Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud
Efectos tardíos en el aparato urinario
La toxicidad aguda que produce el tratamiento del cáncer en el aparato urinario es bien conocida. Se sabe menos acerca de los desenlaces genitourinarios en los sobrevivientes a largo plazo.[1] Los datos probatorios de lesión renal a largo plazo en los sobrevivientes de cáncer infantil son limitadas porque los estudios se caracterizan por el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la evaluación transversal, la heterogeneidad en el tiempo desde el tratamiento y el método de confirmación. En particular, se deben considerar las imprecisiones del diagnóstico de la disfunción renal crónica mediante el cálculo de ecuaciones de disfunción glomerular.[2] Los tratamientos para el cáncer que predisponen a lesiones renales o hipertensión más tarde en la vida incluyen lo siguiente:
- Fármacos quimioterapéuticos (cisplatino, carboplatino, ifosfamida, metotrexato).
- Radioterapia renal.
- Nefrectomía.
El riesgo y el grado de la disfunción renal dependen del tipo e intensidad del tratamiento; la interpretación de los estudios se ve comprometida por la variabilidad de las pruebas utilizadas.
Son pocos los estudios de gran escala en los que se evalúan los desenlaces tardíos para la salud renal y los factores de riesgo para la disfunción renal en sobrevivientes tratados con modalidades potencialmente nefrotóxicas.
Datos probatorios (disfunción renal en sobrevivientes de cáncer infantil):
- En un estudio transversal grande de 1442 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad alcanzada, 19,3 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 12,1 años), los investigadores holandeses evaluaron la presencia de albuminuria, hipomagnesemia, hipofosfatemia e hipertensión, y calcularon la tasa de filtración glomerular (TFG) en sobrevivientes tratados con ifosfamida, cisplatino, carboplatino, dosis altas de carboplatino (>1g/m2 o más por ciclo) o dosis altas de metotrexato (>1g/m2 o más por ciclo), radioterapia dirigida a la región renal, irradiación corporal total (ICT) o nefrectomía.[3]
- Se detectó por lo menos una anomalía del funcionamiento renal o hipertensión en 28,1 % de los sobrevivientes.
- El antecedente de nefrectomía (oportunidad relativa [OR], 8,6; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,4–21,4) constituyó la relación más fuerte con una TFG de menos de 90 ml/min por 1,73 m2.
- La prevalencia de la disminución de la TFG fue la más alta en aquellos sometidos a tratamiento multimodal, incluso nefrectomía, quimioterapia nefrotóxica y radioterapia abdominal. Casi 5 % de estos sobrevivientes tenían una TFG de menos de 90 ml/min por 1,73 m2.
- La irradiación abdominal fue el único factor de riesgo significativo de hipertensión relacionado con el tratamiento (OR, 2,5; IC 95 %, 1,4–4,5).
Factores relacionados con el tratamiento que afectan el riñón
Los tratamientos del cáncer que predisponen a lesión renal e hipertensión tardías son los siguientes:[4-6]
- Nefrectomía. Los sobrevivientes de cáncer infantil sometidos a nefrectomía tienen riesgo de lesión por hiperfiltración. Por lo habitual, la hipertrofia compensadora del riñón contralateral se produce después de la nefrectomía pero, con el tiempo, el daño renal quizás se manifieste como una reducción de filtración glomerular, microalbuminuria y proteinuria, hipertensión y, con poca frecuencia, glomeruloesclerosis focal que conduce a insuficiencia renal crónica.En un estudio transversal de 1442 sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años (mediana de 12,1 años desde el diagnóstico), 28,1 % de todos los sobrevivientes presentaban por lo menos un efecto adverso renal con prevalencia de hipertensión arterial (14,8 %) y albuminuria (14,5 %). Los sobrevivientes sometidos a nefrectomía tuvieron el riesgo más alto de disminución del funcionamiento renal (OR, 8,6; IC 95 %, 3,4–21,4).[3,5] Sin embargo, los pacientes de tumor de Wilms unilateral no sindrómico tratados con nefrectomía radical unilateral sin quimioterapia nefrotóxica o radioterapia ionizante parecen tener un riesgo bajo de presentar disfunción renal importante a largo plazo.[7]
- Quimioterapia.
- Cisplatino. El cisplatino puede causar daños glomerulares y tubulares que conducen a una disminución de la TFG y pérdida de electrolitos (en particular, magnesio, calcio y potasio).[8-10]Se notificó nefrotoxicidad relacionada con el cisplatino en 30 a 100 % de los niños expuestos.[11] No obstante, la prevalencia de disfunción renal persistente en sobrevivientes a largo plazo es considerablemente más baja.En 63 niños tratados con derivados del platino, la TFG fue de menos de 60 ml/min/1,73 m2 11 % de los niños y se presentó hipomagnesemia que exigió el consumo de suplementos orales en 7 % de los niños a los 10 años de la finalización del tratamiento. Entre 651 pacientes de sarcoma evaluados después de la interrupción del tratamiento antineoplásico (mediana de seguimiento, 2 años), se presentó hipomagnesemia en 12,1 % de los pacientes después del tratamiento con cisplatino y en 15,6 % de los pacientes después del tratamiento con carboplatino, en comparación con 4,5 % de los pacientes que no recibieron ningún derivado del platino. En todos los grupos, la frecuencia de la hipomagnesemia disminuyó con el seguimiento permanente, pero el magnesio sérico se mantuvo bajo en los pacientes tratados con derivados del platino durante todo el período de estudio.[10,12]
- Carboplatino. El carboplatino es un análogo del cisplatino y es menos nefrotóxico que el cisplatino. En un estudio prospectivo longitudinal de cohortes realizado en un solo centro, de niños controlados durante más de 10 años después del tratamiento con cisplatino o carboplatino, se encontró que una edad mayor en el momento del tratamiento fue el factor de riesgo más importante de nefrotoxicidad, en especial en los pacientes que recibieron carboplatino, mientras que el cronograma de dosis de cisplatino y las dosis acumuladas de carboplatino también fueron factores pronósticos importantes de toxicidad. La nefrotoxicidad del platino no cambió significativamente durante 10 años.[10]Es posible que la combinación de carboplatino e ifosfamida se vincule con más daño renal que la combinación de cisplatino e ifosfamida.[8-10]Se debe realizar un seguimiento a largo plazo adicional en un mayor número de sobrevivientes tratados con carboplatino (sin otros fármacos y modalidades nefrotóxicas) antes de poder definir mejor su potencial de producir toxicidad renal.
- Ifosfamida. La ifosfamida también causa toxicidad glomerular y tubular, con acidosis tubular renal y síndrome de Fanconi, que es un defecto tubular proximal caracterizado por deterioro de la reabsorción de glucosa, aminoácidos, fosfato y bicarbonato. La ifosfamida en dosis superiores a 60 mg/m2, una edad menor de 5 años en el momento del tratamiento y la combinación de cisplatino con carboplatino aumentan el riesgo de toxicidad tubular renal relacionada con la ifosfamida.[13-15]En un estudio francés en el que se evaluó la incidencia de la toxicidad renal tardía después de la administración de ifosfamida, se notificó un funcionamiento tubular normal en 90 % de los sobrevivientes de cáncer infantil estudiados (mediana de seguimiento, 10 años); 79 % de los sobrevivientes de cáncer tenía una TFG normal y todos los sobrevivientes presentaban concentraciones séricas de bicarbonato y calcio normales.[15] Se observó hipomagnesemia e hipofosfatemia en 1 % de los sobrevivientes de cáncer. Si bien se detectó glucosuria en 37 % de los sobrevivientes de cáncer, esta fue leve en 95 % de los casos. Se observó proteinuria en 12 % de los sobrevivientes de cáncer. En análisis multivariantes, la dosis de ifosfamida y el intervalo desde la administración del tratamiento fueron factores pronósticos de tubulopatía; la edad mayor en el momento del diagnóstico y el intervalo desde la administración del tratamiento fueron factores pronósticos de una TFG anómala.
- Dosis altas de metotrexato. Se notificó que las dosis altas de metotrexato (1000–33 000 mg/m2 causan disfunción renal aguda en hasta 12,4 % de los pacientes. No se han descrito las secuelas renales a largo plazo.[5,16]
- Cisplatino. El cisplatino puede causar daños glomerulares y tubulares que conducen a una disminución de la TFG y pérdida de electrolitos (en particular, magnesio, calcio y potasio).[8-10]
- Radioterapia. La radioterapia dirigida al riñón puede causar nefritis por radiación o nefropatía después de un período de latencia de 3 a 12 meses. El riñón es relativamente radiosensible, con una tolerancia a dosis de 20 Gy.[17] Se considera poco probable que las dosis de 18 Gy causen secuelas renales graves o crónicas. En contraste, hasta 50 % de aquellos tratados con 20 Gy presentan disfunción glomerular o hipertensión en el transcurso de 20 años.[18]Los datos cuantitativos específicos son escasos pero, en un estudio de 108 niños tratados por tumor de Wilms sometidos a nefrectomía unilateral, se observó que 41 % de los niños que recibieron menos de 12 Gy dirigidos al riñón contralateral, 56 % de los niños que recibieron 12 a 24 Gy y 91 % de los niños que recibieron más de 24 Gy sufrieron una disminución de la depuración de creatinina (TFG, <63 ml/min/m2).[19]En un informe del German Registry for the Evaluation of Side Effects after Radiation in Childhood and Adolescence (consorcio RISK), se notifica que se evaluó a 126 pacientes que recibieron radioterapia dirigida a partes de los riñones por distintos cánceres. Todos los pacientes también recibieron quimioterapia posiblemente nefrotóxica. Los volúmenes renales completos expuestos a radiación de más de 20 Gy (P = 0,031) o 30 Gy (P = 0,003) se relacionaron con un riesgo mayor de nefrotoxicidad.[20]Los factores de riesgo de la nefritis por radiación son los siguientes:
- Edad en el momento de la radioterapia. Los neonatos tienen mayor sensibilidad a la radioterapia; las dosis de 12 a 24 Gy en fracciones de 1,25 a 1,5 Gy dirigidas a todo el riñón se relacionaron con una disminución de la TFG. Sin embargo, para los niños mayores, no hay datos probatorios convincentes de que la edad en el momento de la radioterapia se relacione con una lesión renal.[21]
- Radioterapia unilateral versus bilateral. En la experiencia del National Wilms Tumor Study, la insuficiencia renal fue más común en los niños con tumores bilaterales que en los niños con tumores unilaterales.[22] Los efectos de la radiación también dependen de que se haya administrado radiación a parte o a todo el riñón. La insuficiencia renal es poco frecuente después de la administración de un volumen parcial de radiación en dosis entre 12 y 27 Gy.[23] Cuando no se usan ciertos antineoplásicos como la ciclosporina y el tenipósido, las dosis de irradiación total del cuerpo en dosis de hasta 13 Gy se relacionan con una incidencia de toxicidad renal de menos de 8 %.[24]
- Trasplante de células madre hematopoyéticas. La nefropatía crónica es una complicación a largo plazo de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) que se relacionó de modo variable con lesión renal aguda, funcionamiento renal más bajo antes del trasplante, ICT, regímenes de acondicionamiento como aquellos con fludarabina, enfermedad de injerto contra huésped y administración de inhibidores de la calcineurina.[25-27]La mayoría de los informes sobre desenlaces renales en sobrevivientes de cáncer infantil tratados con TCMH se limitan a resultados descriptivos de cohortes muy pequeñas.Para obtener más información, consultar la sección sobre Efectos tardíos en el aparato urinario del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez.
Factores genéticos que predisponen a disfunción renal
Muchos sobrevivientes de tumor de Wilms infantil que presentan insuficiencia renal crónica tienen síndromes que acompañan las mutaciones en WT1 o deleciones que predisponen a la enfermedad renal. Los datos del National Wilms Tumor Study Group y el U.S. Renal Data System indican que la incidencia acumulada a 20 años de nefropatía en estadio terminal en niños con tumor de Wilms unilateral y síndrome de Denys-Drash es de 74 %; de 36 % para aquellos con síndrome de WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias y retraso mental), de 7 % para pacientes varones con anomalías genitourinarias y de 0,6 % en pacientes sin ninguna de estas afecciones.[28] En los pacientes con tumores de Wilms bilaterales, la incidencia de nefropatía en estadio terminal es de 50 % en pacientes con síndrome de Denys-Drash, 90 % en pacientes con WAGR, 25 % en pacientes con anomalías genitourinarias y 12 % en el resto de pacientes.[28,29] La nefropatía en estadio terminal en pacientes con WAGR y anomalías genitourinarias tiende a presentarse relativamente tarde y, a menudo, durante la adolescencia o después de esta.[28]
Complicaciones en la vejiga relacionadas con el tratamiento
La cirugía pélvica o del sistema nervioso central, la quimioterapia con alquilantes, como ciclofosfamida o ifosfamida, la radioterapia pélvica y ciertos procedimientos quirúrgicos espinales y genitourinarios se relacionaron con los siguientes efectos tardíos en la vejiga urinaria:[30]
- Quimioterapia. Los alquilantes con oxazoforina (ciclofosfamida e ifosfamida) y la exposición de la vejiga a la radioterapia se vincularon con la presentación de cistitis hemorrágica. La cistitis hemorrágica relacionada con la quimioterapia se presenta como un efecto tóxico agudo y parece ser un efecto persistente poco frecuente en las cohortes de sobrevivientes a largo plazo clínicamente bien caracterizados.[31,32]En un estudio de 6119 niños tratados entre 1986 y 2010, (media de edad, 12,2 años ± 6,3 de desviación estándar), 1,6 % de los pacientes (n = 97) presentaron cistitis hemorrágica (que se manifestó tras una media de 2,7 meses después de la terapia de inducción para el trasplante y una media de 12,4 meses después de la radiación pélvica), la mayoría (75 %) con puntajes de gravedad de II o III (escala, I–IV). Se excluyó del estudio a los pacientes con manifestaciones radiológicas de cálculos renales o vesicales, o de tumores que invadieron la pared de la vejiga. La edad avanzada, el antecedente de un trasplante de médula ósea o de células madre periféricas y la presencia del virus BK en la orina fueron factores de riesgo para la cistitis hemorrágica y se relacionaron con puntajes más altos de gravedad.[33]La exposición previa a la ciclofosfamida se relacionó con riesgo de carcinoma de vejiga. También se ha observado un exceso de prevalencia de tumores de vejiga en los sobrevivientes de tipos específicos de diagnóstico (por ejemplo, retinoblastoma hereditario) que apoyan la contribución de los factores genéticos en la presentación de neoplasias subsiguientes.[34,35]
- Radioterapia. La radioterapia pélvica también se relaciona con un aumento de riesgo de cistitis hemorrágica que tal vez se presente de forma aguda o crónica. El riesgo de cistitis hemorrágica inducida por la radiación es mayor en sobrevivientes tratados con dosis de radiación de más de 30 Gy dirigidos a toda la vejiga o más de 60 Gy dirigidos a una parte de la vejiga. La fibrosis y la contractura vesical a largo plazo es posible que se presenten como secuelas de la cistitis hemorrágica o la radioterapia.[30]
- Cirugía. Los procedimientos quirúrgicos que comprometen el tracto genitourinario inferior tienen el potencial de alterar el funcionamiento normal de la vejiga y de los mecanismos normales de micción. Del mismo modo, cualquier tratamiento del cáncer o infiltración tumoral que interrumpe la inervación de la vejiga pueden tener efectos dañinos sobre el funcionamiento vesical que a veces se manifiestan como deterioro del almacenamiento de la vejiga, incapacidad para vaciar la vejiga o incontinencia.Los niños sometidos a enterocistoplastia ileal para aumentar el volumen de la vejiga están en riesgo de presentar deficiencia de vitamina B12. Las concentraciones séricas de B12 disminuyen con el tiempo después del procedimiento; el mayor riesgo se presenta 7 años después de la operación.[36]
En el Cuadro 19 se resumen los efectos tardíos en el riñón y la vejiga, y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.
Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos urinarios, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
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Modificaciones a este sumario (09/24/2019)
Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Se añadió texto sobre los resultados del St. Jude Lifetime Cohort Study en el que se evaluó a 1467 mujeres sobrevivientes de cáncer por el riesgo de presentar un cáncer de mama subsiguientes y se consideró si la vigilancia con imágenes afecta los desenlaces del cáncer de mama (se citó a Ehrhardt et al. como referencia 48).
Se añadió texto sobre los resultados del Childhood Cancer Survivor Study en el que los investigadores compararon los desenlaces a largo plazo de aspectos neuropsicológicos y de posición socioeconómica de 181 adultos sobrevivientes de gliomas infantiles de grado bajo con los desenlaces del grupo de comparación compuesto por hermanos emparejados por edad y sexo (se citó a Ris et al. como referencia 43).
Se añadió a Mueller et al. como referencia 96.
Se añadió texto sobre un estudio de 95 pacientes de meduloblastoma que recibieron irradiación craneoespinal en el que se compararon las tasas de incidencia acumulada de hipotiroidismo en quienes recibieron radioterapia protónica con las tasas de pacientes que recibieron radioterapia con fotones (se citó a Bielamowicz et al. como referencia 66).
Se añadió texto sobre los resultados de un estudio de 260 niños y adultos jóvenes con tumores de encéfalo embrionarios tratados con cirugía, irradiación craneoespinal adaptada al riesgo y quimioterapia (se citó a Olivier et al. como referencia 24).
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.
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Propósito de este sumario
Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre los efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.
Revisores y actualizaciones
El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
- tratar en una reunión,
- citar textualmente, o
- sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez son:
- Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
- Melissa Maria Hudson, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
- Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.
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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/efectos-tardios-pro-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
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