Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®) 3/12 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

En esta sección

• Factores de riesgo del tratamiento
  • Antraciclinas y fármacos relacionados
  • Radioterapia
  • Afecciones cardiovasculares convencionales
• Otros factores de riesgo
• Conocimientos insuficientes
• Exámenes de detección, vigilancia y asesoramiento

Se notificó que, después de la recidiva del cáncer primario y la presentación de cánceres secundarios primarios, la enfermedad cardiovascular es una causa importante de mortalidad prematura entre los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[1-5]

Datos probatorios (exceso de riesgo de mortalidad cardiovascular prematura):

1. Entre más de 20 000 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil en América del Norte (en el Childhood Cancer Survivor Study [CCSS]), los participantes tratados entre 1970 y 1986 tuvieron un cociente estandarizado de mortalidad de 7,0 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,9–8,2) por mortalidad cardíaca que se tradujo en un exceso de muertes de 0,36 por 1000 años-persona.[1]
2. La enfermedad circulatoria por todas las causas se relacionó con un exceso de riesgo absoluto de 3,4 % (IC 95 %, 2,8–4,2) en casi 18 000 sobrevivientes a 5 años del British Childhood Cancer Survivor Study a quienes se les diagnosticó un cáncer entre 1950 y 1991. Los cocientes estandarizados de mortalidad individual por enfermedades cardíacas, cerebrovasculares y otras enfermedades circulatorias oscilaron entre 3,5 y 5,2.[2]

Se notificó que, hacia los 45 años, la incidencia general acumulada de episodios cardíacos graves que amenazan la vida o son mortales es de casi 5 % para las coronariopatías y la insuficiencia cardíaca por separado, y de 1 a 2 % para los trastornos valvulares y las arritmias.[6] En comparación con los hermanos, los sobrevivientes a 5 años tuvieron un riesgo relativo (RR) cercano o superior a 10 veces la incidencia de insuficiencia cardíaca, coronariopatías o enfermedad cerebrovascular.[7] La carga de enfermedad subclínica es probablemente mucho mayor.[8]

Los efectos tardíos específicos que se tratan en esta sección son los siguientes:

• Miocardiopatía e insuficiencia cardíaca.
• Cardiopatía isquémica.
• Cardiopatía pericárdica.
• Valvulopatía.
• Trastornos de conducción.
• Enfermedad cerebrovascular.
• Tromboembolismo venoso.

Si bien en esta sección también se tratará en breve la influencia de las afecciones relacionadas con estos efectos tardíos, tales como hipertensión, dislipidemia y diabetes, estas afecciones no se analizan en detalle como efecto del tratamiento del cáncer infantil. La American Heart Association publicó un revisión amplia de la toxicidad cardiovascular a largo plazo en los niños y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer.[5]

En general, en una gran cantidad de estudios se abordó el tema de los episodios cardíacos entre los sobrevivientes de cáncer infantil. Además de muchos estudios más pequeños que no se consideran en detalle en el texto, en la bibliografía se incluyen estudios de cohorte muy grandes realizados en hospitales,[6,8-12] ensayos clínicos [13,14] o estudios poblacionales;[2,4] muchos de estos fueron objeto de varias décadas de seguimiento. Sin embargo, incluso con décadas de seguimiento, la edad promedio de estas poblaciones todavía es relativamente joven (adultos jóvenes o en la mitad de la adultez). Además, aunque el riesgo de desenlaces cardiovasculares graves quizá sea muy alto en relación con la población general de la misma edad, el riesgo absoluto a menudo aún es bajo; esto limita la potencia de muchos estudios. Entre los estudios muy grandes con miles de sobrevivientes, la principal limitación ha sido la capacidad inadecuada para determinar clínicamente las complicaciones cardiovasculares tardías, con una mayor dependencia de los registros administrativos (por ejemplo, registros de defunción), las autonotificaciones o los informes indirectos.

Si bien cada diseño de estudio tiene algunos sesgos inherentes, la bibliografía en general, que se basa en una combinación de desenlaces autonotificados, comprobación clínica y fuentes de datos administrativos, presenta una conclusión firme de que ciertas exposiciones relacionadas con el cáncer predisponen a los sobrevivientes a un riesgo significativamente mayor de morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Aunque la investigación de los efectos tardíos no está al día con los cambios en el tratamiento contemporáneo, muchas terapias vinculadas con los efectos tardíos cardiovasculares aún son de uso común en la actualidad.[15,16] La investigación en curso será importante para asegurar que los nuevos fármacos dirigidos que se introducen no produzcan efectos cardiovasculares inesperados.[17]

Datos probatorios (estudios de cohorte seleccionados que describen las tasas de desenlaces cardiovasculares):

1. En el CCSS, se usaron datos de 24 214 sobrevivientes a 5 años diagnosticados entre 1970 y 1999 para evaluar los efectos de la dosis de radioterapia y el volumen cardíaco expuesto, los fármacos quimioterapéuticos seleccionados y la edad en el momento de la exposición en el riesgo de la cardiopatía de inicio tardío.[18]
   • La incidencia acumulada de enfermedad cardíaca (cualquier cardiopatía, arteriopatía coronaria e insuficiencia cardíaca) 30 años después del diagnóstico fue de 4,8 %. Fue más probable que los sobrevivientes varones presentaran arteriopatía coronaria y menos probable que presentaran insuficiencia cardíaca que las mujeres sobrevivientes. Fue más probable que los sobrevivientes negros no hispanos presentaran cualquier enfermedad cardíaca que los sobrevivientes blancos no hispanos.
   • Las dosis bajas a moderadas de radioterapia (5,0–19,9 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos grandes (>50 % del corazón) se relacionaron con un aumento riesgo enfermedad cardíaca de 1,6 veces comparado con sobrevivientes que no se expusieron a ninguna radioterapia cardíaca.
   • Las dosis altas (>20 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos pequeños (0,1–29,9 %) se relacionaron con una tasa elevada de enfermedad cardíaca en comparación con sobrevivientes no expuestos.
   • Se observó una relación entre dosis y respuesta de la exposición a antraciclina y la insuficiencia cardíaca; los niños más jóvenes (<13 años) presentaron el riesgo más alto de insuficiencia cardíaca después de una dosificación comparable.
2. Se realizó el seguimiento de una cohorte multicéntrica francesa de 3162 sobrevivientes a 5 años tratados entre 1942 y 1986 durante una mediana de 26 años.[12]
   • La incidencia acumulada de cualquier cardiopatía (cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, arritmias, valvulopatías o enfermedades pericárdicas) a los 40 años de edad fue de 11 % (7 % si se limita a aquellos que necesitaron una intervención médica).
   • El riesgo aumentó con dosis más altas de antraciclina y radiación; en particular, dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más y dosis de radiación dirigida al corazón de 15 Gy o más.
   • Se identificó una interacción importante entre la dosis de radiación, la exposición a la antraciclina y la edad alcanzada.
3. Se vigiló una cohorte holandesa hospitalaria de 1362 sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años (edad mediana alcanzada, 29,1 años) desde el diagnóstico durante una mediana de 22,2 años.[11]
   • La incidencia acumulada a 30 años de episodios cardíacos sintomáticos por causas específicas (insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia cardíaca, valvulopatía, arritmias o pericarditis) aumentó de modo significativo después del tratamiento con antraciclinas y radiación cardíaca (12,6 %; IC 95 %, 4,3–10,3), antraciclinas solas (7,3 %; IC 95 %, 3,8–10,7) y radiación cardíaca sola (4,0 %; IC 95 %, 0,5–7,4) en comparación con otros tratamientos.
4. En un estudio de seguimiento del CCSS, se demostró que la incidencia acumulada de episodios cardíacos graves (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares) siguió aumentando más allá de los 45 años de edad.[6]
   • El riesgo de estos episodios se potenció (es decir, más allá de lo que cabría esperar por un modelo aditivo) por la presencia de afecciones simultáneas potencialmente modificables como obesidad, dislipidemia, diabetes y, en particular, hipertensión.
   • La hipertensión se relacionó de forma independiente con todos los desenlaces cardíacos graves (RR, 6 a 19 veces más), incluso después del ajuste por el uso de antraciclinas e irradiación dirigida al tórax.
5. De los 670 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (LH) tratados en el St. Jude Children’s Research Hospital (SJCRH) y que vivieron 10 años o más, se realizó una evaluación clínica de 348 pacientes en el St. Jude Lifetime Cohort Study.[19]
   • En general, los sobrevivientes tenían una carga acumulada más alta (una medición novedosa de la carga de enfermedad en la que se incorporan múltiples afecciones y episodios recidivantes en un solo parámetro) que los controles comunitarios, con la carga total acumulada entre los grados 3 y 5 de los sobrevivientes de 30 años de edad que es comparable a la de los controles comunitarios a los 50 años.
   • En estos sobrevivientes se notificó que, a los 50 años de edad, la incidencia acumulada de por lo menos una afección cardiovascular de grado 3 a grado 5 fue de 45,5 % (IC 95 %, 36,6–54,3 %), en comparación con 15,7 % (IC 95 %, 7,0–24,4 %) para los controles de la comunidad.
   • El infarto del miocardio y los defectos cardíacos estructurales fueron los que más contribuyeron al exceso de la carga acumulada de grado 3 a grado 5 en los sobrevivientes, mientras que no hubo una diferencia notable en los sobrevivientes y los controles de la comunidad a los 50 años de edad para la carga acumulada de grados 3 a 5 de dislipidemia o hipertensión arterial esencial.
6. En otro St. Jude Lifetime Cohort Study, se comparó la prevalencia de anomalías electrocardiográficas (ECG) graves y leves entre 2715 participantes y 268 controles de la comunidad.[20]
   • Las anomalías ECG graves fueron mucho más prevalentes en los sobrevivientes (10,7 %) que en los controles (4,9 %); las anomalías más comunes fueron anomalías aisladas de onda del segmento ST-T (7,2 %), indicios de infarto de miocardio (3,7 %) e hipertrofia ventricular izquierda con rasgos de distensión (2,8 %).
   • Se determinó que las exposiciones al tratamiento que predijeron un aumento de riesgo de anomalías graves incluyeron dosis de antraciclina de 300 mg/m2 o más (oportunidad relativa [OR], 1,7; IC 95 %, 1,1–2,5) y radiación cardíaca (OR, 2,1; IC 95 %, 1,5–2,9 [1–1999 cGy]; OR, 2,6; IC 95 %, 1,6–3,9 [2000–2999 cGy]; OR, 10,5; IC 95 %, 6,5–16,9 [≥3000 cGy]).
   • Las anomalías ECG graves permitieron pronosticar la mortalidad por todas las causas (CRI, 4,0; IC 95 %, 2,1–7,8).
7. En el Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study, se investigó la mortalidad cardíaca en más de 200 000 sobrevivientes de cáncer a 5 años de adolescentes y adultos jóvenes (15–39 años).[21]
   • Se determinó que la edad en el momento del diagnóstico y el tipo de cáncer fueron importantes para determinar el riesgo mortalidad cardíaca.
   • El cociente estandarizado de mortalidad (CEM) para todas las enfermedades cardíacas combinadas fue el más alto para las personas diagnosticadas entre los 15 a 19 años) y disminuyó 1,2 para aquellos de 35 a 39 años (P2 para la tendencia < 0,0001). Este efecto de la edad fue más aparente en los sobrevivientes del linfoma de Hodgkin, a quienes también se encontró que presentaban el mayor riesgo global.
   • Las limitaciones de este estudio incluyeron la falta de información detallada sobre las exposiciones a la radioterapia (dosis y campos), las exposiciones a la quimioterapia (en particular, dosis de antraciclina) y los factores de riesgo cardiovascular (por ejemplo, tabaquismo, obesidad, hipertensión, diabetes y antecedentes familiares).

Se ha creado y validado un calculador de riesgo de insuficiencia cardíaca basado en las características demográficas y de tratamiento fácilmente disponibles utilizando datos de cuatro cohortes grandes de sobrevivientes de cáncer infantil bien anotadas (CCSS, National Wilms Tumor Study Group, los Países Bajos y SJCRH) que es posible que proporcione un cálculo más individualizado del riesgo insuficiencia cardíaca clínica de los sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil que recién completaron el tratamiento y hasta los 40 años de edad. Una limitación de este instrumento es que, debido a la edad temprana de los participantes en el momento de la predicción inicial (supervivencia a 5 años), no se pudo incorporar información sobre afecciones cardiovasculares convencionales tales como hipertensión, dislipidemia o diabetes.[22]

En otro estudio de colaboración, se usaron datos del CCSS, los Países Bajos y el SJCRH para formular modelos de predicción a 50 años del riesgo de cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular en sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años. Mediante el empleo de puntajes de riesgo derivados de un modelo de predicción estándar que incluía sexo, exposición a la quimioterapia y exposición a la radioterapia, se identificaron grupos diferenciados a partir del análisis estadístico: riesgo bajo, riesgo moderado y riesgo alto. Las incidencias acumuladas a los 50 años en los grupos de riesgo bajo de CCSS fueron inferiores a 5 % en comparación con cerca de 20 % en los grupos de riesgo alto y solo 1 % en los hermanos.[23]

Factores de riesgo del tratamiento

La quimioterapia (en particular las antraciclinas y las antraquinonas) junto con la radioterapia, administradas de modo independiente o en combinación, aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular de los sobrevivientes de cáncer infantil y se consideran los factores de riesgo más importantes que contribuyen a la enfermedad cardiovascular prematura en esta población (consultar la Figura 4).[11]

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Figura 4. Incidencia acumulada de episodios cardíacos (EC) (A, B) Marginal (Kaplan-Meier) y (C-E) por causa específica (riesgo competitivo) en sobrevivientes de cáncer infantil estratificada de acuerdo con grupos diferentes de tratamiento. (A) Incidencia marginal acumulada para todos los EC, estratificada de acuerdo con la terapia de potencial cardiotóxico (CTX) o sin terapia CTX, rango logarítmico P < 0,001. (B) Incidencia marginal acumulada de todos los EC, estratificada de acuerdo con diferentes terapias CTX, rango logarítmico P < 0,001. (C) Incidencia acumulada por causa específica de insuficiencia cardíaca congestiva, estratificada de acuerdo con grupos diferentes de tratamiento, rango logarítmico P < 0,001. (D) Incidencia acumulada por causa específica de isquemia cardíaca, estratificada de acuerdo con irradiación cardíaca (RTX) o sin RTX, rango logarítmico P = 0,01. (E) Incidencia acumulada por causa específica de valvulopatía, estratificada de acuerdo con RTX o sin RTX, rango logarítmico P < 0,001. Las áreas sombreadas con colores se refieren a IC 95%. Ant, antraciclina. Helena J. van der Pal, Elvira C. van Dalen, Evelien van Delden, Irma W. van Dijk, Wouter E. Kok, Ronald B. Geskus, Elske Sieswerda, Foppe Oldenburger, Caro C. Koning, Flora E. van Leeuwen, Huib N. Caron, Leontien C. Kremer, High Risk of Symptomatic Cardiac Events in Childhood Cancer Survivors, Journal of Clinical Oncology, volume 30, issue 13, pages 1429-1437. Reproducida con permiso. © (2012) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.

Antraciclinas y fármacos relacionados

Se sabe que las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina y epirrubicina) y las antraquinonas (por ejemplo, mitoxantrona) lesionan directamente los cardiomiocitos por la formación de especies reactivas al oxígeno y la inducción de apoptosis mitocondrial.[5,24] Los resultados derivados de la muerte celular son cambios en la estructura del corazón, incluso el adelgazamiento de la pared, lo que conduce a una sobrecarga ventricular y una remodelación patológica que, con el tiempo, produce disfunción e insuficiencia cardíaca clínica permanente.[25-28]

Los factores de riesgo de la cardiomiopatía relacionada con las antraciclinas son los siguientes:[18,29]

• Dosis acumulada; en particular mayor de 250 mg/m2 a 300 mg/m2.
• Edad más temprana en el momento de la exposición; en particular, niños menores de 5 años.
• Aumento del tiempo transcurrido desde la exposición.

Entre estos factores, la dosis acumulada parece ser el más importante (consultar la Figura 5).[9] Si bien no es completamente cierto que haya un umbral de dosis baja verdaderamente seguro, las dosis superiores a 250 mg/m2 a 300 mg/m2 se relacionaron con un aumento importante del riesgo de cardiomiopatía, con incidencias acumuladas superiores a 5 % después de 20 años de seguimiento y, en algunos subgrupos, que alcanzan o superan una incidencia acumulada de 10 % a los 40 años de edad.[9,10,22,26,28] La radioterapia simultánea dirigida al tórax o el corazón aumenta aún más el riesgo de cardiomiopatía,[11,12,22] así como la presencia de otros rasgos cardiometabólicos como la hipertensión.[6,30] Mientras la presentación de insuficiencia cardíaca clínica puede ocurrir dentro de unos pocos años después de la exposición a la antraciclina, en la mayoría de los sobrevivientes —incluso quienes recibieron dosis muy altas—, es posible que las manifestaciones clínicas no aparezcan durante décadas.

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Figura 5. Riesgo de insuficiencia cardíaca clínica inducida por antraciclina (ICC-A) de acuerdo con la dosis acumulada de antraciclina. Reproducido de European Journal of CancerNotificación de salida, Volume 42, Elvira C. van Dalen, Helena J.H. van der Pal, Wouter E.M. Kok, Huib N. Caron, Leontien C.M. Kremer, Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: A long-term follow-up study, Páginas 3191-3198, Derechos de autor (2006), con permiso de Elsevier.

Equivalencia de las dosis de antraciclinas

Todavía no es claro cuál es la mejor forma de administrar juntas dosis de diferentes antraciclinas. Se ha utilizado una variedad de fórmulas de equivalencia (en relación con la doxorrubicina); sin embargo, ellas se basan en gran medida en una equivalencia de efectos tóxicos hematológicos, que tal vez no sean necesariamente las mismas que para los efectos tóxicos cardíacos.[22,31,32] La mayoría de las sociedades y grupos de pediatras profesionales generalmente consideraron la daunorrubicina como equivalente o casi equivalente a la doxorrubicina, aunque también se propusieron cocientes considerablemente más bajos.[33] En un análisis a gran escala de más de 15 000 sobrevivientes de cáncer infantil que se sometieron a seguimiento hasta los 40 años, se encontró que la daunorrubicina quizás sea mucho menos cardiotóxica que la doxorrubicina (cociente de equivalencia, 0,5 [IC 95 %, 0,2–0,7]).[34]

Otros fármacos, como la idarrubicina, la epirrubicina y la mitoxantrona (una antraquinona) se diseñaron para reducir la toxicidad cardíaca sin menoscabo del efecto antitumoral, aunque los datos que lo corroboran se limitan principalmente a pacientes adultos de cáncer.[35] Del mismo modo, los datos sobre si las formulaciones de liposomas de antraciclinas reducen la toxicidad cardíaca en los niños también son limitados.[35]

Cardioprotección contra los efectos tóxicos de las antraciclinas

Se han explorado otras estrategias de cardioprotección como las siguientes:

• Fármacos y formulaciones liposomales nuevas menos cardiotóxicas.
• Prolongación del tiempo de la infusión. La prolongación del tiempo de infusión se relacionó con una disminución de la insuficiencia cardíaca en pacientes adultos, pero no en niños.[36,37]
• Administración simultánea de cardioprotectores. Se han probado una variedad de fármacos como cardioprotectores (amifostina, acetilcisteína, antagonistas de los canales de calcio, carvedilol, coenzima Q10 y L-carnitina), pero ninguno mostró un beneficio definitivo y no se consideran para el tratamiento estándar.[38,39]
  Hay más datos sobre el dexrazoxano como cardioprotector pero, una vez más, sobre todo para pacientes adultos de cáncer para quienes la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos lo aprobó para su uso en mujeres con cáncer de mama metastásico que recibieron 300 mg/m2 de antraciclinas y que tal vez se beneficien de tratamiento adicional con antraciclinas.[38] En los datos pediátricos, se observa que el dexrazoxano quizás disminuya algunos marcadores de toxicidad cardíaca temprana hasta 5 años después del tratamiento.[40-43] Sin embargo, es posible que el dexrazoxano se vincule con un aumento de riesgo de efectos tóxicos agudos en algunos regímenes.[44] Si bien estos datos indican que el dexrazoxano protege el corazón a corto plazo, todavía no hay datos de largo plazo que indiquen el efecto del dexrazoxano en la salud cardíaca.
  Como inhibidor de la topoisomerasa, la relación del dexrazoxano con cánceres secundarios, en particular con la leucemia secundaria, aún es objeto de controversia.[43,45] En un informe en el que se describió el uso simultáneo de etopósido y doxorrubicina, se observó un aumento del riesgo de leucemia mieloide aguda (LMA) en los pacientes tratados con dexrazoxano.[46] No obstante, en todos los otros estudios pediátricos aleatorizados controlados no se observó un aumento de riesgo de neoplasias malignas subsiguientes vinculado al dexrazoxano;[43] además, el riesgo de LMA secundaria no aumentó entre los niños tratados con dexrazoxano inscritos en la base de datos de los Pediatric Health Information Systems.[47] En otro ensayo aleatorizado, se notificó un aumento de riesgo de tumores de encéfalo secundarios en sobrevivientes tratados con irradiación craneal; sin embargo, este riesgo no difirió entre los pacientes que recibieron o no recibieron dexrazoxano.[42]

Radioterapia

Si bien las antraciclinas dañan directamente los cardiomiocitos, la radioterapia afecta principalmente la vasculatura fina de los órganos afectados.[5]

Enfermedad cardiovascular

Los efectos cardíacos tardíos de la radioterapia dirigida al corazón son específicamente los siguientes:

• Pericarditis diferida, que se presenta de forma abrupta o como un derrame pericárdico crónico.
• Pancarditis, que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocárdica o sin esta.
• Miocardiopatía (en ausencia de una enfermedad pericárdica importante), que se presenta incluso sin exposición a antraciclinas.
• Cardiopatía isquémica.
• Lesiones funcionales en las válvulas, a menudo en las aórticas.
• Defectos de conducción.

Estos efectos tóxicos cardíacos tardíos se relacionan con los siguientes aspectos:

• Tamaño de la fracción individual de radiación.
• Volumen del corazón expuesto a la radiación.
• Dosis total de radiación. En varios estudios se demostró un aumento importante de riesgo de estos desenlaces con dosis más altas de radiación; en particular, dosis dirigidas al corazón que exceden los 35 Gy (consultar la Figura 6).[10-12,14,48,49] Con dosis de radiación más altas, se notificaron tasas superiores a 10 % de insuficiencia cardíaca, enfermedad pericárdica y valvulopatía después de 20 a 30 años. Aunque en algunos estudios se indica que las dosis menores de 5 Gy quizás se relacionen con un aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular, el RR es bajo (es decir, 2,5) y el IC 95 % es alto (es decir, 0,2–41,5); más aún, los análisis dosimétricos por lo general son cálculos de la exposición cardíaca accidental.[3,10-12] Las dosis bajas a moderadas de radioterapia (5,0–19,9 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos grandes (>50 % del corazón) se relacionan con un aumento de la tasa de enfermedad cardíaca (es decir, 1,6) en comparación con los sobrevivientes que no se expusieron a ninguna radioterapia cardíaca. Las dosis altas de radiación (>20 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos pequeños (0,1–29,9 %) se relacionan con una tasa elevada de enfermedad cardíaca (2,4).[18] En consecuencia, se necesitan datos confirmatorios adicionales para una evaluación precisa del riesgo de dosis cardíacas muy bajas.

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  Figura 6. Incidencia cumulativa de los trastornos cardíacos en niños sobrevivientes de cáncer según dosis de radiación cardíaca promedio. BMJ 2009; 339:b4606. © 2009 by British Medical Journal Publishing Group.

De modo similar a las antraciclinas, la manifestación de estos efectos tardíos puede tardar años y hasta décadas. Por último, los pacientes expuestos tanto a una radioterapia que afecta el sistema cardiovascular como a quimioterapias cardiotóxicas tienen todavía mayor riesgo de desenlaces cardiovasculares tardíos.[12,18]

Enfermedad cerebrovascular

La enfermedad cerebrovascular después de la exposición a la radioterapia es otro posible efecto tardío en los sobrevivientes. Mientras que los sobrevivientes de tumores de encéfalo presentan tradicionalmente el mayor riesgo, se notificó que otros sobrevivientes expuestos a irradiación craneal (≥18 Gy) e irradiación dirigida al cuello (≥40 Gy), como los sobrevivientes de leucemia y linfoma, también tienen un aumento de riesgo.[50-53] En los sobrevivientes de linfoma que solo recibieron radioterapia dirigida al tórax o el cuello, se piensa que las causas de la enfermedad cerebrovascular son la aterosclerosis de los grandes vasos y la embolia cardíaca.[51]

Del mismo modo que sucede con los desenlaces cardíacos, el riesgo aumenta según la dosis acumulada. En un estudio (N = 325), se notificó que el peligro de accidente cerebrovascular aumentó en 5 % (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,05; IC 95 %, 1,01–1,09; P = 0,02), por cada aumento de 1 Gy en la dosis de radiación, lo que conduce a una incidencia acumulada de 2 % para el primer accidente cerebrovascular después de 5 años y de 4 % después de 10 años.[54] Los sobrevivientes que sufrieron un accidente cerebrovascular tuvieron entonces un riesgo significativamente mayor de recidivas de accidentes cerebrovasculares.

Datos probatorios (estudios seleccionados en los que se describen la prevalencia y los factores de riesgo de accidente cerebrovascular [ACV] o vasculopatía):

1. En un estudio multicéntrico retrospectivo holandés de 2201 sobrevivientes de LH a 5 años diagnosticados antes de los 51 años (25 % de los pacientes en edad pediátrica) a quienes se sometió a seguimiento durante una mediana de 18 años, 96 pacientes sufrieron enfermedades cerebrovasculares (ACV y accidentes isquémicos transitorios [AIT]).[51]
   • La mayoría de los episodios isquémicos fueron por aterosclerosis en una arteria grande (36 %) o embolia cardíaca (24 %).
   • La incidencia acumulada de ACV o AIT 30 años después del tratamiento del linfoma fue de 7 %.
   • El cociente de incidencia estandarizada (CIE) para ACV fue de 2,2 y de 3,1 para AIT. Sin embargo, los cálculos de CIE fueron mayores en los sobrevivientes de cáncer infantil, con un CIE de 3,8 para ACV y de 7,6 para AIT.
   • La irradiación dirigida al cuello y el mediastino fue un factor de riesgo independiente de enfermedad cerebrovascular isquémica (CRI, 2,5; IC 95 %, 1,1–5,6) versus la ausencia de radioterapia. El tratamiento con quimioterapia no se relacionó con un aumento del riesgo.
   • La hipertensión, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia se relacionaron con la presentación de enfermedad cerebrovascular isquémica.
2. Investigadores franceses observaron una relación importante entre la dosis de radiación dirigida al encéfalo y la mortalidad cerebrovascular a largo plazo en 4227 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil (mediana de seguimiento de 29 años).[52]
   • Los sobrevivientes que recibieron más de 50 Gy dirigidos a la cisterna prepontina presentaron un CRI de 17,8 (IC 95 %, 4,4–73,0) de muerte por enfermedad cerebrovascular, en comparación con quienes no recibieron radioterapia o quienes recibieron menos de 0,1 Gy en la región de la cisterna prepontina.
3. En un estudio retrospectivo de cohorte de un solo centro con 325 sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal o irradiación cervical, se determinó que la irradiación craneal expuso a los sobrevivientes a un riesgo alto de accidentes cerebrovasculares primarios y recidivantes.[54]
   • La incidencia acumulada del primer accidente cerebrovascular fue de 4 % (IC 95 %, 2,0–8,4 %) 10 años después de la radioterapia. El peligro de un accidente cerebrovascular aumentó en 5 % (CRI, 1,05, IC 95 %, 1,01–1,09; P = 0,02) por cada 1 Gy de aumento de la dosis de radiación.
   • La incidencia acumulada de accidente cerebrovascular recidivante fue de 38 % (IC 95 %, 17–69 %) a los 5 años y de 59 % (IC 95 %, 27–92 %) 10 años después del primer accidente cerebrovascular.
4. Los investigadores del CCSS evaluaron las tasas y los factores pronósticos de accidente cerebrovascular recidivante en los participantes que notificaron un primer accidente cerebrovascular.[55]
   • Entre los participantes que respondieron (329 de 443), 271 confirmaron un primer accidente cerebrovascular (en el momento de una mediana de edad de 19 años) y 70 notificaron un segundo accidente cerebrovascular (en el momento de una mediana de edad de 32 años).
   • Los factores pronósticos independientes de accidente cerebrovascular recidivante fueron la radioterapia craneal con una dosis de 50 Gy o más (vs. ausencia de radioterapia craneal), antecedentes de hipertensión y edad de 40 años o más en el momento del primer accidente cerebrovascular (vs. edad 0–17 años).
   • La incidencia acumulada a 10 años de accidente cerebrovascular tardío recidivante fue de 21 % en general y de 33 % en aquellos tratados con 50 Gy o más de radioterapia craneal.
5. A partir de la cohorte Euro2K, que incluyó 8 centros de Francia y el Reino Unido, se realizó un estudio retrospectivo de 3172 sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años que se vigilaron durante una media de 26 años. Se calcularon las dosis de radiación dirigidas al polígono de Willis recibidas por cada uno de 2202 niños que recibieron radioterapia.[56]
   • Los pacientes que recibieron radioterapia tuvieron 8,5 veces más riesgo (IC 95 %, 6,3–11,0) de un accidente cerebrovascular a diferencia de los pacientes sin riesgo elevado que no recibieron radioterapia.
   • El RR fue de 15,7 (IC 95 %, 4,9–50,2) con dosis de 40 Gy o más.
   • A los 45 años de edad, la incidencia acumulada fue de 11,3 % (IC 95 %, 7,1–17,7 %) para los pacientes que recibieron 10 Gy o más dirigidos al polígono de Willis, en comparación con 1 % para la población general.
6. Los investigadores del Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study (N = 178 962) evaluaron el riesgo de hospitalización por un episodio cerebrovascular entre los sobrevivientes de cáncer a 5 años diagnosticados entre los 15 y 39 años.[57]
   • Los investigadores encontraron que los sobrevivientes de cáncer adolescentes y adultos jóvenes tenían un aumento de 40 % de riesgo de hospitalización por episodios cerebrovasculares en comparación con la población general.
   • Los sobrevivientes de tumores del sistema nervioso central (SNC) (cocientes estandarizados de hospitalización [SHR], 4,6), tumores de cabeza y cuello (SHR, 2,6) y leucemia (SHR, 2,5) tenían el mayor riesgo de hospitalización por una complicación cerebrovascular.
   • Los hombres tenían riesgos de exceso absoluto significativamente más altos que las mujeres, en especial, los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello. A los 60 años, 9 % de los sobrevivientes de tumores del SNC, 6 % de los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello y 5 % de los sobrevivientes de leucemia se habían hospitalizado por un episodio cerebrovascular.
   • El riesgo de hospitalización por un infarto cerebral aumentó en particular entre los sobrevivientes de un tumor del SNC mayores de 60 años, mientras que este riesgo aumentó en los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello de todas las edades.

Tromboembolismo venoso

Los niños con cáncer tienen un exceso de riesgo de tromboembolismo venoso durante los primeros 5 años desde el diagnóstico; sin embargo el riesgo a largo plazo de tromboembolismo venoso en los sobrevivientes de cáncer infantil no se ha estudiado bien.[58] Los investigadores del CCSS evaluaron los casos autonotificados de tromboembolismo venoso de inicio tardío (5 años o más después del diagnóstico de cáncer) en miembros de la cohorte (mediana de seguimiento, 21,3 años). La incidencia acumulada a 35 años de tromboembolismo venoso en los sobrevivientes fue de 4,9 %, que representa un riesgo más de 2 veces superior en comparación con la cohorte de hermanos (RR, 2,2; IC 95 %, 1,7–2,8). Los factores de riesgo de tromboembolismo venoso en los sobrevivientes incluyeron el sexo femenino, el tratamiento con cisplatino o asparaginasa, la obesidad o el peso insuficiente, un cáncer primario recidivante o un cáncer subsiguiente. El riesgo de tromboembolismo venoso tardío fue más alto en los sobrevivientes de osteosarcoma de la extremidad inferior tratados con cirugía para conservar el miembro en comparación con los pacientes tratados con cualquier tipo de amputación, posiblemente por las alteraciones en la anatomía vascular periférica y en la homeostasis. El tromboembolismo venoso se relacionó con casi el doble de riesgo de mortalidad tardía (RR, 1,9; IC 95 %, 1,6–2,3).[59]

Afecciones cardiovasculares convencionales

Hay diversas exposiciones a tratamientos del cáncer que pueden influir directa o indirectamente en la presentación de hipertensión, diabetes mellitus y dislipidemia.[5] Estas afecciones son tan importantes para los sobrevivientes de cáncer como para la población general porque son factores de riesgo independientes para la presentación de miocardiopatía, cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular.[6,51,60-63]

Los sobrevivientes de cáncer infantil se deben someter a seguimiento meticuloso para detectar estas afecciones porque representan objetivos de intervención modificables. Esto incluye prestar atención a las afecciones relacionadas como la obesidad y diversas endocrinopatías (por ejemplo, hipotiroidismo, hipogonadismo y deficiencia de la hormona de crecimiento), que son más comunes en subgrupos de sobrevivientes de cáncer infantil; si estas afecciones no se tratan o controlan, es posible que se vinculen con un perfil metabólico que aumenta el riesgo cardiovascular.[8,64]

Otros factores de riesgo

En algunos estudios, aunque no en todos, se indica que el sexo femenino se relaciona con un riesgo mayor de miocardiopatía relacionada con las antraciclinas.[5] Además, hay datos probatorios recientes de que los factores genéticos, como los polimorfismos de un solo nucleótido en los genes que regulan el metabolismo y la distribución de los fármacos, podrían explicar la heterogeneidad de la susceptibilidad a lesiones cardíacas mediadas por antraciclinas.[65-70] Sin embargo, estos hallazgos genéticos necesitan más validación antes de incorporarse en cualquier algoritmo de exámenes clínicos de detección.[71]

Conocimientos insuficientes

A pesar del abundante conocimiento adquirido en los últimos 20 años para comprender mejor la carga y los factores de riesgo a largo plazo de la enfermedad cardiovascular en los sobrevivientes de cáncer infantil, aún se necesitan investigar muchas áreas como las siguientes:

• La radiación tiene efectos directos e indirectos en el endotelio vascular, lo que contribuye al daño vascular más allá del campo primario de radiación.[72]
• Todavía quedan por determinar los efectos a largo plazo de las dosis bajas de radiación, en particular a la luz de las tecnologías más nuevas que permiten que los radioncólogos reduzcan la dosis dirigida a órganos importantes situados fuera del campo tumoral.[73]
• Todavía no están claros los efectos a largo plazo de los antineoplásicos más nuevos que se dirigen a objetivos moleculares, aunque se sabe que algunos de ellos producen efectos tóxicos cardíacos en el corto plazo.[17]
• Es necesario estudiar más la eficacia de las estrategias de protección en los niños, incluso el uso de formulaciones alternativas de antraciclinas que parecen alentadoras para los adultos.[39]

Exámenes de detección, vigilancia y asesoramiento

Hay una variedad de grupos nacionales, como el COG patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud (consultar el Cuadro 2), que publicaron recomendaciones sobre los exámenes de detección y la vigilancia de los efectos tardíos cardiovasculares y de otro tipo en los sobrevivientes de cáncer infantil.[74-78] Grupos profesionales (del entorno pediátrico y de adultos) formularon recomendaciones de vigilancia sanitaria que se basan en datos probatorios e identificaron falta de conocimientos que ayuda a orientar futuros estudios.[29,79] Los grupos nacionales y de oncólogos profesionales especializados en adultos formularon recomendaciones relacionadas con la vigilancia de la toxicidad cardíaca.[80]

Por el momento, no hay pruebas claras (al menos hasta los 50 años de edad o 30 a 40 años después del tratamiento) de que se produzca una meseta en el riesgo después de cierto tiempo para los sobrevivientes expuestos a tratamientos de cáncer relacionados con efectos tardíos cardiovasculares.[3,4,10,11,50,81] Por lo tanto, se recomienda algún tipo de vigilancia de por vida, aunque la relación de la eficacia en función del costo de ciertas estrategias de detección todavía no es clara.[29,82-84]

No obstante, cada vez hay más bibliografía en la que se comienza a establecer el rendimiento de estos estudios de detección; esto ayudará a guiar la formulación de directrices futuras.[8,85-87] En estos estudios de sobrevivientes adultos de cáncer infantil, se encontraron indicios de miocardiopatía de acuerdo con cambios ecocardiográficos en casi 6 % de los sobrevivientes en riesgo. En general, en una cohorte de más de 1000 sobrevivientes (mediana de edad, 32 años), en casi 60 % de los sobrevivientes en riesgo sometidos a detección se identificó alguna anomalía cardíaca mediante comprobación clínica.[8]

Dado el aumento de la cantidad de datos probatorios de que las afecciones cardiovasculares convencionales, como hipertensión, dislipidemia y diabetes, aumentan sustancialmente el riesgo de enfermedades cardiovasculares más graves entre los sobrevivientes, los médicos deben considerar con cuidado los valores de referencia y los exámenes de detección de seguimiento, así como el tratamiento de estas afecciones comórbidas que afectan la salud cardiovascular (consultar el Cuadro 2).[6,51,60,61]

También hay nuevos datos probatorios que indican que la adopción de factores de un estilo de vida más sano parece disminuir la morbilidad cardiovascular futura en sobrevivientes en riesgo.[88] Por lo tanto, se asesora a los sobrevivientes, igual que a la población general, para que mantengan un peso saludable, participen con regularidad en actividades físicas, cumplan con un régimen de alimentación saludable para el corazón y se abstengan de fumar.

Además de poner a disposición del público (en línea) un conjunto completo de directricesNotificación de salida, el COG también elaboró una serie de folletos sobre salud cardiovascular y temas relacionados que incluyen estilos las posibles elecciones de modos de vida y que están redactados para un público sin conocimientos especializados, también disponibles en la misma página de Internet.

Cuadro 2. Efectos tardíos cardiovascularesa,b

Tratamiento predisponente	Posibles efectos cardiovasculares	Evaluación del estado de salud
aLas directrices del Children's Oncology Group (COG) también se refieren a otras afecciones que tal vez afecten el riesgo cardiovascular, como obesidad y diabetes mellitus, o deterioro del metabolismo de la glucosa.
bAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.
Cualquier antraciclina o radiación dirigida al corazón	Toxicidad cardíaca (arritmia, miocardiopatía o insuficiencia cardíaca, enfermedad pericárdica, valvulopatía y cardiopatía isquémica)	Antecedentes médicos y examen físico anuales
		Electrocardiograma al principio del seguimiento a largo plazo
		Ecocardiograma al principio del seguimiento a largo plazo, repetido periódicamente de acuerdo con las exposiciones previas y otros factores de riesgo
Radiación dirigida al área (≥40 Gy)	Arteriopatía carotídea o subclavia	Antecedentes médicos y examen físico anuales; considerar una ecografía Doppler 10 años después de la exposición
Radiación dirigida al encéfalo o el cráneo (≥18 Gy)	Enfermedad cerebrovascular (cavernomas, moyamoya, vasculopatía cerebral oclusiva y accidente cerebrovascular)	Antecedentes médicos y examen físico anuales
Radiación dirigida al abdomen	Diabetes	Exámenes de detección de diabetes cada 2 años
Irradiación corporal total	Dislipidemia; diabetes	Lipidograma en ayunas y exámenes de detección de diabetes cada 2 años
Exposición a metales pesados (carboplatino y cisplatino), ifosfamida y metotrexato; radiación dirigida a los riñones; trasplante de células madre hematopoyéticas y nefrectomía	Hipertensión (como consecuencia de toxicidad renal)	Toma de presión sanguínea y urianálisis anuales; estudios de laboratorio del funcionamiento renal al principio del seguimiento a largo plazo

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