Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ®) 2/7 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Clasificación celular del sarcoma de Ewing

El sarcoma de Ewing pertenece al grupo de neoplasias que se conocen, por lo general, como tumores de células pequeñas redondas y azules de la niñez. Las células individuales del sarcoma de Ewing contienen núcleos de forma redonda a ovalada con cromatina fina y dispersa sin nucléolos. En ocasiones, hay células con núcleos más pequeños, más hipercromáticos y probablemente degenerativos, que producen una configuración de célula clara/célula oscura. El citoplasma varía en cantidad, pero en el caso típico, es transparente y contiene glucógeno, que se puede destacar con un tinte de ácido peryódico de Schiff. Las células tumorales están muy apretujadas y proliferan en un patrón difuso sin signos de organización estructural. Los tumores con la translocación necesaria para que presenten diferenciación neuronal no se consideran como una entidad separada, sino parte de un proceso continuo de diferenciación.

El producto del gen MIC2, CD99, es una proteína de membrana que se manifiesta en la mayoría de los casos de sarcoma de Ewing y resulta útil para diagnosticar estos tumores cuando los resultados se interpretan en el contexto de parámetros clínicos y patológicos.[1] La positividad a MIC2 no es exclusiva del sarcoma de Ewing; dicha positividad determinada mediante inmunoquímica se encuentra en varios tumores, como el sarcoma sinovial, el linfoma no Hodgkin y los tumores del estroma gastrointestinal.

Bibliografía

1. Parham DM, Hijazi Y, Steinberg SM, et al.: Neuroectodermal differentiation in Ewing's sarcoma family of tumors does not predict tumor behavior. Hum Pathol 30 (8): 911-8, 1999. [PUBMED Abstract]

Características genómicas del sarcoma de Ewing

La detección de una translocación que compromete el gen EWSR1 en el cromosoma 22 banda q12 y cualquiera de una cantidad de cromosomas recíprocos es la característica clave para diagnosticar el sarcoma de Ewing (consultar el Cuadro 2).[1] El gen EWSR1 es un miembro de la familia TET [TLS/EWS/TAF15] de proteínas de unión del ARN.[2] El gen FLI1 es un miembro de la familia ETS de genes de unión del ADN. De manera característica, el extremo amínico del gen EWSR1 está yuxtapuesto con el extremo carboxílico del gen de la familia STS. En la mayoría de los casos (90 %), el extremo carboxílico lo proporciona FLI1, un gen miembro de la familia de factores de transcripción ubicado en el cromosoma 11, banda q24. Otros miembros de estas familias que se pueden combinar con el gen EWSR1 son ERG, ETV1, ETV4 (también llamado E1AF) y FEV.[3] En raras ocasiones, el TLS, otro miembro de la familia TET sustituye a EWSR1.[4] Por último, hay un escaso número de casos en los que se produce la translocación de EWSR1 con otros genes que no son miembros de la familia de oncogenes ETS. No se conoce la importancia de estos genes alternos.

Además de estas anomalías sistemáticas que comprometen el gen EWSR1 en 22q12, se observaron otras anomalías numéricas y estructurales en el sarcoma de Ewing, como ganancias de los cromosomas 2, 5, 8, 9, 12 y 15; la translocación no recíproca t(1;16)(q12;q11.2) y las deleciones en el brazo corto del cromosoma 6. Es posible que la trisomía 20 se relacione con un subconjunto más maligno de sarcoma de Ewing.[5]

En tres artículos se describió el panorama genómico del sarcoma de Ewing y en todos se describe que estos tumores tienen un genoma relativamente inactivo, con una escasez de mutaciones en las vías que podrían ser susceptibles al tratamiento con terapias dirigidas novedosas.[6-8] En estos artículos también se identificaron mutaciones en STAG2, un miembro del complejo de cohesina, en alrededor de 15 a 20 % de los casos; la presencia de estas mutaciones se relacionó con enfermedad en estadio avanzado. Se observaron deleciones de CDKN2A en 12 a 22 % de los casos. Por último, se identificaron mutaciones en TP53 en casi 6 a 7 % de los casos; la coexistencia de mutaciones en STAG2 y TP53 se relacionó con un desenlace clínico precario.[6-8]

La siguiente Figura 1 corresponde a una cohorte de descubrimiento (n = 99) en la que se resalta la frecuencia de la ganancia del cromosoma 8, la ocurrencia simultánea de ganancia del cromosoma 1q y pérdida del cromosoma 16q, la característica mutuamente excluyente de la deleción de CDKN2A y la mutación en STAG2, así como una escasez relativa de variantes de un nucleótido recurrentes en el sarcoma de Ewing.[6]

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Figura 1. Perfil detallado de las anomalías genéticas del sarcoma de Ewing con información clínica relacionada. Se describen las características clínicas clave, como el sitio primario, el tipo de tejido, y el estado metastásico en el momento del diagnóstico, durante el seguimiento y el estado final. En la parte de abajo está la uniformidad de la detección de las fusiones génicas mediante reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (TR-PCR) y secuenciación de genoma completo (WGS). En escala de grises se describe la cantidad de variantes estructurales (SV) y de variantes de un nucleótido (SNV), así como las inserciones-deleciones (indels). Se indican los cambios principales en el número de copias, ganancia de chr 1q, pérdida de chr 16, ganancia chr 8, ganancia chr 12 y deleción de CDKN2A intersticial. Por último, se mencionan las mutaciones y tipos de mutaciones más importantes. En las mutaciones génicas, “others” se refiere a: duplicación del exón 22 que produce un desplazamiento del marco de lectura (STAG2), deleción de los exones 2 al 11 (BCOR), y deleción de los exones 1 a 6 (ZMYM3). Reproducción autorizada de Cancer Discovery, derechos de autor 2014, 4 (11), 1342–53, Tirode F, Surdez D, Ma X, et al., Genomic Landscape of Ewing Sarcoma Defines an Aggressive Subtype with Co-Association of STAG2 and TP53 mutations. Con autorización de AACR. Samples: muestras; clinical annotations: características clínicas; age: edad; localization: ubicación; tissue: tejido; extension: extensión; follow-up: seguimiento; status: estado; fusion type: tipo de fusión; structural alterations: alteraciones estructurales; nb: número; gain: ganancia; loss: pérdida; deletion: deleción; gene mutations: mutaciones génicas; legend: leyenda; tissue: tejido; osseous: óseo; soft tissue: tejido blando; extension at diagnosis: extensión en el momento del diagnóstico; no relapse: sin recidiva; localized relapse: recidiva localizada; metastatic relapse or progression: recidiva o progresión metastásica; alive: vivo; dead of disease: muerte causada por la enfermedad; dead of other causes: muerte por otras causas; undetected: indetectado; missing data: sin información; fractured genome: genoma fracturado; likely low tumor cell content: probablemente recuento bajo de células tumorales; CNAs: alteraciones en el número de copias; nonsense: mutación terminadora; missense: mutación de aminoácido; splice: corte y empalme.

Todas las translocaciones del sarcoma de Ewing se pueden encontrar mediante análisis citogenético estándar. En la actualidad, se realiza con frecuencia un análisis más rápido para lograr una descomposición del gen EWS y confirmar el diagnóstico molecular del sarcoma de Ewing.[9] Sin embargo, el resultado de esta prueba se debe considerar con cautela. En los sarcomas de Ewing que tienen las translocaciones de TLS se obtendrán resultados negativos en las pruebas porque no hay translocación del gen EWSR1. Además, otros tumores de células pequeñas y redondas también contienen translocaciones de diferentes miembros de la familia ETS con EWSR1, como el tumor desmoplásico de células pequeñas redondas, el sarcoma de células claras, el condrosarcoma mixoide extraesquelético y el liposarcoma mixoide, que pueden dar resultados todos positivos cuando se someten a hibridación fluorescente in situ (FISH) con sonda de escisión para EWS. En un análisis minucioso de 85 pacientes con tumores de células pequeñas redondas y azules sin reordenamiento de EWSR1 se identificaron a 8 pacientes con reordenamiento de FUS mediante el uso de FISH con una sonda de escisión de EWSR1.[10] No se logró identificar a 4 pacientes con fusiones EWSR1-ERG por FISH con una sonda de escisión para EWSR1. Los autores recomiendan no confiar de forma exclusiva en las sondas de escisión para EWSR1 durante el análisis de tumores de células pequeñas redondas y azules con gran positividad inmunohistoquímica frente al CD99.

Se han estudiado sarcomas indiferenciados de células pequeñas, redondas y azules con la fusión EWSR1-NFATc2 mediante perfil de metilación del ADN; esto reveló un grupo de metilación homogénea para estos sarcomas con fusiones EWSR1-NFATc2, que los separó claramente de la forma más común de sarcoma de Ewing con translocaciones EWS-ETS.[11]

Se han analizado e identificado translocaciones en los tumores óseos y de tejidos blandos de células pequeñas redondas azules, que son histológicamente similares al sarcoma de Ewing, pero que no presentan reordenamientos del gen EWSR1. Estas incluyen BCOR-CCNB3, CIC-DUX4 y CIC-FOX4.[12-15] El perfil molecular de estos tumores es diferente del perfil del sarcoma de Ewing con la translocación EWS-FLI1; las pocas pruebas disponibles indican que tienen un comportamiento clínico diferente. En casi todos los casos, los pacientes recibieron un tratamiento diseñado para el sarcoma de Ewing a partir de la similitud histológica e inmunohistológica con el sarcoma de Ewing (para obtener más información, consultar las secciones Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos BCOR-CCNB3 y Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos CIC-DUX4). Hay muy pocos casos relacionados con cada translocación como para determinar si el pronóstico de estos tumores de células pequeñas redondas azules es distinto del pronóstico de un sarcoma de Ewing en estadio y sitio similares.[12-15]

Algunos sarcomas indiferenciados de células redondas se caracterizan por una inversión paracéntrica del cromosoma X y un reordenamiento BCOR-CCNB3; también se notificaron otros genes que se fusionan con BCOR, como MAML3 y ZC3H7B.[16] Pese a sus similitudes clinicopatológicas al sarcoma de Ewing, estos tumores son diferentes desde el punto de vista biológico por su perfil de expresión y por el análisis de matrices de polimorfismos mononucleotídicos. (Para obtener más información sobre el tratamiento de esta enfermedad, consultar la sección de este sumario sobre Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos BCOR-CCNB3).

Otros sarcomas indiferenciados de células redondas se caracterizan por una fusión CIC-DUX4 producida por t(4;19) o t(10;19) recurrentes, y son los sarcomas indiferenciados de células redondas más comunes sin la fusión EWSR1-FUS.[17] (Para obtener más información sobre el tratamiento de esta enfermedad, consultar la sección de este sumario sobre Sarcomas indiferenciados de células redondas con reordenamientos CIC-DUX4).

En estudios de asociación del genoma completo, se identificaron locus de susceptibilidad para sarcoma de Ewing ubicados en 1p36.22, 10q21 y 15q15.[18-20] Mediante la secuenciación exhaustiva de la región 10q21.3, se identificó un polimorfismo en el gen EGR2 que parece cooperar con el producto de la fusión EWSR1-FLI1 y potencia su actividad, lo que se observa en la mayoría de los pacientes con sarcoma de Ewing.[19] El polimorfismo relacionado con el aumento del riesgo se encuentra con una frecuencia mucho más alta en las personas blancas que en las de origen afroamericano o asiático, lo que posiblemente explique la poca frecuencia relativa desde el punto de vista epidemiológico del sarcoma de Ewing en estas últimas poblaciones. Se identificaron tres locus de susceptibilidad nuevos en 6p25.1, 20p11.22 y 20p11.23.[20]

Cuadro 2. Fusiones y translocaciones de EWS y TLS en el sarcoma de Ewing

Miembro de la familia TET	Fusión con un oncogén recíproco similar a ETS	Translocación	Comentario
aEstos oncogenes recíprocos no son miembros de la familia de oncogenes ETS.
EWS	EWSR1-FLI1	t(11;22)(q24;q12)	Más común; ~85 a 90 % de los casos
	EWSR1-ERG	t(21;22)(q22;q12)	Más común en segundo término; ~10 % de los casos
	EWSR1-ETV1	t(7;22)(p22;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-ETV4	t(17;22)(q12;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-FEV	t(2;22)(q35;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-NFATc2a	t(20;22)(q13;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-POU5F1a	t(6;22)(p21;q12)
	EWSR1-SMARCA5a	t(4;22)(q31;q12)	Poco frecuente
	EWSR1-ZSGa	t(6;22)(p21;q12)
	EWSR1-SP3a	t(2;22)(q31;q12)	Poco frecuente
TLS (también llamado FUS)	TLS-ERG	t(16;21)(p11;q22)	Poco frecuente
	TLS-FEV	t(2;16)(q35;p11)	Poco frecuente

Bibliografía

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