Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®) 2/12 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Neoplasias subsiguientes

En esta sección

• Síndrome mielodisplásico y leucemia relacionados con el tratamiento
• Neoplasias sólidas relacionadas con el tratamiento
  • Cáncer de mama
  • Cáncer de tiroides
  • Tumores en el sistema nervioso central
  • Tumores óseos y de tejido blando
  • Cáncer de piel
  • Cáncer de pulmón
  • Cáncer gastrointestinal
  • Carcinoma renal
• Neoplasias subsiguientes y susceptibilidad genética
  • Enzimas que metabolizan fármacos y polimorfismos de reparación del ADN
• Detección y seguimiento de las neoplasias malignas subsiguientes

Las neoplasias subsiguientes (NS), que pueden ser benignas o malignas, se definen como neoplasias con características histológicas diferentes que se presentan por lo menos 2 meses después de finalizar el tratamiento de la neoplasia maligna primaria. Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento del riesgo de NS que varía de acuerdo con los siguientes factores:

• Factores relacionados con el huésped (es decir, características genéticas, funcionamiento inmunitario, estado hormonal).
• Tratamiento del cáncer primario.
• Exposiciones ambientales.
• Factores relacionados con el estilo de vida.

Las NS son la principal causa de mortalidad tardía sin recaída (cociente de mortalidad estandarizada, 15,2; intervalo de confianza [IC] 95 %, 13,9–16,6).[1] En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) se notificaron las siguientes tasas de incidencia acumuladas a 30 años:[2]

• Todas la NS: 20,5 % (IC 95 %, 19,1–21,8 %).
• Cáncer de piel no melanoma (CPNM): 9,1% (IC 95 %, 8,1–10,1%).
• NS con características histológicas malignas (excluidos los CPNM): 7,9% (IC 95 %, 7,2–8,5 %).
• Meningioma: 3,1 % (IC 95 %, 2,5–3,8 %).

En comparación con la población general, esto representa un aumento que es 6 veces mayor que el riesgo de NS de los sobrevivientes de cáncer.[2]

El exceso de riesgo de NS se ha descrito en varios estudios.[3]

Datos probatorios (exceso de riesgo de NS después de los 40 años de edad):

1. En una cohorte del CCSS, la incidencia acumulada a los 55 años de edad de cualquiera NS nueva (incluso neoplasias malignas, CPNM, meningiomas benignos y otras neoplasias benignas) después de los 40 años de edad fue de 34,6 %. La incidencia de NS malignas fue de 16,3 %. En un análisis multivariante, el sexo femenino y la exposición a la radiación terapéutica se relacionó con un aumento del riesgo de presentar NS. Más aún, mediante un seguimiento prolongado, se estableció que las NS múltiples son comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil que envejecen.[4,5]
2. En el CCSS también se notificó que las personas tratadas en las épocas de tratamientos más recientes presentaron una disminución del riesgo de NS (incluso neoplasias malignas subsiguientes, CPNM y meningiomas benignos) comparadas con aquellas tratadas antes; si bien esto se relacionó con la disminución de la exposición a la radiación terapéutica, las personas tratadas en la década de 1990 todavía tienen un aumento de riesgo de NS en comparación con la población general.[6]
3. En un seguimiento del estudio CCSS, se evaluaron la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el meningioma en 4221 participantes tratados con radioterapia craneal.[7]
   • La incidencia acumulada de meningioma subsiguiente a los 40 años fue de 5,6 % en este grupo de pacientes; además, la incidencia no tuvo una meseta demostrable.
   • Los factores de riesgo de un meningioma subsiguiente fueron el sexo femenino (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,7; IC 95 %, 1,2–2,3) y las dosis más altas de radiación craneal. (CRI, 2,6; IC 95 %, 1,6–4,2 después de 30 Gy o más).
   • Entre los sobrevivientes que notificaron meningioma, el riesgo de secuelas neurológicas 5 años o más después del diagnóstico del cáncer primario aumentó en términos de crisis epilépticas (CRI, 10,0; IC 95 %, 7,0–15,3); déficits auditivos-vestibulares-visuales-sensoriales (CRI, 2,3; IC 95 %, 1,3–4,0); disfunción neurológica focal (CRI, 4,9; IC 95 %, 3,2–7,5), y cefaleas graves (CRI, 3,2; IC 95 %, 1,9–5,4).
   • Con una mediana de seguimiento de 72 meses después de un diagnóstico de meningioma, 13 % de los pacientes habían muerto; 6 de las muertes se atribuyeron al meningioma.
4. Investigadores holandeses evaluaron la contribución de la quimioterapia al riesgo de cáncer sólido en una cohorte grande de sobrevivientes de cáncer infantil diagnosticados entre 1963 y 2001 (mediana de seguimiento, 20,7 años).[8]
   • La incidencia acumulada de NS en 25 años fue de 3,9 % y no cambió a lo largo de las décadas.
   • Los sobrevivientes tratados con doxorrubicina exhibieron un aumento del riesgo relacionado con la dosis de todos los cánceres sólidos y de cáncer de mama.
   • Entre las mujeres sobrevivientes que no recibieron radiación torácica o irradiación corporal total (ICT) (n = 31, cáncer de mama), los CRI para los terciles de dosis de doxorrubicina fueron de 1,3 (IC 95 %, 0,3–6,1), 5,6 (IC 95 %, 1,9–16,2) y 9,9 (IC 95 %, 4,2–23,8).
   • La respuesta del cáncer de mama a la dosis de doxorrubicina fue más fuerte en sobrevivientes de cánceres infantiles relacionados con el síndrome de Li-Fraumeni (leucemia, sistema nervioso central [SNC] y sarcomas diferentes al de Ewing) que en sobrevivientes de otros cánceres.
   • Los hallazgos del estudio también confirmaron los de investigaciones anteriores sobre NS en las que se demostró una relación dosis-respuesta entre la ciclofosfamida y un sarcoma subsiguiente; en particular, el sarcoma óseo. El CRI para el sarcoma subsiguiente fue de 3,1 (IC 95 %, 1,5–6,0) para los sobrevivientes que recibieron dosis de ciclofosfamida superiores a 9,400 mg/m2 y de 2,6 (IC 95 %, 1,3–5,2) para aquellos que recibieron ifosfamida.
5. Los investigadores del St. Jude Lifetime Cohort Study evaluaron la contribución al riesgo de NS de las mutaciones patogénicas y posiblemente patogénicas en genes de predisposición al cáncer en sobrevivientes de cánceres infantiles.[9]
   • De los 3006 participantes del estudio (mediana de edad, 35,6 años) en quienes se evaluó la secuenciación del genoma completo (30 veces), se diagnosticaron 1120 NS en 439 sobrevivientes (14,6 %), y se identificaron 175 mutaciones patogénicas o posiblemente patogénicas en 5,8 % de los sobrevivientes; la prevalencia de mutaciones patogénicas y posiblemente patogénicas en sobrevivientes no irradiados que tenían NS fue mucho más alta, de 18 %.
   • Las mutaciones se relacionaron con incremento significativo de las tasas de cáncer de mama (riesgo relativo [RR], 13,9) y sarcoma (RR, 10,6) en los sobrevivientes irradiados y que presentaron cualquier tipo de NS (RR, 4,7), cáncer de mama (RR, 7,7), cáncer de piel no melanoma (RR, 11), y 2 o más NS de tipo histológico diferente (RR, 18,6).
   • Los portadores de mutaciones no presentaron aumento de la tasa de meningioma o cáncer de tiroides.
6. En un estudio de 4905 sobrevivientes de trasplante de células hematopoyéticas (TCH) alógeno que se sometieron a trasplante entre 1969 y 2014 por enfermedades malignas o no malignas, y que se siguieron durante una mediana de 12,5 años, se demostró un fuerte efecto de la dosis de ICT y la dosis de fraccionamiento en el riesgo de NS.[10]
   • Se presentaron 581 NS (excluidos los carcinomas de células escamosas y células basales de la piel) en 499 personas.
   • La incidencia acumulada de NS después de 30 años del TCH fue de 22,0 %.
   • El riesgo más alto de NS correspondió a los sobrevivientes expuestos a dosis altas de ICT sin fraccionar (600–1200 cGy) o dosis muy altas de ICT fraccionadas (1440–1750 cGy).
   • Con dosis bajas de ICT (200–450 cGy), el riesgo de NS fue comparable al riesgo con quimioterapia sola, aunque aún dos veces más alto que en la población general.

La presentación de una NS es probablemente multifactorial en su etiología y resulta de una combinación de influencias que incluyen el entorno génico y las interacciones entre genes. El desenlace después del diagnóstico de una NS es variable porque es posible que el tratamiento de algunos subtipos histológicos se vea comprometido si el tratamiento del cáncer infantil incluyó dosis acumuladas de fármacos en el umbral de tolerancia tisular.[11]

La incidencia y tipo de NS dependen de los siguientes aspectos:

• Diagnóstico del cáncer primario.
• Tipo de tratamiento recibido.
• Presencia de afecciones genéticas.

Las relaciones distintivas con exposiciones terapéuticas específicas condujeron a la clasificación de las NS en los siguientes dos grupos diferentes:

• Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda (t-SMD/LMA) relacionados con la quimioterapia.
• NS sólidas relacionadas con la radiación.

Síndrome mielodisplásico y leucemia relacionados con el tratamiento

Se notificaron el síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda (t-SMD/LMA) relacionados con el tratamiento de un linfoma de Hodgkin (LH), una leucemia linfoblástica aguda (LLA) y sarcomas; 15 años después del tratamiento, la incidencia acumulada se aproxima a 2 %.[12-16]

Las características del t-SMD/LMA son las siguientes:[12,17,18]

• Latencia corta (<10 años desde el diagnóstico del cáncer primario). El riesgo del t-SMD/LMA se estabiliza luego de 10 a 15 años. Si bien el riesgo de leucemia subsiguiente permanece muy elevado más allá de los 15 años posteriores al diagnóstico primario (cociente de incidencia estandarizada [CIE], 3,5; IC 95 %, 1,9–6,0), estos incidentes son relativamente poco frecuentes, con un exceso de riesgo absoluto de 0,02 casos por 1000 años-persona.[18]
• Relación con los alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.

El t-SMD/LMA es un trastorno clonal que se caracteriza por cambios cromosómicos inconfundibles. En la clasificación de la Organización Mundial de la Salud se reconocen los siguientes dos tipos de t-SMD/LMA:[19]

• t-SMD/LMA relacionado con un alquilante: los alquilantes relacionados con el t-SMD/LMA son la ciclofosfamida, la ifosfamida, la clormetina, el melfalán, el busulfano, las nitrosoureas, el clorambucilo y la dacarbazina.[20]
  El riesgo de t-SMD/LMA relacionado con un alquilante depende de la dosis, con una latencia de 3 a 5 años después de la exposición; se relaciona con anomalías que afectan los cromosomas 5 [-5/del(5q)] y 7 [-7/del(7q)].[20]
• t-SMD/LMA relacionado con un inhibidor de la topoisomerasa II: los inhibidores de la topoisomerasa II son el etopósido, el tenipósido y los fármacos relacionados con las antraciclinas.
  La mayoría de las translocaciones que se observan en pacientes expuestos a inhibidores de la topoisomerasa II afectan la región de concurrencia de fracturas situada entre los exones 5 y 11 de la banda 11q23, y fusionan el gen de la leucemia de linaje mixto con un gen recíproco.[20] Una t-LMA relacionada con un inhibidor de la topoisomerasa II se presenta como leucemia evidente después de una latencia de 6 meses a 3 años y se relaciona con translocaciones equilibradas que comprometen las bandas cromosómicas 11q23 o 21q22.[21]

Neoplasias sólidas relacionadas con el tratamiento

Las NS sólidas relacionadas con el tratamiento representan 80 % de todas las NS y exhiben una relación fuerte con la exposición a la radiación; asimismo, se caracterizan por una latencia que excede los 10 años. El riesgo de NS sólidas continúa en aumento a medida que se prolonga el seguimiento. El riesgo de NS sólidas es más alto en los casos siguientes:[2,16]

• Exposición a la radiación a una edad temprana.
• Dosis alta de radiación total.
• Mayor período de seguimiento después de la exposición a la radiación.

Los subtipos histológicos de NS sólidas abarcan un conjunto neoplásico que fluctúa entre lesiones benignas y malignas de grado bajo (por ejemplo, CPNM y meningiomas) y neoplasias malignas de grado alto (por ejemplo, cánceres de mama y glioblastomas).[2,14,22-26]

Las NS sólidas en los sobrevivientes de cáncer infantil por lo general comprometen los siguientes órganos: [2,12,14,16,23,27,28]

• Mama.
• Tiroides.
• SNC.
• Hueso y tejido blando.

Con un seguimiento más prolongado de las cohortes de adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se han observado neoplasias epiteliales en los siguientes sitios:[2,12,22,29]

• Pulmón.
• Tubo gastrointestinal.
• Sistema genitourinario.

También se han observado NS benignas y de grado bajo, como los CPNM y los meningiomas, con un aumento de la prevalencia en los sobrevivientes tratados con radioterapia por un cáncer infantil.[2,23,24]

Además de la exposición a la radiación, es posible que la exposición a ciertos anticancerígenos cause NS sólidas. En los receptores de un TCH acondicionados con dosis altas de busulfano y ciclofosfamida (Bu-Cy), la incidencia acumulada de cánceres sólidos nuevos parece ser similar, con independencia de la exposición a la radiación. En un estudio retrospectivo de cohortes con base en registros, el acondicionamiento con Bu-Cy sin irradiación corporal total (ICT) se relacionó con riesgos más altos de NS sólidas que en la población general. La enfermedad de injerto contra huésped crónica aumentó el riesgo de NS, sobre todo de las NS que comprometen la cavidad oral.[30]

Algunas de las NS sólidas bien establecidas son las siguientes:[31]

Cáncer de mama

El cáncer de mama es la NS sólida más común relacionada con el tratamiento luego de un LH; por lo general, debido a las dosis altas de radiación dirigida al tórax que se usan para tratar el LH (CIE o cáncer de mama subsiguiente, 25–55).[12,32] Entre las sobrevivientes de LH infantil se ha observado lo siguiente:

• Se notificó un exceso de riesgo en sobrevivientes de LH tratadas con dosis altas y volumen ampliado de radiación a los 30 años o antes.[33] Los datos emergentes indican que las mujeres tratadas con dosis bajas de radiación dirigida al campo afectado también exhiben un exceso de riesgo de cáncer de mama.[34]
• Las pacientes de LH que recibieron radioterapia supradiafragmática (excluida la axila) tuvieron un riesgo significativamente más bajo de cánceres de mama subsiguientes que las pacientes sometidas a radioterapia dirigida al campo del manto.[35]
• Para las pacientes de LH tratadas con radioterapia dirigida al tórax antes de los 16 años, la incidencia acumulada de cáncer de mama a los 45 años de edad se acerca a 20 %.[12]
• El período de latencia después de la irradiación dirigida al tórax oscila entre 8 y 10 años; el riesgo de cáncer de mama subsiguiente aumenta de manera lineal con la dosis de radiación (P para la tendencia <0,001).[36]

En un estudio poblacional, se notificó que el cáncer de mama inducido por radiación tiene características clinicopatológicas más adversas, como se observó por un aumento al doble de cáncer de mama sin receptores de estrógeno y sin receptores de progesterona en las sobrevivientes de LH a los 15 años, en comparación con las mujeres con cáncer de mama esporádico.[37] En varios estudios en los que se investigaron las características clínicas de los cánceres de mama subsiguientes que surgieron en mujeres tratadas con radiación para un cáncer infantil, se observó una proporción más alta de los subtipos histológicos más malignos (por ejemplo, cáncer de mama triple negativo) que de cánceres invasivos esporádicos emparejados por edad.[38,39] Estos hallazgos contradicen otros estudios de casos y controles más pequeños realizados en hospitales sobre cáncer de mama en sobrevivientes de LH en los que no se identificó una variación significativa en el estado del receptor hormonal cuando se los comparó con los controles de cáncer de mama primario. En estudios previos, tampoco se demostró una diferencia importante en el riesgo general de los tumores de grado alto versus los de grado bajo.[40-42]

El tratamiento del LH infantil con dosis acumuladas más altas de alquilantes y radiación ovárica de 5 Gy o más alta (exposiciones que predisponen a una menopausia prematura) se correlaciona con reducciones del riesgo de cáncer de mama, lo que resalta la posible contribución de la estimulación hormonal a la carcinogénesis en la mama.[35,43,44]

La mayoría de los datos que describen el riesgo del cáncer de mama relacionado con la radiación se basan en pacientes tratadas por LH con dosis que oscilan entre 15 y 50 Gy. Sin embargo, el riesgo de cáncer de mama también aumentó según los siguientes estudios en los que se usaron dosis de radiación más bajas para tratar un cáncer metastásico en el tórax o los pulmones (por ejemplo, tumor de Wilms, sarcoma) que exponen los tejidos de la mama.

1. En 116 niños de la cohorte del CCSS tratados con 2 a 20 Gy dirigidos a los pulmones (mediana de 14 Gy), el CIE para el cáncer de mama fue de 43,6 (IC 95 %, 27,1–70,1).[45]
2. En un informe de 2492 participantes en los National Wilms Tumor Studies 1 a 4 (1969–1995), se abordó el exceso de riesgo de cáncer de mama.[46]
   • Dieciséis de las 369 mujeres que recibieron irradiación dirigida al tórax por un tumor de Wilms metastásico, presentaron cáncer de mama invasivo (riesgo acumulado a los 40 años de edad, 14,8 %, IC [95 %, 8,7–24,5]). El CIE de 27,6 (IC 95 %, 16,1–44,2) se basó en 5010 años-persona de seguimiento.
   • De las 369 pacientes, las dosis de radiación dirigidas al tórax fueron de menos de 12 Gy en 4 %, 12 Gy en 64 %, 13 a 15 Gy en 19 % y superiores a 15 Gy en 13 % de las pacientes.
   • Para todas las pacientes que presentaron cáncer de mama (con irradiación dirigida al tórax o sin esta), la mediana de edad en el momento del primer diagnóstico de cáncer de mama fue de 34,3 años (intervalo, 15,5–48,4) y la mediana de tiempo transcurrido desde el diagnóstico del tumor de Wilms fue de 27,1 años (intervalo, 7,9–35,7).

Aunque los datos probatorios disponibles actualmente son insuficientes para demostrar un beneficio en la supervivencia desde que se inició la vigilancia de cáncer de mama en las mujeres tratadas con radioterapia torácica por un cáncer infantil, es posible que las intervenciones para promover la detección de tumores pequeños y en estadio temprano mejoren el pronóstico; en particular, para quienes tengan opciones de tratamiento más limitadas debido a una exposición previa a la radiación o a las antraciclinas.

1. Los sobrevivientes de sarcoma o leucemia infantiles que no estuvieron expuestos a radiación dirigida al tórax también tienen un aumento de riesgo de cáncer de mama en una edad más temprana.[47]
   • Los investigadores del CCSS observaron un exceso de riesgo de cáncer de mama cuatro veces mayor (CIE, 4,0; IC 95 %, 3,0–5,3) en comparación con las tasas de la población general en 3768 mujeres participantes que no recibieron radiación dirigida al tórax.
   • El riesgo de cáncer de mama fue más alto en las sobrevivientes de sarcoma (CIE, 5,3; IC 95 %, 3,6–7,8) y leucemia (CIE, 4,1; IC 95 %, 2,4–6,9), cuya incidencia acumulada de cáncer de mama se calculó en 5,8 % y 6,3 %, respectivamente, a los 45 años de edad.
   • El tratamiento con alquilantes y antraciclinas aumentó el riesgo de cáncer de mama en una forma dependiente de la dosis.
2. Investigadores holandeses evaluaron la contribución de la quimioterapia al riesgo de cáncer sólido en una cohorte grande de sobrevivientes de cáncer infantil diagnosticados entre 1963 y 2001.[8]
   • Los sobrevivientes tratados con doxorrubicina exhibieron un aumento del riesgo de cáncer de mama dependiente de la dosis (CRI, 3,1; IC 95 %, 1,4–6,5 en los sobrevivientes tratados con dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más).
   • La respuesta del cáncer de mama a la dosis de doxorrubicina fue más fuerte en sobrevivientes de cánceres infantiles relacionados con el de Li-Fraumeni (leucemia, SNC y sarcomas diferentes al de Ewing) que en sobrevivientes de otros cánceres.
3. En el St. Jude Lifetime Cohort Study, se evaluó a 1467 mujeres sobrevivientes de cáncer por el riesgo de presentar un cáncer de mama subsiguiente y se consideró si la vigilancia con imágenes afecta los desenlaces del cáncer de mama.[48]
   • En mujeres que no recibieron radiación dirigida al tórax ni recibieron antraciclinas, la incidencia acumulada de cáncer de mama fue de 2 % a los 35 años de edad y de 15 % a los 50 años de edad. Para las mujeres tratadas con 250 mg/m2 o más de antraciclinas, las tasas fueron de 7 % a los 35 años de edad y de 46 % a los 50 años de edad.
   • Las dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más siguieron estando muy vinculadas a un aumento de riesgo de cáncer de mama en los modelos, excluyendo a las sobrevivientes con mutaciones génicas predisponentes o radiación dirigida al tórax de 10 Gy o más.
   • En comparación con los cánceres de mama detectados por hallazgos físicos, fue más probable que los cánceres de mama detectados mediante imágenes o mastectomía profiláctica fueran carcinomas in situ, tuvieran masas más pequeñas, no tuvieran compromiso de los ganglios linfáticos y no haber sido tratados con quimioterapia.
   • De acuerdo con estos hallazgos, los investigadores recomiendan someter a pruebas de detección a las sobrevivientes tratadas con dosis más altas de antraciclinas de manera concordante con quienes recibieron radiación que afectó la mama o que tenían una mutación predisponente al cáncer de mama (por ejemplo, BRCA1/BRCA2). Además, las imágenes duales con mamografía y las imágenes por resonancia magnética (IRM) de la mama conforman un abordaje sensible y específico para identificar cánceres de mama para los que se necesita un tratamiento menos intensivo que para los cánceres de mama detectados mediante hallazgos físicos.

Cáncer de tiroides

El cáncer de tiroides se observa después de las siguientes intervenciones:[2,12,49]

• Radioterapia dirigida al cuello por LH, LLA y tumores de encéfalo.
• Tratamiento con yodo I 131-metayodobenzilguanidina (131I-MIBG) para un neuroblastoma.
• ICT para un trasplante de células madre hematopoyéticas.

Se notificó que el riesgo de cáncer de tiroides es 18 veces mayor en sobrevivientes de enfermedad de Hodgkin en comparación con la población general.[50] Entre los modificadores importantes del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con la radiación se incluyen los siguientes:[51,52]

• Sexo femenino.
• Menor edad en el momento de la exposición.
• Mayor lapso transcurrido desde la exposición.
• Dosis de radiación. Hasta 29 Gy, se observa una relación lineal de dosis-respuesta entre la exposición a la radiación y el cáncer de tiroides, con una disminución de la oportunidad relativa (OR) cuando se administran dosis más altas; en particular, en el caso de niños menores de 10 años en el momento del tratamiento, lo que proporciona datos probatorios de un efecto citocida.[51,53]

(Para obtener más información sobre la detección de los nódulos tiroideos y el cáncer de tiroides, consultar la sección de este sumario sobre Nódulos tiroideos).

Tumores en el sistema nervioso central

Los tumores de encéfalo se presentan después de la irradiación craneal para tratar tumores de encéfalo con características histológicas distintivas [23] o para el control de la enfermedad en pacientes de LLA o linfoma no Hodgkin.[13,54] Los CIE notificados en los estudios de neoplasias del sistema nervioso central (SNC) luego del tratamiento de cáncer infantil oscilan entre 8,1 y 52,3.[55]

El riesgo de tumores de encéfalo subsiguientes también muestra una relación lineal con la dosis de radiación.[2,23]

• El riesgo de meningioma después de la radiación no solo aumenta con la dosis de radiación, sino que aumenta con dosis más altas de metotrexato intratecal.[56]
• También se notificaron cavernomas con notable frecuencia después de la irradiación dirigida al SNC, pero se especuló que son consecuencia de procesos angiogénicos en lugar de una verdadera carcinogénesis.[57-59]

Pese al aumento bien establecido del riesgo de neoplasias subsiguientes del SNC en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal, la bibliografía actual es insuficiente para evaluar los posibles daños y beneficios de los exámenes de detección de rutina de estas lesiones.[55]

Tumores óseos y de tejido blando

Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, sarcoma de Ewing y otros tumores óseos malignos tienen un riesgo particularmente mucho más alto de presentar tumores óseos y de tejido blando subsiguientes.[60-64]

En un estudio poblacional de 69 460 sobrevivientes de cáncer a 5 años diagnosticados antes de los 20 años de edad, se observaron los siguientes resultados:

• El riesgo de cáncer de hueso primario subsecuente fue 22 veces más alto que el de la población general, el cálculo de incidencia acumulada a 45 años fue de 0,6 % en comparación con una tasa prevista de 0,03 % en la población general.[62] El exceso de casos de cáncer óseo primario subsiguientes disminuyó con la edad y los años transcurridos desde el diagnóstico.
• En la misma cohorte, el riesgo de sarcoma de tejido blando subsiguiente fue casi 16 veces más alto que el de la población general, el cálculo de incidencia acumulada a 45 años fue de 1,4 % en comparación con una tasa prevista de 0,1 %.[63] La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la presentación de un sarcoma de tejido blando fue de 19 años.
  • Los sarcomas de tejido blando más frecuentes fueron leiomiosarcomas, neoplasias fibromatosas y tumores malignos de la vaina de nervio periférico. El CIE de los sarcomas fibromatosos primarios disminuyó con el aumento de los años transcurridos desde el diagnóstico y la edad alcanzada, mientras que el CIE del leiomiosarcoma y los tumores malignos de la vaina de nervio periférico permanecieron uniformemente altos durante los años transcurridos desde el diagnóstico y en todas las edades.
  • En particular, el exceso de riesgo absoluto para todos los subtipos de sarcoma por lo general fue bajo, excepto para el leiomiosarcoma posterior a un diagnóstico de retinoblastoma (exceso de riesgo absoluto, 52,7 por 10 000 años-persona entre los sobrevivientes de 45 años o más desde el diagnóstico). El riesgo de presentar un leiomiosarcoma fue 30 veces más alto en los sobrevivientes de cáncer infantil, en comparación con un exceso de riesgo de 0,7 para la población general. Los sobrevivientes de retinoblastoma tuvieron el riesgo más alto (CIE, 342,9), seguidos por los sobrevivientes de tumor de Wilms (CIE, 74,2). De los leiomiosarcomas observados después de un diagnóstico de tumor de Wilms, 90 % se presentaron dentro del tejido irradiado.

La radioterapia se vincula con una relación lineal de dosis-respuesta.[60,65] Después del ajuste por radioterapia, el tratamiento con alquilantes también se relacionó con el cáncer óseo, con un riesgo que aumenta con la exposición acumulada a estos medicamentos.[60] Estos datos de estudios anteriores coinciden con los observados por los investigadores del CCSS y otros:

1. En una cohorte del CCSS, un aumento del riesgo de sarcoma de hueso o de tejido blando subsiguientes se relacionó con la radioterapia, un diagnóstico primario de sarcoma, antecedentes de otras NS y un tratamiento con dosis más altas de antraciclinas o alquilantes.[66] La incidencia acumulada a 30 años de un sarcoma subsiguiente en los participantes del CCSS fue de 1,08 % para los sobrevivientes que recibieron radioterapia y de 0,5 % para los sobrevivientes que no recibieron radioterapia.[66]
2. Se usó un modelo de riesgo según la dosis para estudiar el riesgo de sarcoma óseo en una cohorte retrospectiva de 4171 sobrevivientes de cáncer infantil sólido tratado entre 1942 y 1986 (mediana de seguimiento, 26 años).[65]
   • Con el modelo de riesgo según la dosis se demostró que el riesgo de sarcoma óseo aumentó ligeramente hasta alcanzar una dosis acumulada de radiación absorbida por los órganos de 15 Gy (CRI, 8,2; IC 95 %, 1,6–42,9) y, luego, se presentó un incremento rápido con las dosis de radiación más altas (CRI de 30 Gy o más, 117,9; IC 95 %, 36,5–380,6), en comparación con los pacientes que no se trataron con radioterapia.
   • El exceso de RR por cada Gy en este modelo fue de 1,77 (IC 95%, 0,62–5,94).
3. Un grupo de investigadores holandeses evaluó el riesgo de sarcoma en una cohorte grande de sobrevivientes de cáncer infantil diagnosticados entre 1963 y 2001.[8]
   • Se encontró que el uso de ciclofosfamida, un alquilante, aumenta el riesgo de sarcoma, en particular del sarcoma óseo, de un modo dependiente de la dosis (CRI, 3,1; IC 95 %, 1,5–6,0 en sobrevivientes tratados con dosis de ciclofosfamida de 9400 mg/m2 o más).
4. En los sobrevivientes de retinoblastoma bilateral, las NS más comunes que se observan son sarcomas; en particular, osteosarcomas.[67-70] La contribución de la quimioterapia a la carcinogénesis de una neoplasia sólida maligna se destacó en un estudio de seguimiento a largo plazo de 906 sobrevivientes a 5 años de retinoblastoma hereditario diagnosticado entre 1914 y 1996, y observados hasta 2009.[61]
   • El tratamiento con alquilantes aumentó de forma significativa el riesgo de tumores óseos subsiguientes (CRI, 1,60; IC 95 %, 1,03–2,49) y leiomiosarcoma (CRI, 2,67; IC 95 %, 1,22–5,85) entre los miembros de la cohorte.
   • Los casos de leiomiosarcoma fueron más comunes luego de la quimioterapia con alquilantes y radioterapia en comparación con la radioterapia sola (5,8 vs. 1,6 % a los 40 años de edad; P = 0,01).

Los sarcomas de tejido blando pueden tener varios subtipos histológicos, como los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos, el rabdomiosarcoma, los tumores malignos de la vaina del nervio periférico, los tumores de Ewing o neuroectodérmicos primitivos, así como otros tipos poco frecuentes. En el CCSS se notificó el seguimiento de 105 casos y 422 controles emparejados en un estudio de casos y controles anidado de una cohorte de 14 372 sobrevivientes de cáncer infantil:[71]

• Los sarcomas de tejido blando se presentaron en el momento de una mediana de 11,8 años (intervalo, 5,3–31,3 años) desde el diagnóstico original.
• Cualquier exposición a la radiación se relacionó con un aumento del riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 4,1; IC 95 %, 1,8–9,5), que mostró una relación lineal de dosis-respuesta.
• La exposición a las antraciclinas se relacionó con riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 3,5; IC 95 %, 1,6–7,7), con independencia de la dosis de radiación.

Cáncer de piel

Los cánceres de piel no melanoma (CPNM) representan algunas de las NS más comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil y exhibe una fuerte relación con la radioterapia.[72] En el CCSS se observó lo siguiente:

• En comparación con los participantes que no recibieron radiación, los participantes del CCSS tratados con radioterapia presentaron un riesgo 6,3 veces mayor de CPNM (IC 95 %, 3,5–11,3).[73]
• Noventa por ciento de los tumores se presentaron dentro del campo de radiación.[73]
• En un estudio de casos y controles del CCSS de la misma cohorte, se notificó carcinoma de células basales (CCB) subsiguiente. Los niños que recibieron 35 Gy o más dirigidos a un sitio de la piel presentaron un exceso de riesgo de CCB casi 40 veces mayor (OR, 39,8; IC 95 %, 8,6–185), en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia; los resultados fueron congruentes con una relación lineal de dosis-respuesta, con un exceso de OR por cada Gy de 1,09 Gy (IC 95 %, 0,49–2,64).[73]
  Estos datos subrayan la importancia de aconsejar a los sobrevivientes sobre comportamientos de protección contra el sol para disminuir la exposición a la radiación ultravioleta que puede exacerbar este riesgo.[24]

En la cohorte de 5843 sobrevivientes de cáncer infantil del Dutch Childhood Oncology Group (DCOG)-LATER, los investigadores encontraron que los sobrevivientes de cáncer infantil tenían un aumento de riesgo 30 veces más alto de presentar CCB. Después del primer diagnóstico de CCB, 46,7 % de los pacientes presentaron CCB más tarde. El riesgo se relacionó con cualquier radioterapia dirigida al campo de radiación original (CRI, 14,32) y con un porcentaje calculado del área de superficie de la piel en el campo (26–75 %: CRI, 1,99; 76–100 %: CRI, 2,16 vs. 1–25 % expuesta; P de tendencia entre los expuestos = 0,002). El riesgo de CCB no se relacionó con la dosis prescrita de radiación y la probabilidad del área de piel expuesta al sol. De todos los grupos de quimioterapia examinados, solo los alcaloides de vinca aumentaron el riesgo de CCB (CRI, 1,54).[74]

Se ha notificado que la presentación de un CPNM como primera NS identifica a una población en riesgo alto de NS maligna invasiva en el futuro.[4] Los investigadores del CCSS observaron una incidencia acumulada de neoplasias malignas de 20,3 % (IC 95 %, 13,0–27,6 %) a los 15 años en sobrevivientes expuestos a radiación que presentaron CPNM como primera NS en comparación con 10,7 % (IC 95 %, 7,2 %–14,2 %) en aquellos cuya primera NS fue una neoplasia maligna invasiva.

El melanoma maligno también se notificó como una NS en cohortes de niños sobrevivientes de cáncer, si bien con una incidencia mucho más baja que los CPNM. En una revisión sistemática que incluyó datos de 19 estudios originales (N total = 151 575 sobrevivientes; mediana de seguimiento de 13 años), se observó una incidencia anual de 10,8 casos de melanoma maligno por 100 000 sobrevivientes de cáncer infantil.[75]

Los factores de riesgo del melanoma maligno identificados en estos estudios son los siguientes:[75]

• Radioterapia.
• Combinación de alquilantes y antimitóticos.

Los melanomas se presentan con mayor frecuencia en los sobrevivientes de LH, retinoblastoma hereditario, sarcoma de tejido blando y tumores gonadales, pero el número relativamente pequeño de sobrevivientes representados en estudios importantes impide la evaluación del riesgo de melanoma entre otros tipos de cáncer infantil.[75]

Los investigadores del CCSS observaron un aumento del riesgo de casi 2,5 veces (CIE, 2,42; IC 95 %, 1,77–3,23) de melanoma entre los miembros de su cohorte (mediana de tiempo hasta la presentación, 21,0 años). La incidencia acumulada del primer melanoma subsiguiente a los 35 años del diagnóstico inicial de cáncer fue de 0,55 % (IC 95 %, 0,37–0,73 %), y el exceso de riesgo absoluto fue de 0,10 por 1000 años-persona (IC 95 %, 0,05–0,15). Ni los antecedentes familiares de cáncer, ni las características demográficas o los factores relacionados con el tratamiento pronosticaron el riesgo de melanoma.[76]

Cáncer de pulmón

Cáncer de pulmón: en las cohortes de niños sobrevivientes de cáncer infantil, el cáncer de pulmón es una NS relativamente poco frecuente; la incidencia acumulada a 30 años de cáncer de pulmón entre los participantes del CCSS fue de 0,1 % (IC 95 %, 0,0–0,2 %).[2] En los adultos sobrevivientes de LH infantil se ha observado lo siguiente:[77]

• Se notificó cáncer de pulmón luego de irradiación dirigida al tórax debido a un LH. El riesgo aumenta conforme aumenta el lapso de tiempo a partir del diagnóstico.
• El tabaquismo se relacionó con el cáncer de pulmón que se presenta luego de la radioterapia para un LH. El aumento del riesgo de cáncer de pulmón según el aumento de la dosis de radiación es mayor en los pacientes que fuman luego de exponerse a la radiación que entre aquellos que se abstienen de fumar (P = 0,04).

Cáncer gastrointestinal

Hay muchos datos probatorios de que los sobrevivientes de cáncer infantil presentan neoplasias malignas gastrointestinales (GI) con mayor frecuencia y a una edad más temprana que la población general.[12,78-81]

En los adultos sobrevivientes de cáncer infantil se ha observado lo siguiente:

1. En el Late Effects Study Group, se notificó un aumento de 63,9 veces en el riesgo de cánceres gástricos y un aumento de 36,4 veces en el riesgo de cánceres colorrectales en los sobrevivientes adultos de LH infantil. Además de la radioterapia previa, la edad más temprana (0–5 años) en el momento del tratamiento del cáncer primario aumentó significativamente el riesgo.[12]
2. En un estudio británico y francés de casos y controles anidado en un estudio de cohorte de niños sobrevivientes de cáncer sólido diagnosticado antes de los 17 años, el riesgo de presentar una NS en los órganos digestivos varió según el tratamiento. También se observó lo siguiente:[78]
   • El riesgo de cáncer GI fue 9,7 más alto que en los controles de la población.
   • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon o el recto (42 %), el hígado (24 %) y el estómago (19 %).
   • Se observó una relación estrecha entre la dosis y la respuesta a la radiación, con una OR de 5,2 (IC 95 %, 1,7–16,0) para la dosis de radiación local de 10 a 29 Gy, y de 9,6 (IC 95 %, 2,6–35,2) para dosis de 30 Gy o más altas, en comparación con la respuesta a la dosis de los sobrevivientes que no habían recibido radioterapia.
   • La quimioterapia sola y las modalidades de tratamiento combinado se relacionaron con un aumento significativo del riesgo de presentar una NS gastrointestinal (CIE, 9,1; IC 95 %, 2,3–23,6; CIE, 29,0; IC 95 %, 20,5–39,8).
3. Los investigadores del CCSS notificaron un riesgo 4,6 veces más alto de NS GI entre los participantes del estudio que en la población general (IC 95 %, 3,4–6,1). También notificaron lo siguiente:[79]
   • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon (39 %), el recto o el ano (16 %), el hígado (18 %) y el estómago (13 %).
   • El CIE para cáncer colorrectal fue de 4,2 (IC, 2,8–6,3).
   • El tipo histológico de NS gastrointestinal más prevalente fue el adenocarcinoma (56 %).
   • El riesgo más alto de las NS GI se relacionó con la irradiación abdominal (CIE, 11,2; IC, 7,6–16,4), pero los sobrevivientes no expuestos a la radiación también presentaron un aumento significativo del riesgo (CIE, 2,4; IC, 1,4–3,9).
   • Las dosis altas de procarbazina (RR, 3,2; IC, 1,1–9,4) y derivados del platino (RR, 7,6; IC, 2,3–25,5) aumentaron de manera independiente el riesgo de NS GI.
4. Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron que el CIE para el carcinoma colorrectal subsiguiente fue de 10,9 (IC 95 %, 6,6–17,0) comparado con los controles de la población de los Estados Unidos. Los investigadores también observaron lo siguiente:[80]
   • La incidencia de un carcinoma colorrectal subsiguiente aumentó de forma pronunciada conforme el avance de la edad, con una incidencia acumulada a los 40 años de 1,4 ± 0,53 % en la cohorte completa (N = 13 048) y 2,3 ± 0,83 % para los sobrevivientes a 5 años.
   • El riesgo de carcinoma colorrectal aumentó 70 % con cada incremento de 10 Gy en la dosis de radiación; el incremento del volumen de radiación también aumentó el riesgo.
   • El tratamiento de quimioterapia con alquilantes también se vinculó con un exceso de 8,8 veces de carcinoma colorrectal subsiguiente.
5. En un estudio prospectivo multinstitucional, se observó que se encontraron pólipos neoplásicos precancerosos en 27,8 % de los sobrevivientes de cáncer que recibieron radiación dirigida al abdomen o la pelvis por lo menos 10 años antes y que se sometieron a una colonoscopia de detección entre los 35 y los 49 años.[82]
   • La prevalencia de pólipos es por lo menos tan alta como la notificada previamente para la población de riesgo promedio mayor de 50 años y es similar a la tasa de incidencia de 24 % para los pacientes de cáncer de colon sin poliposis hereditario; las tasas de prevalencia de pólipos en la población general de 35 a 49 años no están claras.
6. En el estudio de vinculación de registros DCOG-LATER se evaluó el riesgo de adenomas colorrectales confirmados por evaluación histológica en 5843 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil seguidos durante una mediana de 24,9 años.[83]
   • La incidencia acumulada de adenoma colorrectal a los 45 años fue de 3,6 % en los sobrevivientes que recibieron radiación abdominal pélvica versus 2,0 % en los sobrevivientes que no recibieron este tipo de radiación, versus 1,0 % en los hermanos.
   • Los factores relacionados con riesgo de adenoma fueron radiación abdominal pélvica (CRI, 2,1), ICT (CRI, 10,6), uso de cisplatino (CRI, 2,1 para <480 mg/m2; CRI, 3,8 para ≥480 mg/m2), un diagnóstico de hepatoblastoma (CRI, 27,1) y antecedentes familiares de cáncer colorrectal de inicio temprano (CRI, 20,5).
   • La exposición a procarbazina también se relacionó con aumento del riesgo en sobrevivientes no expuestos a radiación abdominal pélvica ni ICT (CRI, 2,7).
7. En una serie numerosa de dos instituciones, se identificó a 2053 pacientes de retinoblastoma (diagnosticados entre 1914 y 2016).[84]
   • La mayor parte de las muertes se presentaron en pacientes de retinoblastoma hereditario más de 70 años después del diagnóstico (518 de 1129) y 267 de estas muertes se debieron a cánceres secundarios.
   • Se notificó un aumento de riesgo de muerte debida a cánceres de páncreas, intestino grueso y riñón.
   • En general, el riesgo de un cáncer subsiguiente fue más alto para los pacientes tratados con radioterapia y quimioterapia que para los pacientes tratados con radioterapia sola; sin embargo, las características variaron según el sitio del órgano.
   • Con base en una cohorte nueva de 143 sobrevivientes de retinoblastoma diagnosticados entre 1997 y 2006, se observaron mejorías continuas en la mortalidad.
   • Para los pacientes de retinoblastoma no hereditario, solo 27 muertes en 924 pacientes se atribuyeron a segundas neoplasias malignas secundarias.

En conjunto, estos estudios apoyan la necesidad de iniciar la vigilancia del carcinoma colorrectal a una edad más temprana en los sobrevivientes sometidos a exposiciones de riesgo alto.[12,78-80,85]

Carcinoma renal

De acuerdo con informes de sobrevivientes de cáncer que se presenta en la edad adulta, se ha observado un aumento del riesgo de carcinoma renal en sobrevivientes de cáncer infantil.[29,86,87]

Los investigadores del CCSS notificaron un exceso de riesgo significativo de carcinoma renal subsiguiente en 14 358 sobrevivientes a 5 años en la cohorte (CIE, 8,0; IC 95 %, 5,2–11,7) en comparación con la población general.[86] El exceso absoluto total de riesgo notificado de 8,4 por 105 años-persona indica que estos casos son relativamente infrecuentes. El riesgo más alto se observó en los siguientes casos:

• Sobrevivientes de neuroblastoma (CIE, 85,8; IC 95 %, 38,4–175,2).[86] Se propuso la hipótesis de que la radioterapia predispone a los niños con neuroblastoma de riesgo alto a presentar carcinoma renal.[88]
• Personas tratadas con radioterapia dirigida al riñón en dosis de 5 Gy o más altas (RR, 3,8; IC 95 %, 1,6–9,3).[86]
• Personas tratadas con quimioterapia con derivados del platino (RR, 3,5; IC 95 %, 1,0–11,2).[86] También se notificaron casos de carcinoma renal secundario relacionado con las translocaciones Xp11,2 y las fusiones del gen TFE3, lo que indica que la quimioterapia citotóxica tal vez contribuya a la carcinogénesis renal.[89,90]

Es posible que la predisposición genética subyacente también desempeñe una función porque se observaron casos poco frecuentes de carcinoma renal en niños con esclerosis tuberosa.[86]

Neoplasias subsiguientes y susceptibilidad genética

En la bibliografía se sustenta de forma clara la función de la quimioterapia y la radioterapia en la presentación de NS. Sin embargo, la variabilidad interindividual que existe indica que la variación genética desempeña una función en la susceptibilidad a exposiciones genotóxicas o que un síndrome de susceptibilidad genética confiere un aumento de riesgo de cáncer; por ejemplo, la presencia del síndrome Li-Fraumeni.[91,92] En estudios previos se demostró que los sobrevivientes de cáncer infantil con antecedentes familiares del síndrome Li-Fraumeni en particular o con antecedentes familiares de cáncer tienen un aumento de riesgo de presentar una NS.[93,94]

Es posible que el riesgo de NS se modifique debido a mutaciones en los genes de penetrancia alta que conducen a estas enfermedades genéticas graves (por ejemplo, el síndrome Li-Fraumeni).[94] Sin embargo, se espera que el riesgo atribuible sea muy reducido debido a la prevalencia extremadamente baja de mutaciones en los genes de penetrancia alta.

En el Cuadro 1 se resume el espectro de neoplasias, los genes afectados y el modelo mendeliano de herencia de una selección de síndromes de predisposición hereditaria al cáncer.

Cuadro 1. Selección de síndromes de predisposición hereditaria al cáncera

Síndrome	Tipos principales de tumor	Gen afectado	Modelo de herencia
LMA = leucemia mieloide aguda; SMD = síndrome mielodisplásico; WAGR = tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental.
aAdaptado de Strahm et al.[95]
bDominante en una fracción de pacientes; se pueden presentar mutaciones espontáneas.
Poliposis adenomatosa del colon	Cáncer de colon, hepatoblastoma, cánceres intestinales, cáncer de estómago y cáncer de tiroides	APC	Dominante
Ataxia-telangiectasia	Leucemia, linfoma	ATM	Recesiva
Síndrome de Beckwith-Wiedemann	Carcinoma suprarrenal, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma y tumor de Wilms	CDKN1C/NSD1	Dominante
Síndrome de Bloom	Leucemia, linfoma, cáncer de piel	BLM	Recesiva
Anemia de Diamond-Blackfan	Cáncer de colon, sarcoma osteogénico, LMA/SMD	RPS19 y otros genes RP	Dominante, espontáneob
Anemia de Fanconi	Tumores ginecológicos, leucemia, carcinoma de células escamosas	FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG	Recesiva
Síndrome de poliposis juvenil	Tumores gastrointestinales	SMAD4/DPC4	Dominante
Síndrome de Li-Fraumeni	Carcinoma corticosuprarrenal, tumor de encéfalo, carcinoma de mama, leucemia, osteosarcoma, sarcoma de tejido blando	TP53	Dominante
Neoplasia endocrina múltiple 1	Tumor de células de los islotes del páncreas, adenoma de paratiroides, adenoma hipofisario	MEN1	Dominante
Neoplasia endocrina múltiple de tipo 2	Carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma	RET	Dominante
Neurofibromatosis de tipo 1	Neurofibroma, glioma de las vías ópticas, tumor de la vaina del nervio periférico	NF1	Dominante
Neurofibromatosis de tipo 2	Schwannoma vestibular	NF2	Dominante
Síndrome del carcinoma basocelular nevoide	Carcinoma de células basales, meduloblastoma	PTCH	Dominante
Síndrome de Peutz-Jeghers	Cánceres intestinales, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreas	STK11	Dominante
Retinoblastoma	Osteosarcoma, retinoblastoma	RB1	Dominante
Esclerosis tuberosa	Hamartoma, angiomiolipoma renal, carcinoma de células renales	TSC1/TSC2	Dominante
Síndrome von Hippel-Lindau	Hemangioblastoma, feocromocitoma, carcinoma de células renales, tumores de retina y del sistema nervioso central	VHL	Dominante
Síndrome de WAGR	Gonadoblastoma, tumor de Wilms	WT1	Dominante
Síndrome de tumor de Wilms	Tumor de Wilms	WT1	Dominante
Xeroderma pigmentoso	Leucemia, melanoma	XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, XPG, POLH	Recesiva

Enzimas que metabolizan fármacos y polimorfismos de reparación del ADN

Es más probable que la variabilidad interindividual con respecto al riesgo de NS se relacione con polimorfismos comunes en los genes de penetración baja que regulan la disponibilidad de metabolitos activos de fármacos o son responsables de la reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN). Las interacciones genéticas y ambientales quizás magnifiquen las diferencias funcionales sutiles que producen las variaciones genéticas.

Enzimas que metabolizan fármacos

El metabolismo de los genotóxicos se produce en dos fases.

1. La fase l comprende la activación de sustratos en intermediadores electrofílicos de reactividad alta que pueden dañar el ADN, una reacción que lleva a cabo principalmente la familia de enzimas del citocromo p450 (CYP).
2. Función de las enzimas de fase ll (conjugación) para inactivar los sustratos genotóxicos. Las proteínas de fase ll son las enzimas glutatión S-transferasa (GST), NAD(P)H:quinona oxidorreductasa-1 (NQO1) y otras.

El equilibrio entre los dos grupos de enzimas es de suma importancia para la respuesta celular a los xenobióticos; por ejemplo, la actividad alta de una enzima de fase l y la actividad baja de una enzima de fase ll puede provocar daños en el ADN.

Polimorfismos de reparación del ADN

Los mecanismos de reparación del ADN protegen las células somáticas de mutaciones en los genes oncosupresores y los oncogenes que pueden conducir al inicio y progresión del cáncer. La capacidad individual de reparación del ADN parece estar determinada por las características genéticas.[96] Varios genes de reparación de ADN contienen variantes polimorfas que conducen a grandes variaciones interindividuales en la capacidad de reparación del ADN.[96] La evaluación de la contribución de los polimorfismos que influyen en la reparación del ADN en el riesgo de NS es un área activa de investigación.

Detección y seguimiento de las neoplasias malignas subsiguientes

Es importante mantener una vigilancia activa para identificar a los sobrevivientes de cáncer infantil en riesgo.[97] Debido al tamaño relativamente pequeño de la población de sobrevivientes de cáncer infantil, así como la prevalencia y el tiempo hasta la aparición de complicaciones relacionadas con el tratamiento, no es factible emprender estudios clínicos para evaluar el efecto de las recomendaciones de detección en la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el efecto tardío.

Los estudios bien realizados con poblaciones grandes de sobrevivientes de cáncer infantil aportaron datos probatorios irrefutables que vinculan exposiciones terapéuticas específicas con efectos tardíos. Varios grupos cooperativos nacionales e internacionales (Scottish Collegiate Guidelines Network, Children’s Cancer and Leukaemia Group, Children’s Oncology Group [COG]Notificación de salida, DCOG) usaron estos datos probatorios para formular por consenso directrices de práctica clínica para aumentar la conciencia y estandarizar las necesidades inmediatas de atención de los sobrevivientes de cáncer infantil vulnerables desde el punto de vista clínico.[98]

En todas las directrices para detectar el estado de salud de los sobrevivientes de cáncer infantil se emplea un abordaje híbrido que se basa tanto en datos probatorios (utilizando relaciones establecidas entre exposiciones terapéuticas y efectos tardíos para identificar categorías de riesgo alto) como en la experiencia clínica colectiva de los expertos (armonizando la magnitud del riesgo con la intensidad de las recomendaciones de detección). Las recomendaciones de detección en estas directrices representan una declaración de consenso de un panel de expertos en efectos tardíos del tratamiento del cáncer infantil.[97,98]

Las directrices del COG para las NS malignas indican que ciertas poblaciones de riesgo alto entre los sobrevivientes de cáncer infantil, ameritan un enfoque de vigilancia intensificada debido a factores predisponentes del huésped, o factores conductuales y terapéuticos.[97]

• Exámenes de detección de la leucemia: el t-SMD/LMA se suele manifestar dentro de los 10 años posteriores a la exposición. Las recomendaciones incluyen la vigilancia usando los antecedentes y el examen físico en busca de signos y síntomas de pancitopenia durante 10 años después de la exposición a alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.
• Exámenes de detección después de la exposición a la radiación: la mayoría de las otras NS se relacionan con la exposición a la radiación y se suelen manifestar luego de 10 años de la exposición. Las recomendaciones de los exámenes de detección incluyen realizar un cuidadoso examen físico anual de la piel y los tejidos cercanos al campo de radiación.
  Las observaciones específicas para la detección de las NS más comunes relacionados con la radiación son las siguientes:
  • Exámenes de detección del cáncer de piel de aparición temprana: Se recomienda un examen dermatológico anual que se centre en las lesiones cutáneas y los nevos pigmentados en el campo de radiación. Se asesora a los sobrevivientes sobre los siguientes aspectos:
    • Aumento del riesgo de cáncer de piel.
    • Posible exacerbación de estos riesgos por el bronceado.
    • Beneficios de adherirse a comportamientos para proteger la piel de la exposición excesiva a la radiación ultravioleta.
  • Exámenes de detección del cáncer de mama de aparición temprana: debido a que el desenlace del cáncer de mama se vincula directamente con el estadio en el momento del diagnóstico, es posible que la vigilancia minuciosa que permite establecer un diagnóstico temprano confiera una ventaja de supervivencia.[99] Varios grupos de cáncer infantil respaldaron la recomendación de iniciar temprano la vigilancia del cáncer de mama (antes de la detección del cáncer de mama en la población) mediante mamografía, IRM de la mama o ambas modalidades de imágenes en mujeres jóvenes que recibieron irradiación dirigida al tórax.[100]
    La mamografía, que es el instrumento de detección de aceptación más generalizada para el cáncer de mama en la población general, quizás no sea la herramienta de detección ideal por sí sola para cánceres de mama relacionados con la radiación que se presentan en mujeres relativamente jóvenes con mamas densas. De acuerdo con la investigación realizada entre mujeres jóvenes que heredaron la susceptibilidad al cáncer de mama, es posible que las modalidades duales de imaginología mejoren la detección temprana relacionada con una sensibilidad más alta de la IRM para detectar lesiones premenopáusicas en mamas densas y la superioridad de la mamografía para identificar un carcinoma ductal in situ;[101-103] en consecuencia, la American Cancer Society recomienda el uso adicional de la IRM para la detección.[104] La sensibilidad y especificidad altas para detectar las lesiones en estadio temprano de la vigilancia de imaginología dual se compensa con una tasa importante de evaluaciones adicionales atribuibles a resultados positivos falsos.[103]
    Muchos médicos se preocupan por los posibles daños vinculados con la exposición a la radiación por la mamografía anual en estas mujeres jóvenes. A este respecto, es importante considerar que se calcula que la media de dosis de radiación dirigida a la mama en las mamografías contemporáneas de detección estándar de 2 proyecciones es de 3,85 a 4,5 mGy.[105-107] Así, 15 mamografías adicionales de detección realizadas entre los 25 y los 39 años aumentarían la exposición total a la radiación en una mujer tratada con 20 Gy de radiación dirigida al del tórax a 20,05775 Gy. Los beneficios de la detección de las lesiones tempranas de cáncer de mama en mujeres con riesgo alto se deben equilibrar con la predisposición al riesgo que determina 0,3 % de exposición adicional a la radiación.
    Para mantener a las mujeres jóvenes comprometidas en la vigilancia de la salud de las mamas, en la COG Guideline se recomienda lo siguiente para las mujeres que recibieron una dosis de radiación de 20 Gy o más dirigidas al manto, el mediastino, todo el pulmón y los campos axilares:
    • Autoexamen mensual de la mama desde la pubertad.
    • Examen clínico anual de la mama desde la pubertad hasta los 25 años.
    • Examen clínico de la mama cada 6 meses con mamografía e IRM anuales comenzando 8 años después de la radioterapia o hasta los 25 años de edad (lo que ocurra más tarde).
    El riesgo de cáncer de mama en pacientes que recibieron menos de 20 Gy de radiación con posible efecto en la mama es de una magnitud más baja que para quienes recibieron más de 20 Gy. El control de las pacientes tratadas con menos de 20 Gy de radiación con posible efecto en la mama se determina en forma individual después de una consulta con el proveedor sobre los beneficios y riesgos o daños de los exámenes de detección. Si se toma la decisión de administrar los exámenes de detección, se usan las recomendaciones para mujeres expuestas a más de 20 Gy.
  • Exámenes de detección del cáncer colorrectal de aparición temprana: los exámenes de detección para quienes están en riesgo de cáncer colorrectal de aparición temprana (es decir, dosis de radiación de 30 Gy o más dirigidas al abdomen, la pelvis o la columna vertebral) incluye una colonoscopia cada 5 años desde los 35 años de edad o 10 años después de la radioterapia (lo que ocurra más tarde).[82]

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