datos de SSP definitivos después de una mediana de seguimiento de 12,9 meses son los siguientes:
   • En la población por intención de tratar, la SSP mejoró con la adición de atezolizumab (mediana de SSP, 7,2 vs. 5,5 meses; CRI, 0,80; IC 95 %, 0,69–0,92; P = 0,0025).
   • En la población positiva para PD-L1, la SSP mejoró con la adición de atezolizumab (mediana de SSP, 7,5 vs. 5 meses; CRI, 0,62; IC 95 %, 0,49–0,78; P < 0,001).
2. Los datos de SG todavía no son definitivos. Los resultados del primer análisis interino para la SG que se realizó en el momento del análisis final de la SSP, son los siguientes:
   • En la población por intención de tratar, se encontró una tendencia no significativa de mejoría de la SG con la adición de atezolizumab (mediana de SG, 21,3 vs. 17,6 meses; CRI, 0,84; IC 95 %, 0,69–1,02; P = 0,08).
   • El diseño del estudio incluyó pruebas jerárquicas para la SG que exigían que la mejoría de la SG con atezolizumab fuera estadísticamente significativa en la población por intención de tratar antes de hacer la comparación de SG en los grupos de la población positiva para PD-L1. Esta exigencia no se cumplió en el momento del primer análisis interino por lo que no se pudo determinar un valor de P en ese momento para la comparación de la SG entre los 2 grupos de la población positiva para PD-L1. Sin embargo, la mediana de SG fue 9,5 meses más prolongada en el grupo de atezolizumab en la población positiva para PD-L1 (25 vs. 15,5 meses; CRI, 0,62; IC 95 %, 0,45–0,86).[99][Grado de comprobación: 1iDiii]
3. Se presentaron efectos adversos según lo esperado. Los efectos adversos potencialmente inmunitarios fueron más frecuentes en el grupo de atezolizumab.

La FDA otorgó una aprobación acelerada para el uso de atezolizumab en combinación con paclitaxel fijado a una proteína para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o cáncer de mama triple negativo metastásico cuyos tumores expresan PD-L1.

Efectos cardiotóxicos de las antraciclinas

Se debe tomar en cuenta el potencial de efectos cardiotóxicos inducidos por las antraciclinas cuando se selecciona el régimen de quimioterapia en pacientes seleccionadas. Los factores de riesgo de toxicidad cardíaca identificados son los siguientes:

• Edad avanzada.
• Antecedentes de radioterapia dirigida a la pared torácica.
• Antecedentes de exposición a antraciclinas.
• Hipertensión y enfermedad cardíaca subyacente conocida.
• Diabetes.

Se observó que el fármaco cardioprotector dexrazoxano disminuye el riesgo de toxicidad cardíaca inducida por la doxorrubicina en participantes de estudios controlados. El uso de este fármaco permitió la administración de dosis acumuladas de doxorrubicina más altas y la administración de doxorrubicina a pacientes con factores de riesgo cardíaco.[100-103] El riesgo de toxicidad cardiaca también se puede disminuir al administrar doxorrubicina mediante una infusión intravenosa continua.[104]En las directrices de la American Society of Clinical Oncology se indica el uso de dexrazoxano para las pacientes con cáncer metastásico que recibieron una dosis acumulada de doxorrubicina de 300 mg/m2 o más alta, cuando se considera que posiblemente sea beneficioso administrar otro tratamiento con una antraciclina.[105] El dexrazoxano tiene un efecto protector parecido en las pacientes que reciben epirrubicina.[106]

Cirugía

La cirugía a veces está indicada para pacientes seleccionadas. Por ejemplo, es posible que sea necesario hacer una cirugía en pacientes con las siguientes características:

• Lesiones vegetantes o dolorosas en la mama (mastectomía).
• Metástasis en el parénquima encefálico o metástasis vertebrales con compresión de la médula espinal.
• Metástasis pulmonares aisladas.
• Fracturas patológicas (o fracturas inminentes).
• Derrames pleurales o pericárdicos.

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer; para obtener información sobre derrames pleurales y pericárdicos, consultar el sumario del PDQ Síndromes cardiopulmonares).

Radioterapia

La radioterapia cumple una función importante para el tratamiento paliativo de las metástasis localizadas sintomáticas.[107] Las indicaciones para la radioterapia externa son las siguientes:

• Metástasis óseas dolorosas.
• Metástasis irresecables en el sistema nervioso central (es decir, encéfalo, meninges y médula espinal).
• Obstrucción bronquial.
• Lesiones vegetantes o dolorosas en la mama o la pared torácica.
• Después de la cirugía de descompresión de metástasis intracraneales o de la médula espinal.
• Después de la fijación de fracturas patológicas.

El cloruro de estroncio Sr 89, un radionúclido de administración sistémica, a veces se usa para la paliación de metástasis óseas difusas.[108,109]

Terapia de modificadores óseos

En pacientes con metástasis óseas se debe considerar el uso de terapia de modificadores óseos para reducir la morbilidad esquelética.[110] En los resultados de ensayos aleatorizados de pamidronato y clodronato en pacientes con metástasis óseas se observó disminución de la morbilidad esquelética.[111-113][Grado de comprobación: 1iC] El zoledronato fue por lo menos tan eficaz como el pamidronato.[114]

El esquema de dosificación óptimo para el zoledronato se estudió en el ensayo CALGB-70604 [Alliance; NCT00869206], en el que se asignó al azar a 1822 pacientes, 855 con cáncer de mama metastásico, a recibir ácido zoledrónico cada 4 semanas o cada 12 semanas.[115] Los episodios esqueléticos fueron similares en ambos grupos, 260 pacientes (29,5 %) en el grupo de dosificación de zoledronato cada 4 semanas y 253 pacientes (28,6 %) en el grupo de dosificación de zoledronato cada 12 semanas experimentaron por lo menos 1 episodio esquelético (diferencia de riesgo de -0,3 % [IC 95 % unilateral, -4 % hasta infinito]; P < 0,001 para la ausencia de inferioridad).[115][Grado de comprobación: 1iiD] Este estudio indica que el intervalo de dosificación más largo, cada 12 semanas, es una opción razonable para el tratamiento con zoledronato.

El anticuerpo monoclonal denosumab inhibe el ligando del receptor activador del factor nuclear κ β (RANKL). En un metanálisis de 3 ensayos de fase III (NCT00321464, NCT00321620 y NCT00330759) se comparó zoledronato versus denosumab para el tratamiento de las metástasis óseas y se indicó que el denosumab es similar al zoledronato para reducir el riesgo del primer episodio esquelético.[116]

(Para obtener más información sobre los bisfosfonatos, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer).

Bevacizumab

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra todas las isoformas del factor de crecimiento endotelial vascular tipo A. Su función para el tratamiento del cáncer de mama metastásico es controversial.

Datos probatorios (bevacizumab para el cáncer de mama metastásico):

1. En un estudio aleatorizado sin anonimato único se estudió la eficacia e inocuidad del bevacizumab como tratamiento de segunda y tercera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico.[117] En el estudio se inscribieron 462 pacientes con antecedentes de tratamiento con antraciclinas y taxanos, que se asignaron al azar a recibir capecitabina con bevacizumab o sin este.[117][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el estudio no se logró demostrar un efecto estadísticamente significativo en la SSP (4,9 meses en el grupo de terapia combinada vs. 4,2 meses en el grupo de capecitabina sola; CRI, 0,98) o en la SG (15,1 vs. 14,5 meses).[117][Grado de comprobación: 1iiA]
2. En el ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III ECOG-2100 (NCT00028990), se comparó la administración de paclitaxel solo o de paclitaxel y bevacizumab.[118][Grado de comprobación: 1iiA]
   • En el ensayo se demostró que la adición de bevacizumab al paclitaxel prolongó de forma significativa la mediana de SSP en comparación con el paclitaxel solo como tratamiento inicial para pacientes con cáncer de mama metastásico (11,8 vs. 5,9 meses; CRI, 0,60; P < 0,001).[118][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La adición de bevacizumab no mejoró la tasa de SG (26,7 vs. 25,2 meses, P = 0,16).
   • Cabe resaltar que las pacientes tratadas en el grupo de bevacizumab tuvieron tasas significativamente más altas de hipertensión grave, proteinuria, isquemia cerebrovascular e infección.
3. En el ensayo AVADO (NCT00333775), se asignó al azar a 736 pacientes para recibir docetaxel y placebo o bevacizumab en dosis de 7,5 mg/kg o de 15 mg/kg cada 3 semanas como tratamiento inicial para pacientes con cáncer de mama metastásico.[119][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La combinación de docetaxel y bevacizumab en dosis de 15 mg/kg, pero no de 7,5 mg/kg, mejoró de forma modesta la mediana de la SSP en comparación con el placebo (10,1 vs. 8,1 meses) pero no mejoró la SG (30,2 vs. 31,9 meses; P = 0,85).[119][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Se observó más toxicidad en los grupos de bevacizumab con tasas significativamente más altas de sangrado e hipertensión cuando se compararon con los grupos de placebo.
4. En el ensayo RIBBON 1 (NCT00262067) 1237 pacientes se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir quimioterapia estándar y bevacizumab o quimioterapia estándar y placebo.[120][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La mediana de SSP fue más prolongada para cada grupo de combinación de bevacizumab (cohorte de capecitabina, aumento de 5,7 a 8,6 meses; CRI, 0,69; IC 95 %, 0,56–0,84; orden logarítmico, P < 0,001; cohorte de taxano y antraciclina, aumento de 8,0 a 9,2 meses; CRI, 0,64; IC 95 %, 0,52–0,80; orden logarítmico, P < 0,001).[120][Grado de comprobación: 1iiA]
   • No se observaron diferencias estadísticamente significativas de la SG entre los grupos de placebo o bevacizumab.
   • Los efectos tóxicos relacionados con el bevacizumab fueron similares a los observados antes en ensayos clínicos de bevacizumab.
5. En el ensayo RIBBON 2 (NCT00281697) se estudió la eficacia del bevacizumab como tratamiento de segunda línea para el cáncer de mama metastásico. En este ensayo 684 pacientes se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir quimioterapia estándar y bevacizumab o quimioterapia estándar y placebo.[121][Grado de comprobación: 1iA]
   • La mediana de SSP aumentó de 5,1 a 7,2 meses en el grupo de bevacizumab (CRI estratificado para la SSP, 0,78; IC 95 %, 0,64–0,93; P = 0,0072).
   • Sin embargo, no se observó diferencia estadísticamente significativa en la SG (16,4 meses para el grupo de quimioterapia y placebo vs. 18,0 meses para el grupo de quimioterapia y bevacizumab, P = 0,3741).[121][Grado de comprobación: 1iA]
   • Los efectos tóxicos relacionados con el bevacizumab fueron similares a los observados en ensayos clínicos previos.

En noviembre de 2011, la FDA revocó la aprobación del bevacizumab para el tratamiento del cáncer de mama metastásico a partir de la uniformidad en los resultados de mejoría modesta de la SSP sin efecto sobre la SG, y el perfil de toxicidad considerable de este medicamento.

Ensayos clínicos en curso

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