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01 NOV 10 | Eventos vasculares y muerte
Riesgos de la hipoglucemia grave
La hipoglucemia grave puede aumentar el riesgo de mal pronóstico en pacientes con diabetes tipo 2 sometidos al control intensivo de la glucemia.

Dres. Sophia Zoungas, Anushka Patel, John Chalmers, Bastiaan E. de Galan,
N Engl J Med 2010;363:1410-8.

La hipoglucemia grave es más común en los pacientes diabéticos tratados con insulina o secretagogos de la insulina a los que se hace un control intensivo de la glucosa. Aunque la mayoría de los episodios de hipoglucemia grave se resuelve sin lesiones aparentemente permanentes, hay informes de casos de síndromes coronarios agudos que coincidieron con hipoglucemia en diabéticos de tipo 2. Por otra parte, los estudios de observación han sugerido que la hipoglucemia y la reducción de los niveles de hemoglobina glicosilada se asocian con mayor riesgo de muerte en pacientes con diabetes o hiperglucemia que han sido hospitalizados por infarto de miocardio.

Recientemente se completaron estudios que investigaron el efecto del control intensivo de la glucosa sobre los resultados macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 de larga data, y no se halló una reducción individual clara de eventos cardiovasculares o de la mortalidad. Un metaanálisis mostró que el control intensivo de la glucemia reduce 15% el riesgo de infarto de miocardio, sin efectos adversos sobre el riesgo de muerte, pero sí se comprobó mayor riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, el exceso de mortalidad observado con el control intensivo de la glucosa en el estudio ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) ha estimulado la especulación acerca de los efectos adversos de tal régimen en los pacientes con diabetes tipo 2. El análisis post hoc de los datos del estudio ACCORD sugiere que el exceso de mortalidad en el grupo tratado en forma intensiva no se explica directamente por la tasa elevada de hipoglucemia.

Métodos

Se examinó la asociación de la hipoglucemia grave con el riesgo de eventos macrovasculares o microvasculares y la muerte en pacientes con diabetes tipo 2. Se estudiaron 11.140 pacientes con diabetes tipo 2 que participaron en el estudio AVNACE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) y se utilizaron los modelos Cox de riesgos proporcionales con el ajuste de covariables, medido al inicio y después de la aleatorización.

Definición de hipoglucemia

La hipoglucemia se definió como una glucemia inferior a 50 mg/dL o la presencia de síntomas y signos típicos de hipoglucemia, sin otra causa aparente. Se considero que los pacientes con disfunción transitoria del sistema nervioso central que no pudieron tratarse a sí mismos (requirieron la ayuda de otra persona) padecieron hipoglucemia grave. Se informaron los episodios de hipoglucemia grave producidos durante el seguimiento y se aceptaron como tales cuando cumplían con los criterios preestablecidos. Si los pacientes con disfunción transitoria del sistema nervioso central fueron capaces de tratarse a sí mismos, la hipoglucemia fue considerada menor.

Resultados

Durante una mediana de seguimiento de 5 años, 231 pacientes (2,1%) tuvieron al menos 1 episodio de hipoglucemia grave, 150 habían sido asignados al grupo de control intensivo de la glucosa (2,7% de los 5.571 pacientes de ese grupo), y 81 al grupo con control glucémico habitual (1,5% de los 5.569 pacientes de ese grupo). La mediana del tiempo transcurrido desde el inicio de la hipoglucemia grave hasta el primer evento macrovascular importante, primer evento microvascular importante y muerte fue 1,56 años (rango intercuartilo, 0,84 a 2,41), 0,99 años (rango intercuartilo, 0.40 a 2.17) y 1,05 años (rango intercuartilo, 0,34 a 2.41), respectivamente. Durante el seguimiento, la hipoglucemia grave se asoció con un aumento significativo del riesgo, ajustado a los principales eventos macrovasculares mayores (razón de riesgo, 2.88), microvasculares mayores (relación de riesgo, 1,81), muerte por causa cardiovascular (razón de riesgo, 2.68) y, muerte por cualquier causa (razón de riesgo 2,69), para todas las comparaciones. Se observaron asociaciones similares con una serie de resultados no vasculares, como trastornos en las vías respiratorias, aparato digestivo y piel. No se halló relación entre los episodios repetidos de hipoglucemia grave y los resultados vasculares o la muerte.

Comentarios

En el estudio ADVANCE, la hipoglucemia grave estuvo claramente asociada con un riesgo mayor de eventos macrovasculares, eventos microvasculares y muerte por causas cardiovasculares y no cardiovasculares. Los riesgos también se incrementaron para una serie de eventos no vasculares como el cáncer y las afecciones a los sistemas respiratorio, el digestivo y la piel. La asociación de hipoglucemia con un riesgo mayor de eventos vasculares, eventos no vasculares, y muerte fue similar para los pacientes asignados al controlar estándar de la glucosa y a los asignados al control glucémico intensivo y, aunque se atenuó después del ajuste por posibles factores de error, la asociación se mantuvo de manera importante para la mayoría de los resultados. Estos resultados también fueron avalados por el estudio ACCORD.

Los posibles mecanismos por los que la hipoglucemia puede causar enfermedades cardiovasculares o llevar a la muerte por enfermedad cardiovascular incluyen la activación simpaticosuprarrenal, la repolarización cardiaca anormal, el aumento de la trombogénesis, la inflamación y la vasoconstricción. En un estudio reciente con voluntarios sanos, dos episodios inducidos de hipoglucemia la glucosa dieron lugar a una alteración de la función autónoma cardiaca, el día posterior a cada episodio. A pesar de que no está claro si estos efectos persisten, la alteración de esa función se asocia con un aumento de la mortalidad entre los pacientes con un riesgo cardiovascular elevado, incluyendo a los diabéticos. Los autores informan que no midieron la función autonómica y por lo tanto no pueden examinar en qué medida contribuye. Es posible que los episodios asintomáticos o sintomáticos de hipoglucemia declarados, seguidos de la aparición inicial de hipoglucemia grave contribuyan al aumento del riesgo de eventos posteriores. Los pacientes que han repetido con frecuencia episodios de hipoglucemia tienen disminuida la percepción de la hipoglucemia, y esta falta de conciencia podría explicar la ausencia de cualquier relación temporal clara entre la hipoglucemia grave y los efectos adversos de los resultados observados en el análisis del estudio.

También es posible que la hipoglucemia grave refleje los efectos de afecciones coexistentes y de variables de confusión no medidas o incompletamente cuantificadas, y sea un marcador aumentado de mayor riesgo de resultados clínicos adversos y no una causa directa. La marcada atenuación del riesgo después del ajuste para una serie de variables relacionadas con un características basales de los pacientes y dependientes del tiempo sugiere que los efectos de confusión fueron importantes. La presencia de afecciones coexistentes podría aumentar la vulnerabilidad de un paciente a la hipoglucemia grave y a un resultado clínico adverso, en ausencia de una relación de causalidad directa entre ambos. Por ejemplo, la asociación observada entre la hipoglucemia grave y la enfermedad microvascular puede ser más fácil de explicar por la presencia de factores de riesgo comunes a ambos, (por ej., mayor edad y mayor duración de la diabetes) que por un efecto particular de la hipoglucemia en la aparición de nefropatía o retinopatía. Por otra parte, cuanto más corto es el intervalo entre un episodio de hipoglucemia grave reconocida y la muerte entre uno de estos episodios y un evento macrovascular sugiere que los pacientes con hipoglucemia grave murieron estaban más enfermos en el momento de su episodio de hipoglucemia que los que tuvieron otros tipos de eventos.

Tanto en el estudio ADVANCE como en el ACCORD, la mortalidad anual en los pacientes que tuvieron hipoglucemia grave fue mayor en el grupo tratado en forma estándar que en el grupo con tratamiento intensivo. A pesar de la mayor tasa de hipoglucemia grave en el segundo grupo, no fue considerada una explicación probable del exceso de mortalidad asociado al control intensivo de la glucosa, observada en el estudio ACCORD. En el estudio ADVANCE, el control intensivo de la glucosa no se asoció con un exceso de mortalidad. En conjunto con la ausencia de una clara relación dosis-respuesta entre los episodios repetidos de hipoglucemia y los eventos macrovasculares posteriores o la muerte, estas observaciones se suman a la incertidumbre acerca de la relación de causalidad directa entre la hipoglucemia y la muerte y entre la hipoglucemia y los resultados vasculares. Los autores afirman que este estudio es uno de los mayores que ha estudiado la asociación entre la hipoglucemia grave y los eventos macrovasculares y macrovasculares y entre la hipoglucemia y la muerte por causas cardiovasculares y no cardiovasculares. El gran tamaño de la cohorte y el gran número de eventos registrados “nos ha permitido examinar las asociaciones con precisión temporal y estadística.” Los episodios hipoglucémicos graves y los resultados clínicos fueron informados sistemáticamente como reacciones adversas graves y fueron objeto de una rigurosa revisión independiente. Sin embargo, el número de pacientes que informó hipoglucemia grave fue relativamente pequeño. Por otra parte, no se registró la aparición de hipoglucemia grave antes de ingresar al estudio ni presencia de neuropatía autonómica. Es posible que se hayan reportado episodios de hipoglucemia que pudieron haber contribuido a los resultados adversos, pero que no cumplían con la definición de hipoglucemia grave. Asimismo, los pacientes y sus prestadores pudieron haber ignorado los episodios no registrados de hipoglucemia. Teniendo en cuenta estas consideraciones, la confiabilidad de la medición de la carga total de hipoglucemia sigue siendo algo incierta.

Conclusiones

Este estudio muestra que la hipoglucemia grave está fuertemente asociada con un aumento de riesgo de una amplia gama de resultados clínicos adversos en pacientes con diabetes tipo 2 de larga data, incluyendo los eventos vasculares y la muerte. En cambio no se observó ninguna relación estrecha temporal ni dosis-respuesta. Aunque estos resultados no pueden excluir la posibilidad de que la hipoglucemia grave tiene una relación de causalidad directa con estos resultados, los autores los consideran que es muy probable que se comporten como marcadores de la vulnerabilidad de una amplia gama de efectos adversos.

En ambos casos, es importante la sospecha clínica de la susceptible del paciente a resultados adversos para decidir con prontitud las acciones acerca de esta posibilidad.

♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna. Docente Aut. UBA.

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