23 ENE 12
Terapéutica
El tratamiento del accidente cerebrovascular en la encrucijada
El activador de plasminógeno tisular intravenoso (t-PA IV) es el único tratamiento aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) que fue eficaz en múltiples estudios clínicos aleatorizados para el ACV isquémico agudo.
Dres. Broderick JP, Meyers PM.
JAMA 2011;306, November 9 No. 18
http://jama.ama-assn.org/content/306/18/2026.short?rss=1
Las decisiones clínicas se basan sobre la combinación de datos científicos, experiencia, formación y otras influencias, como la posibilidad de reembolso del sistema de salud, el atractivo de las nuevas tecnologías y las tendencias actuales. El tratamiento del accidente cerebrovascular (ACV) isquémico agudo ha llegado a un momento crítico, ya que hay poca evidencia científica sobre su eficacia clínica, en especial la del tratamiento endovascular. Al mismo tiempo hay obstáculos para efectuar estudios clínicos que proporcionen estos datos esenciales.
El activador de plasminógeno tisular intravenoso (t-PA IV) es el único tratamiento aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) que fue eficaz en múltiples estudios clínicos aleatorizados para el ACV isquémico agudo.
La eficacia del t-PA IV depende del tiempo; si el tratamiento se efectúa pasadas las 4,5 horas del comienzo del ACV no produce mejoría. Al disminuir la discapacidad a largo plazo, el t-PA IV es también más costo eficaz que cualquier otro tratamiento para el ACV isquémico agudo.
El desarrollo del tratamiento endovascular para el ACV agudo fue paralelo a las pruebas clínicas para el t-PA IV desde 1980 hasta la década de 1990. Inicialmente, el tratamiento consistía en la administración intravascular de medicamentos fibrinolíticos en el lugar de la oclusión vascular y a menudo más allá de la ventana de tiempo de 3 horas aprobada por la FDA para el t-PA IV. El estudio PROACT II es el único estudio aleatorizado en el que se demostró que un fibrinolítico intraarterial (prourocinasa) era más eficaz y mejoraba la recanalización en relación con el tratamiento de control (heparina) en una ventana de 0-6 horas.
Durante los últimos 10 años la tecnología endovascular que elimina los trombos intraarteriales en pacientes con ACV se ha expandido considerablemente. La FDA autorizó dispositivos, el Merci Concentric Retriever (2004) y el sistema de aspiración Penumbra (2007), para eliminar los trombos dentro de las 8 horas del comienzo del ACV. La autorización de la FDA se basó sobre estudios no aleatorizados, de grupo único, comparando el tratamiento con dispositivos con el grupo histórico de PROACT II. En estos estudios de grupo único, las tasas de recanalización fueron mayores que las comunicadas en estudios de t-PA IV, las tasas de hemorragia intracerebral sintomática fueron similares, pero las tasas de buenos resultados funcionales a los 3 meses fueron peores que las tasas en los estudios de t-PA IV. Estos resultados peores se explicaron en parte por la mayor gravedad del ACV y el comienzo más tardío del tratamiento. Por ello, la FDA no aprobó estos dispositivos como tratamientos clínicamente eficaces para el ACV, pero autorizó su empleo para eliminar los trombos en el ACV agudo.
Aunque se comprobó que ningún dispositivo es eficaz para el ACV isquémico, gran parte de los profesionales que tratan el ACV en los EE. UU. Se resisten a incorporar pacientes a los estudios aleatorizados intervencionistas en marcha. Aparentemente consideran que el tratamiento endovascular con dispositivos que eliminan el coágulo proporciona mejores resultados que el t-PA IV, o cuando se efectúa en períodos más tardíos, que el tratamiento estándar. Su fundamento principal puede ser el aspecto radiográficamente convincente de una recanalización más rápida con los dispositivos que con el t-PA IV. Quizás consideren a la recanalización como un criterio indirecto y esencialmente equivalente, de eficacia clínica. Sin embargo, hay muchos ejemplos de tratamientos que se consideraron exitosos sobre la base de una determinación indirecta, pero posteriormente fracasaron cuando se las juzgó por su eficacia clínica.
Los criterios de valoración indirectos que fracasaron en estudios de enfermedad cerebrovascular son la derivación extracraneal-intracraneal para la prevención del ACV en pacientes con oclusión sintomática de la carótida, el factor recombinante VIIa para enlentecer y detener la hemorragia en pacientes con hemorragia intracerebral y el stent intracraneal para la prevención del ACV en pacientes con gran estenosis de las arterias intracraneales. En cada uno de estos estudios, el dispositivo o la medicación lograron su propósito (restablecer el flujo sanguíneo a las zonas del cerebro con alteraciones de la perfusión, disminuir la hemorragia o reabrir una estenosis grave), pero su eficacia clínica no se demostró en estudios de fase 3.
El estudio COSS, sobre cirugía de la oclusión carotídea, se incorpora al listado de estudios sobre ACV en los que un resultado exitoso, determinado por un biomarcador importante de la perfusión cerebral -la mejoría de la tasa de extracción de oxígeno tras el procedimiento de derivación (bypass)- no se reflejó en una mejoría clínica a los 2 años. Las suposiciones previas al estudio sobre la tasa postoperatoria de ACV a los 30 días y la tasa de ACV a los 2 años en el grupo quirúrgico fueron bastante precisas, pero la tasa de ACV a los 2 años en el grupo médico fue mucho menor que lo esperado. Esto posiblemente refleja las mejoras en la prevención médica del ACV durante el período del estudio.
Los autores señalan que el estudio COSS reafirma el riesgo de emplear los grupos históricos como control, aunque sean los estudiados más cuidadosamente, para inferir la eficacia terapéutica y la necesidad de efectuar estudios aleatorizados controlados para demostrar el beneficio clínico.
Un tema constante de los estudios del tratamiento endovascular es que los resultados clínicos tras la revascularización dependen mucho del tiempo desde el comienzo del ACV hasta la revascularización, como sucede con el t-PA IV.
Los estudios de grupo único IMS I y II, sobre el tratamiento intervencionista del ACV, el estudio Penumbra y el estudio francés RECANALISE demostraron una fuerte relación entre el tiempo hasta la revascularización y el buen resultado funcional a los 3 meses. En el IMS I y II, los resultados fueron similares cuando la revascularización se efectuó pasadas las 6 horas y cuando no se efectuó revascularización. Series retrospectivas también sugieren resultados peores en pacientes que recibieron tratamiento endovascular con anestesia general, dato que exige más investigación. Así, la recanalización es un criterio de valoración indirecto excelente en las primeras horas después del comienzo del ACV, pero no lo es cuando hay intervalos más largos y no capta todo el efecto del procedimiento endovascular.
La t-PA IV para el ACV agudo es un ejemplo del poder del reembolso para cambiar las prácticas clínicas. A pesar de la fuerte evidencia clínica, el t-PA IV para el ACV agudo sólo se empleó para el 1%-2% de los ACV isquémicos desde que la FDA lo aprobó en 1996 hasta 2005. Después que el CMS (Centros de servicios de Medicare y Medicaid, EE. UU.) instituyó en 2005 un grupo de diagnóstico hospitalario específico para pacientes con ACV tratados con t-PA IV, el empleo de t-PA IV en los hospitales de los EE: UU., incluidos en la base de datos Premier aumentó del 2,4% de ACV isquémicos en 2005 al 4,5% en 2009.
Asimismo, el aumento del reembolso para procedimientos endovasculares se asoció con el empleo creciente de dispositivos para el ACV agudo, a pesar de la falta de eficacia clínica. El reembolso para procedimientos y dispositivos sin evidencia clínica de su eficacia aumenta mucho su empleo, así como el costo de la atención sanitaria en los EE. UU. También afecta la incorporación a estudios aleatorizados en los que se pueda estudiar la eficacia clínica. Por ejemplo, el reclutamiento para estudios aleatorizados de tratamiento endovascular para el ACV isquémico vs el tratamiento estándar (t-PA IV), como el IMS III y el MR Rescue ha sido lento en los EE. UU., porque esos mismos dispositivos se reembolsan como parte de la práctica clínica.
Debe haber equilibrio entre la ciencia y el reembolso para el tratamiento del ACV. Los médicos que tratan a pacientes con ACV deben reconocer que no hay evidencia de eficacia clínica del tratamiento endovascular e incorporar a los pacientes a estudios aleatorizados. El proceso de revisión de la FDA y el CMS debe ser concertado y necesita mayores estándares de evidencia para su eficacia clínica antes de la autorización o de la aprobación de dispositivos para el ACV y el consiguiente reembolso. Se debe reembolsar de acuerdo a la evidencia de eficacia clínica superior o equivalente y se debe tener en cuenta el costo-eficacia para tratamientos clínicamente equivalentes. Por ejemplo, si el t-PA IV es clínicamente equivalente al tratamiento endovascular, será necesario sopesar los costos notablemente mayores para un beneficio clínico similar. Si los resultados son mejores con los dispositivos, se debe instituir rápidamente el reembolso apropiado, aún para las intervenciones endovasculares más caras, a fin de que los pacientes con ACV reciban la mejor atención.
♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira
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