Eritropoyetina: ¿cuáles son los beneficios? ¿cuáles los riesgos?

11 ENE 10 | Agentes estimulantes de la eritropoyesis: necesidad de su reevaluación
Eritropoyetina: ¿cuáles son los beneficios? ¿cuáles los riesgos?
El empleo de agentes estimulantes de la eritropoyesis no solo no mejora la calidad de vida sino que además puede aumentar el riesgo de complicaciones cardiovasculares y accidente cerebrovascular.

Dres. Unger EF, Thompson AM, Blank MJ, et al.
NEJM 2010.

En 1989, la Drug and Food Administration (DFA), aprobó la epoetina alfa para el tratamiento de la anemia asociada con la insuficiencia renal crónica y reducir la necesidad de transfusiones. En 2001 se aprobó la darbopoetina alfa, con el mismo objetivo de estimular la eritropoyesis a semejanza de la eritropoyetina, la hormona natural del organismo sintetizada por el riñón. Sin embargo, los objetivos óptimos de hemoglobina con estos tratamientos, nunca fueron analizados.

Varios estudios pequeños realizados a fines de la década del 80 respaldaron el concepto de que las concentraciones más altas de hemoglobina son beneficiosas y que el empleo de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) pueden mejorar la calidad de vida, las funciones cognitivas, la energía y hasta pueden frenar la hipertrofia ventricular izquierda.

Sin embargo, el estudio Normal Hematocrit Study fue uno de los primeros en señalar que el tratamiento con AEE llevando la hemoglobina a concentraciones normales podría ser contraproducente. Este estudio incorporó a 1233 pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad cardíaca isquémica sometidos a diálisis y que recibían epoetina alfa en dosis moderadas para lograr un hematocrito del 30%, o en dosis más altas para “normalizar” el hematocrito a valores del 42%.

El estudio debió ser suspendido a los 14 meses de seguimiento por una tendencia desfavorable debido a que en el grupo que recibió dosis altas de epoetina alfa se observó un 33% de muertes o de infarto de miocardio no mortal comparado con un 27% que recibió dosis moderadas del fármaco.

Similares resultados se observaron en el estudio Results of the Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency (CHOIR) (n = 1432), a pesar de que estos pacientes no recibían diálisis y no era obligatoria la presencia de insuficiencia cardíaca para incluirlos en el protocolo. En esta oportunidad también se debió suspender el estudio en forma precoz luego del seguimiento medio de 16 meses cuando el 17,5% de los pacientes del grupo hemoglobina alta tuvieron complicaciones cardiovasculares y muerte comparado con el 13,5% de los pacientes del grupo hemoglobina baja (P = 0,03).

La explicación más plausible fue que altos valores de hemoglobina aumentan el riesgo cardiovascular, aunque esta hipótesis es discutida. También se especula que el rápido ascenso de los valores de hemoglobina y sus oscilaciones producen mecanismos hemodinámicos y rheológicos que exacerban el riesgo cardiovascular.

Los resultados de estos estudios determinaron que la FDA ordenara incluir en el prospecto avisos de alarma sobre el riesgo de hipertensión y de episodios cardiovasculares cuando se llegaba a valores excesivos de hemoglobina.

Una tercera hipótesis sobre los mecanismos causales especula que los AEE actuarían a través de mecanismos independientes del aumento de la hemoglobina como efectos tróficos sobre el músculo liso endotelial. Una experiencia mostró que los AEE aumentan la progresión de tumores y reducen la supervivencia en pacientes con algunos tipos de cáncer.

En 2004, la empresa inició un estudio con Aranesp (darbopoetina) llamado Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT). Los pacientes con anemia moderada y diabetes (n = 4038) fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir darbopoetina alfa o placebo. La dosis de darbopoetina alfa se debía ajustar según necesidad para mantener una hemoglobina de 13 g/dl. La FDA autorizó el estudio, pero señaló que lograr valores de 13 g/dl de hemoglobina podría ser excesivo. El criterio de valoración principal del estudio fue la posible reducción de episodios cardiovasculares con el tratamiento activo.

Pese a las medidas adoptadas para evitar el exceso de dosis, el TREAT documentó consecuencias adversas con el empleo de AEE después de alcanzar valores promedio de 12,5 g/dl en relación con 10,6 g/dl del grupo placebo. Luego de una media de seguimiento de 29 meses, el grupo activo no obtuvo ningún beneficio y en cambio se produjo un aumento sustancial de accidente cardiovascular comparado con el grupo placebo (5,0% versus 2,6%; P < 0,001). Asimismo, se observó un aumento significativo de episodios de tromboembolismo en el grupo darbepoetina alfa.

Por otra parte, ninguno de los estudios mencionados demostró una mejoría en la calidad de vida de los pacientes.

Lo que mostraron los estudios Normal Hematocrit Study, CHOIR y TREAT fue que la concentración de hemoglobina lograda de 14,0, 13,5 y 13,0 g/dl con los regímenes de AEE fue perjudicial.

Los estudios mostraron los efectos desfavorables producidos por el empleo de AEE para aumentar la concentración de hemoglobina en pacientes con insuficiencia renal crónica con sólo el propósito de reducir la necesidad de transfusiones de sangre.

Ya es momento de establecer a través de estudios aleatorios, el valor óptimo de hemoglobina que se debe lograr con estos tratamientos empleando algoritmos de control. Es posible que objetivos más modestos de hemoglobina por debajo de los 12 g/dl y reduciendo la dosis de AEE junto con controles más exigentes de la hemoglobina y empleando algoritmos de dosis más moderadas, podrían mejorar los resultados. La FDA pretende organizar un comité de asesoramiento en 2010 para reevaluar el empleo de AEE en el tratamiento de la anemia secundaria en la insuficiencia renal crónica.
♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira.

abrir aquí:
http://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoID=63624