Hallan una causa de paraplejia hereditaria

Ciertas mutaciones de 'ALDH18A1' causan paraplejia espástica autosómica dominante tipo 9 (SPG9).

Enrique Mezquita. Valencia | dmredaccion@diariomedico.com | 12/10/2015 00:00

Vicente Rubio, Clara Marco, Nadine Gougeard y Juanma Escamilla, investigadores del CSIC en Valencia. (Enrique Mezquita)

El gen ALDH18A1 codifica la enzima P5CS, que es importante para fabricar los aminoácidos ornitina y prolina y, por tanto, urea y fibras presentes en la piel y las articulaciones como la elastina y el colágeno. Las mutaciones de este gen se habían descrito como causantes de una enfermedad muy rara conocida como déficit de P5CS, considerada de transmisión recesiva y que se caracteriza por niveles elevados de amonio, debidos a una mala fabricación de urea, y cutis laxo, a causa de una mala fabricación de colágeno y elastina.

Un grupo de investigadores coordinado por Vicente Rubio, del Instituto de Biomedicina de Valencia, del CSIC, y Marco Seri, de la Universidad de Bolonia, ha descubierto que ciertas mutaciones de ese gen causan también paraplejia espástica autosómica dominante tipo 9 (SPG9).

Se trata de una forma rara de paraplejia espástica hereditaria complicada con vómitos y cataratas congénitas. El estudio se publica en el último número de Brain.

Según ha explicado Rubio, "nuestro grupo había participado en la identificación de un caso de déficit de P5CS en el que el origen parecía ser una mutación de efecto dominante". En esta ocasión, ha matizado, "hemos descubierto que en dos familias con una enfermedad de transmisión dominante llamada SPG9, con síntomas comunes con el déficit de P5CS y que también incluye una parálisis de los miembros inferiores llamada paraplejia espástica, existen mutaciones en una sola copia del gen ALDH18A1 que tienen un efecto dominante".

Método combinadoEste hallazgo ha sido posible gracias a la combinación de abordajes genéticos y moleculares. "Así, acotada la región dañada del cromosoma 10 a solo 60 genes, se buscó un buen gen candidato por analogía con otras patologías radicadas en la misma región, identificándose dos mutaciones en el gen ALDH18A1 que cosegregaban estrictamente con la enfermedad en las familias afectadas". El grupo de Rubio ha expresado de forma recombinante el producto de este gen, la enzima P5CS humana, purificándola y estudiando sus propiedades como catalizador y como molécula.

Los autores han concluido que las mutaciones identificadas tienen un efecto dominante negativo. "Los datos experimentales indican que basta que una sola de sus subunidades esté alterada para modificar la arquitectura de toda la molécula y hacer que ninguna de las seis funcione". También han estudiado por qué unas mutaciones producen este efecto dominante y otras no, concluyendo que sólo las mutaciones que cambian la conexión entre diferentes subunidades tienen el efecto dominante, siendo las demás recesivas.