PUBLICADO EN 'PLOS PATHOGENS'
Investigadores españoles avanzan hacia una vacuna segura y eficaz frente al coronavirus SARS
JANO.es · 30 octubre 2015 09:56
Un estudio del CSIC muestra en ratones que la inmunización con SARS-CoV-∆E protege totalmente contra la SARS-CoV virulenta.
Las vacunas de virus vivos atenuados (debilitados) se consideran seguras siempre y cuando se prevenga su "inversión" a virulentos (o causantes de la enfermedad). Un estudio de científicos españoles publicado este jueves en PLoS Pathogens informa sobre cómo modificar una vacuna del virus del síndrome respiratorio agudo y severo (SARS) atenuado para que sea genéticamente estable, es decir, no se vuelva virulento.
Previamente, Luis Enjuanes, del Centro Nacional de Biotecnología del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CNB-CSIC), en Madrid, y sus colegas habían introducido un SARS-CoV que carecía del gen de la envoltura (o E) como un candidato prometedor para una vacuna. Los investigadores demostraron que esa vacuna, que llamaron SARS-CoV-∆E, resultaba atenuada en diferentes modelos animales, lo que indica que la proteína E es necesaria para la capacidad del virus de causar enfermedad.
Entonces, los investigadores de este trabajo vieron que la vacunación con el SARS-CoV-∆E a ratones les protegió totalmente contra la SARS-CoV virulenta que es letal en ratones no vacunados, lo que sugiere que se trata de una vacuna eficaz.
En este estudio, los científicos abordaron la cuestión de la estabilidad de la vacuna candidata. Para ello, se propagan el virus de SARS-CoV-∆E en varias generaciones en líneas celulares y en ratones y encontraron que --con el tiempo-- el virus acumula mutaciones y vuelve a un fenotipo virulento.
Mediante el estudio de una colección de mutantes, lograron revelar la base molecular de la reversión: la proteína E contiene un llamado motivo PDZ de unión (PBM, por sus siglas en inglés), una secuencia de reconocimiento de proteína-proteína que modula las vías celulares importantes para la replicación viral, la difusión en el anfitrión y la patogénesis.
Todos los virus revertidos habían incorporado en el genoma un PBM funcional, aparentemente para compensar la eliminación de este patrón con la supresión de la proteína E. Para evitar tal compensación y reversión a la virulencia, en lugar de eliminar el gen, los autores introdujeron pequeñas deleciones en el gen E que no destruyeran su PBM. Estos mutantes todavía eran atenuados ya que parecían no seleccionar más la incorporación de nuevos dominios de la proteína en el genoma del virus y así evitar la reversión a la virulencia.
Para crear una garantía adicional, los investigadores introdujeron mutaciones en otro gen SARS-CoV llamado nsp1. Se eligió nsp1como un segundo objetivo de atenuación porque este gen se localiza en un sitio distante del gen E en el genoma viral, por lo que es muy poco probable que un único evento mutacional pueda restaurar tanto el gen E como el gen nsp1 a sus secuencias sin atenuar y, por lo tanto, restaurar la virulencia.
Los investigadores hallaron que pequeñas deleciones en el gen nsp1 sólo dieron como resultado un virus atenuado que era incapaz de causar enfermedad, además de que protegió a los ratones vacunados contra el virus parental virulento. Cuando probaron la nueva vacuna que incluye pequeñas mutaciones atenuantes tanto en los genes E como nsp1, vieron que mantiene su atenuación después de la propagación prolongada in vitro e in vivo y plena protección de los ratones contra el virulento SARS-CoV original.
El equipo concluye que "entender los mecanismos moleculares que conducen a la patogenicidad y la evaluación in vivo de la estabilidad genética de la vacuna contribuye a un diseño racional de una vacuna prometedora contra el SARS-CoV". También sugiere que "comprender cómo un SARS-CoV atenuado se vuelve virulento podría también ser útil para el desarrollo de vacunas contra otros coronavirus, como el MERS-CoV".
Previamente, Luis Enjuanes, del Centro Nacional de Biotecnología del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CNB-CSIC), en Madrid, y sus colegas habían introducido un SARS-CoV que carecía del gen de la envoltura (o E) como un candidato prometedor para una vacuna. Los investigadores demostraron que esa vacuna, que llamaron SARS-CoV-∆E, resultaba atenuada en diferentes modelos animales, lo que indica que la proteína E es necesaria para la capacidad del virus de causar enfermedad.
Entonces, los investigadores de este trabajo vieron que la vacunación con el SARS-CoV-∆E a ratones les protegió totalmente contra la SARS-CoV virulenta que es letal en ratones no vacunados, lo que sugiere que se trata de una vacuna eficaz.
En este estudio, los científicos abordaron la cuestión de la estabilidad de la vacuna candidata. Para ello, se propagan el virus de SARS-CoV-∆E en varias generaciones en líneas celulares y en ratones y encontraron que --con el tiempo-- el virus acumula mutaciones y vuelve a un fenotipo virulento.
Mediante el estudio de una colección de mutantes, lograron revelar la base molecular de la reversión: la proteína E contiene un llamado motivo PDZ de unión (PBM, por sus siglas en inglés), una secuencia de reconocimiento de proteína-proteína que modula las vías celulares importantes para la replicación viral, la difusión en el anfitrión y la patogénesis.
Todos los virus revertidos habían incorporado en el genoma un PBM funcional, aparentemente para compensar la eliminación de este patrón con la supresión de la proteína E. Para evitar tal compensación y reversión a la virulencia, en lugar de eliminar el gen, los autores introdujeron pequeñas deleciones en el gen E que no destruyeran su PBM. Estos mutantes todavía eran atenuados ya que parecían no seleccionar más la incorporación de nuevos dominios de la proteína en el genoma del virus y así evitar la reversión a la virulencia.
Para crear una garantía adicional, los investigadores introdujeron mutaciones en otro gen SARS-CoV llamado nsp1. Se eligió nsp1como un segundo objetivo de atenuación porque este gen se localiza en un sitio distante del gen E en el genoma viral, por lo que es muy poco probable que un único evento mutacional pueda restaurar tanto el gen E como el gen nsp1 a sus secuencias sin atenuar y, por lo tanto, restaurar la virulencia.
Los investigadores hallaron que pequeñas deleciones en el gen nsp1 sólo dieron como resultado un virus atenuado que era incapaz de causar enfermedad, además de que protegió a los ratones vacunados contra el virus parental virulento. Cuando probaron la nueva vacuna que incluye pequeñas mutaciones atenuantes tanto en los genes E como nsp1, vieron que mantiene su atenuación después de la propagación prolongada in vitro e in vivo y plena protección de los ratones contra el virulento SARS-CoV original.
El equipo concluye que "entender los mecanismos moleculares que conducen a la patogenicidad y la evaluación in vivo de la estabilidad genética de la vacuna contribuye a un diseño racional de una vacuna prometedora contra el SARS-CoV". También sugiere que "comprender cómo un SARS-CoV atenuado se vuelve virulento podría también ser útil para el desarrollo de vacunas contra otros coronavirus, como el MERS-CoV".
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