BRCA1 y BRCA2: Riesgo de cáncer y pruebas genéticas
¿Qué son el BRCA1 y el BRCA2?
El BRCA1 y el BRCA2 son genes humanos que producen proteínas supresoras de tumores. Estas proteínas ayudan a reparar el ADN dañado y, por lo tanto, tienen el papel de asegurar la estabilidad del material genético de las células. Cuando uno de estos genes tiene una mutación, o alteración, como cuando ya no se produce su proteína o esta no funciona correctamente, el daño al ADN no puede repararse adecuadamente. Como resultado de eso, las células tienen más probabilidad de presentar alteraciones genéticas adicionales que pueden conducir al cáncer.
Las mutaciones específicas que se heredan en el BRCA1 y en el BRCA2 aumentan el riesgo de cánceres de seno y de ovario en las mujeres y han sido asociadas con riesgos mayores de otros varios tipos de cáncer. Juntas, las mutaciones en el BRCA1 y en el BRCA2 representan casi de 20 a 25% de los cánceres de seno hereditarios (1) y cerca de 5 a 10% de todos los cánceres de seno (2). Además, las mutaciones en el BRCA1 y en el BRCA2 representan casi 15% de los cánceres de ovarios en general (3). Los cánceres de seno y ovario asociados con las mutaciones en el BRCA1 y en el BRCA2 tienden a presentarse a una edad más joven que los no hereditarios.
Una mutación dañina en el BRCA1 o en el BRCA2 puede heredarse de la madre o del padre de la persona. Cada hijo de uno de los padres que es portador de una mutación en uno de esos genes tiene una posibilidad de 50% (o 1 posibilidad en 2) de heredar la mutación. Los efectos de las mutaciones en el BRCA1 y en el BRCA2 se observan aun cuando una segunda copia del gen de la persona es normal.
¿En cuánto aumenta el riesgo de una mujer de presentar cáncer de seno o de ovarios si tiene una mutación en el gen BRCA1 o en el BRCA2?
El riesgo de una mujer de padecer cáncer de seno (mama) o de ovario aumenta considerablemente si hereda una mutación dañina en el gen BRCA1 o en el BRCA2.
Cáncer de seno: Cerca de 12% de las mujeres de la población en general padecerán cáncer de seno alguna vez en sus vidas (4). Por el contrario, según los cálculos más recientes, 55 a 65% de las mujeres que heredan una mutación dañina del BRCA1 y 45% de las mujeres que heredan una mutación dañina del BRCA2 padecerán cáncer para los 70 años de edad (5, 6).
Cáncer de ovarios: Cerca de 1,3% de las mujeres de la población en general padecerán cáncer de ovarios alguna vez en sus vidas (4). Por el contrario, según los cálculos más recientes, 39% de las mujeres que heredan una mutación dañina del BRCA1 (5, 6) y 11 a 17% de las mujeres que heredan una mutación dañina del BRCA2 padecerán cáncer para los 70 años de edad (5, 6).
Es importante tener en cuenta que estos porcentajes calculados del riesgo en toda la vida son diferentes de los que estaban a disposición anteriormente; los cálculos han cambiado conforme se dispone de más información, y pueden cambiar de nuevo si hay más investigación. Ningún estudio demográfico general a largo plazo ha comparado directamente el riesgo de cáncer en mujeres que tienen la mutación dañina del BRCA1 o del BRCA2 con mujeres que no las tienen.
Es también importante tener en cuenta que otras características de una mujer en particular pueden hacer que su riesgo de cáncer sea mayor o menor que los riesgos promedio. Estas características incluyen sus antecedentes familiares de cáncer de seno, de ovarios y posiblemente de otros cánceres; las mutaciones específicas que ella ha heredado; y otros factores de riesgo, como sus antecedentes de reproducción. Sin embargo, en la actualidad y con base en la información vigente, ninguno de estos otros factores parece ser tan fuerte como el efecto de ser portadora de una mutación dañina del BRCA1 o del BRCA2.
¿Qué otros cánceres han sido relacionados con las mutaciones del BRCA1 y del BRCA2?
Las mutaciónes perjudiciales del BRCA1 y del BRCA2 aumentan el riesgo de varios cánceres además del cáncer de seno y de ovario. Las mutaciones dañinas del BRCA1 pueden aumentar el riesgo de una mujer de padecer cáncer de las trompas de Falopio y cáncer de peritoneo (7, 8). Los hombres con mutaciones del BRCA2 y, en un grado menor, con mutaciones del BRCA1, tienen también un riesgo mayor de cáncer de seno (9). Los hombres con mutaciones dañinas del BRCA1 o del BRCA2 tienen un riesgo mayor de cáncer de próstata (10). Los hombres y las mujeres con mutaciones del BRCA1 y del BRCA2 pueden tener riesgo mayor de cáncer de páncreas (11). Las mutaciones en el BRCA2 (también conocidas como FANCD1), si se heredan de ambos padres, pueden causar un subtipo de anemia de Fanconi (FA-D1), un síndrome asociado con tumores sólidos en los niños y la aparición de leucemia mieloide aguda (12,13). Asimismo, las mutaciones en el BRCA1 (también conocidas como FANCS), si se heredan de ambos padres, pueden causar otro subtipo de anemia de Fanconi (14).
¿Son las mutaciones del BRCA1 y del BRCA2 más comunes en algunas poblaciones raciales o étnicas que en otras?
Sí. Por ejemplo, las personas de descendencia judía askenazí tienen una frecuencia mayor de mutaciones dañinas del BRCA1 y del BRCA2 que las personas de la población general de EE. UU. Otras poblaciones étnicas y geográficas en el mundo, como los noruegos, los holandeses y los islandeses, tienen también una frecuencia más alta de mutaciones específicas dañinas del BRCA1 y del BRCA2.
Además, datos limitados indican que la frecuencia de mutaciones específicas dañinas del BRCA1 y del BRCA2 puede variar entre los grupos individuales raciales y étnicos de los Estados Unidos, incluso en los afroamericanos, los hispanos, los estadounidenses asiáticos y los blancos no hispanos (15, 16).
¿Hay pruebas genéticas para detectar las mutaciones del BRCA1 y del BRCA2?
Sí. Hay a disposición varias pruebas diferentes, incluso pruebas que buscan una mutaciónconocida en uno de los genes (es decir, una mutación que ya ha sido identificada en otro miembro de la familia) y pruebas que revisan todas las mutaciones posibles en ambos genes. El ADN (de una muestra de sangre o de saliva) es necesario para pruebas de mutaciones. La muestra se envía a un laboratorio para ser analizada. De ordinario se lleva cerca de un mes para obtener los resultados.
¿Quién deberá pensar en hacerse pruebas genéticas de las mutaciones del BRCA1 y del BRCA2?
Ya que las mutaciones dañinas de los genes BRCA1 y del BRCA2 son relativamente poco comunes en la población general, la mayoría de los expertos están de acuerdo en que las pruebas de mutaciones de individuos que no tienen cáncer se deberán llevar a cabo solo cuando los antecedentes familiares o individuales de la persona sugieren que hay una posible presencia de una mutación del BRCA1 o del BRCA2.
En diciembre de 2013, la Brigada de Servicios Preventivos de los Estados Unidos recomendó que las mujeres que tenían miembros de su familia con cáncer de seno, de ovario, de trompa de Falopio o de cáncer de peritoneo se examinaran para ver si había antecedentes familiares asociados con un riesgo mayor de una mutación perjudicial en uno de esos genes (17).
Hay disponibles varios instrumentos como exámenes de detección que los proveedores de atención médica pueden usar para ayudarse en esta evaluación (17). Estos instrumentos tienen en cuenta los factores de antecedentes familiares que están asociados con una mayor probabilidad de tener una mutación perjudicial en el BRCA1 o en el BRCA2, incluso:
- Cáncer de seno diagnosticado antes de los 50 años de edad
- Cáncer en ambos senos en la misma mujer
- Tanto cánceres de seno como de ovario ya sea en la misma mujer o en la misma familia
- Múltiples cánceres de seno
- Dos o más tipos primarios de cánceres relacionados con BRCA1 o BRCA2 en un solo miembro de la familia
- Casos de cáncer de seno en hombres
- Etnicidad judía askenazí
Cuando un individuo tiene antecedentes familiares que sugieren la presencia de una mutación en el BRCA1 o en el BRCA2, es posible que se obtenga más información si se examina primero a un miembro de la familia que tiene cáncer si esa persona vive todavía y acepta examinarse. Si se encuentra que esa persona tiene una mutación perjudicial en el BRCA1 o en el BRCA2, entonces otros miembros de la familia pueden pensar en tener asesoría genética para saber más acerca de sus riesgos posibles y si las pruebas genéticasde mutaciones del BRCA1 y del BRCA2 serían apropiadas para esos otros miembros.
Si no es posible confirmar la presencia de una mutación dañina en el BRCA1 o en el BRCA2 en un miembro de la familia que tiene cáncer, es apropiado que tanto los hombres como las mujeres que no tienen cáncer pero cuyos antecedentes médicos familiares sugieren la presencia de tal mutación tengan asesoría genética para exámenes posibles.
Algunos individuos, por ejemplo, quienes fueron adoptados desde su nacimiento, pueden no conocer sus antecedentes familiares. En los casos en los que una mujer que no conoce sus antecedentes familiares tiene un brote temprano de cáncer de seno o de cáncer de ovario, o que un hombre con antecedentes familiares desconocidos sea diagnosticado con cáncer de seno, puede ser razonable que ese individuo piense hacerse pruebas genéticas para la mutación del BRCA1 o del BRCA2. Individuos con antecedentes familiares desconocidos que no tienen un brote temprano de cáncer o cáncer de seno masculino tienen un riesgo muy bajo de presentar una mutación perjudicial del BRCA1 o del BRCA2 y probablemente no se beneficien de las pruebas genéticas rutinarias.
Las asociaciones profesionales no recomiendan que los niños, aun aquellos con antecedentes familiares que sugieren una mutación del BRCA1 o del BRCA2, se sometan a pruebas genéticas del BRCA1 o del BRCA2. Esto se debe a que no hay estrategias de reducción de riesgos para niños, y su riesgo de padecer un tipo de cáncer asociado con una mutación del BRCA1 o del BRCA2 es bajo en extremo. Sin embargo, cuando los niños con antecedentes familiares que sugieren una mutación dañina del BRCA1 o del BRCA2 ya son adultos, ellos querrán conseguir asesoramiento genético para hacerse o no las pruebas genéticas.
¿Deberá la gente que piensa hacerse pruebas genéticas para las mutaciones del BRCA1 y del BRCA2 hablar con un asesor en genética?
El asesoramiento genético se recomienda en general antes y después de cualquier prueba genética para un síndrome heredado de cáncer. Este asesoramiento deberá darlo un profesional de atención médica con experiencia en genética del cáncer. El asesoramiento genético cubre, en general, muchos aspectos del proceso de pruebas, incluso:
- Una evaluación del riesgo hereditario de cáncer en los antecedentes médicos familiares y personales de un individuo.
- Discusión de:
- Lo apropiado de las pruebas genéticas
- Las implicaciones médicas de un resultado positivo o negativo
- La posibilidad de que un resultado de la prueba pueda no ser informativo
- Los riesgos y los beneficios psicológicos de los resultados de la prueba genética
- El riesgo de pasar una mutación a los hijos
- La explicación de las pruebas específicas que pudieran usarse y su precisión técnica
¿Cuánto cuestan las pruebas de mutaciones del BRCA1 y del BRCA2?
La Ley del Cuidado de Salud a Bajo Precio considera la asesoría genética y las pruebas de mutaciones del BRCA1 y del BRCA2 para personas con riesgo mayor como un servicio preventivo cubierto. Las personas que piensen hacerse pruebas de mutaciones del BRCA1 y del BRCA2 querrán confirmar la cobertura de su seguro para las pruebas genéticas antes de hacerse la prueba.
Algunas de las compañías de pruebas genéticas que ofrecen pruebas para las mutaciones del BRCA1 y BRCA2 pueden ofrecer pruebas sin costo a pacientes que no tienen seguro y que llenan ciertos requisitos médicos y económicos específicos.
¿Qué significa un resultado positivo de una prueba genética del BRCA1 o del BRCA2?
La prueba de mutación del gen BRCA1 y del BRCA2 puede dar varios resultados posibles: un resultado positivo, un resultado negativo, o un resultado ambiguo o incierto.
Un resultado positivo de la prueba indica que una persona ha heredado una mutación dañina conocida en el gen BRCA1 o en el BRCA2 y, por lo tanto, tiene un riesgo mayor de presentar ciertos cánceres. Sin embargo, un resultado positivo de la prueba no puede decir si un individuo padecerá el cáncer en realidad o cuándo. Por ejemplo, algunas mujeres que heredan una mutación dañina del BRCA1 o del BRCA2 nunca padecerán cáncer de seno o de ovario.
Un resultado positivo de una prueba genética puede también tener implicaciones importantes de salud y sociales para los miembros de la familia, y para las generaciones futuras inclusive. A diferencia de muchas otras pruebas médicas, las pruebas genéticas pueden revelar información no solo acerca de la persona a la que se le hacen las pruebas sino también acerca de los familiares de la persona.
- Tanto los hombres como las mujeres que heredan una mutación dañina del BRCA1 o del BRCA2, ya sea que padezcan cáncer o no ellos mismos, pueden pasar la mutación a sus hijos y a sus hijas. Cada hijo tiene una posibilidad de 50% de heredar una mutación de uno de los padres.
- Si una persona sabe que ha heredado una mutación dañina del BRCA1 o del BRCA2, esto significará que cada uno de sus hermanos o hermanas de los mismos padres tiene un 50% de haber heredado también la mutación.
¿Qué significa un resultado negativo de una prueba del BRCA1 o del BRCA2?
Un resultado negativo de la prueba puede ser más difícil de entender que un resultado positivo porque el significado del resultado depende en parte de los antecedentes familiares del individuo con respecto al cáncer y de si una mutación del BRCA1 o del BRCA2ha sido identificada en un pariente consanguíneo.
Si un pariente cercano (de primer o segundo grado) de la persona que se hizo la prueba se sabe que es portador de una mutación dañina del BRCA1 o del BRCA2, un resultado negativo de la prueba es claro: significa que la persona no lleva la mutación dañina que es responsable del cáncer familiar y por consiguiente no puede pasarla a sus hijos. Dicho resultado de prueba se llama un negativo verdadero. Una persona con tal resultado de la prueba se considera actualmente que tiene el mismo riesgo de cáncer que cualquier persona de la población en general.
Si la persona que se hizo la prueba tiene antecedentes familiares que sugieren la posibilidad de tener una mutación dañina del BRCA1 o del BRCA2, pero una prueba genéticacompleta no identifica esa mutación en la familia, un resultado negativo es menos claro. La probabilidad de que la prueba genética no detectará una mutación dañina conocida del BRCA1 o del BRCA2 es muy baja, pero puede suceder. Además, los científicos siguen descubriendo nuevas mutaciones del BRCA1 y del BRCA2 y no han identificado todavía todas las que pueden ser dañinas. Por esto, es posible que una persona en este escenario con un resultado "negativo" de la prueba en realidad tiene una mutación del BRCA1 o del BRCA2 todavía desconocida y dañina que no ha sido identificada.
También es posible que una persona tenga una mutación en un gen que no sea el gen BRCA1 o el BRCA2 que aumenta su riesgo de cáncer pero que no es detectable por la prueba que se usó. Las personas que piensan en hacerse pruebas genéticas para mutaciones del BRCA1 y BRCA2 querrán hablar de estas posibles incertidumbres con un asesor en genética antes de hacerse las pruebas.
¿Qué significa un resultado ambiguo o indeterminado de una prueba del BRCA1 o del BRCA2?
Algunas veces, una prueba genética encuentra un cambio en el BRCA1 o en el BRCA2 que anteriormente no había sido asociado con cáncer. Este tipo de resultado de la prueba puede describirse como "ambiguo" (lo cual se refiere con frecuencia como a "una variante genética de significado indeterminado") porque no se sabe si este cambio génico específico afecta el riesgo de una persona de presentar cáncer. Un estudio encontró que 10% de las mujeres que se hicieron las pruebas de mutación del BRCA1 y del BRCA2 tuvieron este tipo de resultado ambiguo (18).
Conforme se lleva a cabo más investigación y más gente se hace las pruebas para las mutaciones del BRCA1 y del BRCA2, los científicos aprenderán más acerca de estos cambios y del riesgo de cáncer. La asesoría genética puede ayudar a una persona para que entienda lo que puede significar un cambio ambiguo del BRCA1 o del BRCA2 en términos del riesgo de cáncer. Con el tiempo, estudios adicionales sobre variantes de significado indeterminado pueden resultar en la reclasificación de mutaciones específicas ya sea como dañinas o como evidentemente no dañinas.
¿Cómo puede una persona con un resultado positivo de la prueba manejar su riesgo de cáncer?
Hay disponibles varias opciones para manejar el riesgo de cáncer en individuos que tienen mutaciones dañinas conocidas del BRCA1 o del BRCA2. Estas son exámenes de detecciónintensificados, cirugía profiláctica (para reducir el riesgo) y quimioprofilaxis.
Exámenes de detección intensificados. Algunas mujeres que tienen resultados positivos de mutaciones del BRCA1 y del BRCA2 pueden elegir empezar a hacerse exámenes de detección del cáncer a edades más jóvenes que la población general o hacerse exámenes más frecuentes de detección. Por ejemplo, algunos expertos recomiendan que las mujeres portadoras de una mutación dañina del BRCA1 o del BRCA2 se hagan exámenes clínicos del seno empezando a los 25 a 35 años de edad (19). Y algunos grupos de expertos recomiendan que las mujeres portadoras de tal tipo de mutación se hagan una mamografía cada año, empezando a los 25 a 35 años de edad.
Los exámenes intensivos de detección pueden aumentar la posibilidad de detectarcáncer de seno en un estadio inicial, cuando puede ser mejor tratarlo con éxito. Las mujeres que tienen un resultado positivo de la prueba deberán preguntar a su proveedor de atención médica acerca de los posibles perjuicios de las pruebas de diagnóstico que comprenden radiación (mamografías o rayos-X).
Estudios recientes han indicado que la resonancia magnética puede ser más sensible que la mamografía para mujeres que tienen un riesgo mayor de cáncer de seno (20, 21). Sin embargo, la mamografía puede también identificar algunos cánceres de seno que no los identifica la resonancia magnética (22), y la resonancia magnética puede ser menos específica (es decir, puede producir más resultados positivos falsos) que la mamografía. Varias organizaciones, como la American Cancer Society y la National Comprehensive Cancer Network, recomiendan ahora hacerse exámenes anuales de detección con mamografía y con resonancia magnética para mujeres que tienen un riesgo mayor de cáncer de seno.
Actualmente no existen métodos efectivos de exámenes de detección de cáncer de ovario. Algunos grupos recomiendan ecografía transvaginal, análisis de sangre para el antígeno CA-125 y exámenes clínicos para buscar detectar el cáncer de ovarios en mujeres con mutaciones dañinas del BRCA1 o del BRCA2, pero ninguno de estos métodos parece detectar tumores en los ovarios en un estadio lo suficientemente inicial para reducir el riesgo de morir por cáncer de ovarios (23). Para que un método de detección se considere efectivo, debe haber demostrado que reduce la mortalidad por la enfermedad en cuestión. Esta norma todavía no se satisface para los exámenes de detección de cáncer de ovarios.
Tampoco se conocen los beneficios de los exámenes selectivos de detección de cáncer de seno y de otros cánceres en los hombres portadores de mutaciones dañinas en el BRCA1 o en el BRCA2, pero algunos grupos de expertos recomiendan que los hombres de los que se sabe son portadores de una mutación dañina que se hagan mamografías regulares así como pruebas para cáncer de próstata. Hasta la fecha, no se ha comprobado el valor de estas estrategias de detección.
Cirugía profiláctica (para reducción del riesgo). La cirugía profiláctica comprende extirpar tanto tejido riesgoso como sea posible. Las mujeres pueden elegir que se extirpen sus dos senos (mastectomía profiláctica bilateral) para reducir su riesgo de cáncer de seno. La cirugía para extirpar los ovarios y las trompas de Falopio(salpingooforectomía bilateral profiláctica) puede ayudar a reducir su riesgo de cáncer de ovarios. Al extirpar los ovarios, se reduce también el riesgo de cáncer de seno en mujeres premenopáusica pues se elimina una fuente de hormonas que puede fomentar el crecimiento de algunos tipos de cáncer de seno.
No hay una evidencia disponible con respecto a la eficacia de la mastectomía bilateral profiláctica para reducir el riesgo de cáncer de seno en hombres con una mutación dañina del BRCA1 o del BRCA2 o con antecedentes familiares de cáncer de seno. Por lo tanto, la mastectomía bilateral profiláctica para los hombres que tienen un riesgo mayor de cáncer de seno se considera como procedimiento experimental, y las compañías de seguro no la cubrirán de ordinario.
La cirugía profiláctica no garantiza completamente que el cáncer no se presentará porque no es posible extirpar todo el tejido riesgoso con estos procedimientos. Algunas mujeres han presentado cáncer de seno, cáncer de ovarios o carcinomatosis primaria peritoneal (un tipo de cáncer similar al cáncer de ovarios) aun después de cirugía profiláctica. No obstante, la reducción de la mortalidad asociada con esta cirugía es sustancial: la investigación demuestra que las mujeres que se sometieron a salpingooforectomía bilateral profiláctica tuvieron una reducción de casi 80% del riesgo de morir por cáncer de ovarios, una reducción de 56% del riesgo de morir por cáncer de seno (24) y una reducción de 77% del riesgo de morir por cualquier otra causa (25).
Nueva evidencia (25) sugiere que el grado de protección proporcionado por la extirpación de los ovarios y de las trompas de Falopio contra la formación de cáncer de seno y de ovarios puede ser similar entre los portadores de las mutaciones del BRCA1 y del BRCA2, a diferencia de lo indicado en estudios anteriores (26).
Quimioprofilaxis. La quimioprofilaxis es el uso de medicamentos, vitaminas u otras sustancias para tratar de reducir el riesgo de cáncer o retardar su regreso. Aunque dos fármacos quimioprofilácticos (el tamoxifeno y el raloxifeno) han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para reducir el riesgo de cáncer de seno en mujeres con riesgo mayor, todavía no es clara la función de estos fármacos en mujeres con mutaciones dañinas del BRCA1 o del BRCA2.
Los datos de tres estudios sugieren que el tamoxifeno puede ayudar a bajar el riesgo de cáncer de seno en portadoras de mutación del BRCA1 y del BRCA2 (27), incluso el riesgo de cáncer en el seno opuesto en mujeres que fueron diagnosticadas anteriormente con cáncer de seno (28, 29). Los estudios no han examinado la eficacia del raloxifeno en las portadoras de mutación en el BRCA1 y en el BRCA2 específicamente.
Los anticonceptivos orales (píldoras de control de la natalidad) se cree que reducen el riesgo de cáncer de ovarios en cerca de 50% tanto en la población general como en las mujeres con mutaciones dañinas en el BRCA1 o en el BRCA2 (30).
¿Cuáles son algunos de los beneficios de las pruebas genéticas para el riesgo de cáncer de seno y de ovarios?
Puede haber beneficios de las pruebas genéticas, sin importar si la persona recibe un resultado positivo o negativo.
Los beneficios posibles de un resultado negativo verdadero incluyen un sentido de alivio sobre el riesgo futuro de cáncer, al saber que los hijos de uno no tienen riesgo de heredar la predisposición al cáncer, y la posibilidad de que exámenes especiales, pruebas o cirugías preventivas pueden no ser necesarias.
Un resultado positivo de la prueba puede aportar alivio al resolver la incertidumbre sobre el riesgo futuro de cáncer y puede permitir a la persona tomar decisiones basadas en la información acerca de su futuro, incluso dar los pasos para reducir su riesgo de cáncer. Además, la gente que tiene un resultado positivo de la prueba puede escoger participar en investigación médica que podría, a la larga, ayudar a reducir las muertes por cáncer hereditario de seno y de ovario.
¿Cuáles son algunos de los posibles perjuicios de las pruebas genéticas para el riesgo de cáncer de seno y de ovarios?
Los perjuicios médicos directos, o daños, de las pruebas genéticas son mínimos, pero saber los resultados de las pruebas puede tener efectos perjudiciales en las emociones de una persona, en las relaciones sociales, económicas y en las opciones médicas.
La gente que recibe un resultado positivo de la prueba puede sentir ansiedad, depresión o enojo. Puede tener dificultad en elegir hacerse cirugía preventiva o hacerse alguna otra cirugía.
La gente que recibe un resultado negativo de la prueba puede experimentar una "culpa de superviviente", causada por saber que no tiene un riesgo mayor de padecer una enfermedad que afecta a uno o a varios de sus seres queridos.
Ya que las pruebas genéticas pueden revelar información de más de un miembro de la familia, las emociones causadas por los resultados de las pruebas pueden crear tensión en las familias. Los resultados de las pruebas pueden afectar también las opciones personales de vida, como las decisiones sobre la carrera profesional, el matrimonio y sobre tener hijos.
Las violaciones de la privacidad y de la confidencialidad de los resultados de las pruebas genéticas son riesgos adicionales posibles. Sin embargo, la ley federal de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos (Health Insurance Portability and Accountability Act) y varias leyes estatales protegen la privacidad de la información genética de una persona. Más aún, la ley federal Genetic Information Nondiscrimination Act, junto con muchas leyes estatales, prohíbe la discriminación basada en la información genética en relación con el seguro médico y el empleo, aunque no cubre los seguros de vida, seguros de incapacidad o seguros de atención a largo plazo.
Finalmente, hay una pequeña posibilidad de que los resultados de las pruebas puedan no ser precisos, lo que puede llevar a la gente a tomar decisiones basadas en información incorrecta. Aunque los resultados inexactos no son probables, las personas que se preocupan de eso deberán mencionarlo al recibir asesoría genética.
¿Cuáles son las implicaciones de tener una mutación dañina en el BRCA1 o en el BRCA2 para el pronóstico y tratamiento de cáncer de seno y de ovarios?
Varios estudios han investigado las posibles diferencias clínicas entre los cánceres de senoy los de ovario que están asociados con las mutaciones dañinas del BRCA1 o del BRCA2 y los cánceres que no están asociados con estas mutaciones.
Hay alguna evidencia de que, a largo plazo, las mujeres que son portadoras de estas mutaciones tienen más probabilidad de padecer un segundo cáncer ya sea en el mismo seno (ipsilateral) o en el seno opuesto (contralateral) que las mujeres que no son portadoras de estas mutaciones. Así, algunas mujeres con una mutación dañina del BRCA1 o del BRCA2 que presentan cáncer de seno en un seno optan por una mastectomíabilateral, aun cuando ellas pudieran ser candidatas para una cirugía conservadora de seno. De hecho, debido al mayor riesgo de un segundo cáncer de seno entre las portadoras de mutaciones del BRCA1 y del BRCA2, algunos doctores recomiendan que las mujeres que tienen un brote temprano de cáncer de seno y quienes tienen antecedentes familiares de acuerdo con una mutación en uno de esos genes se hagan pruebas genéticas cuando se diagnostica el cáncer de seno.
Los cánceres de seno en las mujeres con una mutación dañina del BRCA1 tienen también más probabilidad de ser "triple negativos" (es decir, las células de cáncer de seno no tienen receptores de estrógeno, ni receptores de progesterona o altas cantidades de la proteína HER2/neu ), los cuales tienen por lo general un pronóstico más precario que otros cánceres de seno.
Ya que los productos de los genes BRCA1 y BRCA2 están implicados en la reparación del ADN, algunos investigadores han sugerido que las células cancerosas con una mutación dañina en uno de esos genes pueden ser más sensibles a las sustancias anticancerosas que actúan dañando el ADN, como lo es el cisplatino. En estudios preclínicos, los fármacos llamados inhibidores de PARP, los cuales bloquean la reparación del daño causado al ADN, han mostrado que detienen el crecimiento de células cancerosas que presentan mutaciones del BRCA1 o del BRCA2. Estos fármacos han mostrado también alguna actividad en pacientes con cáncer portadores de mutaciones del BRCA1 o del BRCA2, y los investigadores siguen formulando y probando estos fármacos.
¿Qué investigaciones se están llevando a cabo en la actualidad para ayudar a los individuos portadores de mutaciones perjudiciales del BRCA1 o del BRCA2?
Se están efectuando estudios de investigación para encontrar métodos nuevos y mejores de detectar, tratar y prevenir el cáncer en personas portadoras de mutaciones en el BRCA1y en el BRCA2. Estudios adicionales se concentran en mejorar métodos y resultados de asesoramiento genético. Nuestros conocimientos en estos campos están evolucionando rápidamente.
La información acerca de estudios clínicos activos (estudios de investigación con personas) para individuos con mutaciones del BRCA1 o del BRCA2 está a disposición en el sitio web del NCI. Los enlaces siguientes presentarán listas de estudios clínicos abiertos para individuos con mutaciones en el BRCA1 o en el BRCA2.
El Servicio de Información sobre el Cáncer (CIS) del NCI también puede brindar información acerca de los estudios clínicos y ayudar en la búsqueda de esos estudios.
¿Aumentan las mutaciones heredadas en otros genes el riesgo de tumores de seno o de ovarios?
Sí. Aunque las mutaciones dañinas del BRCA1 o del BRCA2 son responsables de la enfermedad en casi la mitad de las familias con casos múltiples de cáncer de seno y hasta en un 90% en las familias con cáncer tanto de seno como de ovarios, hay mutaciones en otros genes que han sido relacionadas con mayores riesgos de cánceres de seno o de ovarios (2, 31). Estos otros genes incluyen varios que están asociados con trastornos heredados como el síndrome de Cowden, el síndrome de Peutz-Jeghers, el síndrome de Li-Fraumeni y la anemia de Fanconi, los cuales aumentan el riesgo de muchos tipos de cáncer.
La mayoría de las mutaciones en estos otros genes están asociadas con aumentos más pequeños del riesgo de cáncer de seno que los observados en las mutaciones del BRCA1 y del BRCA2. Sin embargo, los investigadores anunciaron recientemente que las mutaciones heredadas en el gen PALB2 están relacionadas con un riesgo de cáncer de seno casi tan alto como el asociado con las mutaciones heredadas del BRCA1 y del BRCA2 (32). Los investigadores calcularon que 33% de las mujeres que heredan una mutación dañina del PALB2 presentarán cáncer de seno para cuando tengan 70 años de edad. El riesgo estimado de cáncer de seno asociado con la mutación dañina del PALB2 es aún mayor en mujeres que tienen antecedentes familiares de cáncer de seno: 58% de aquellas mujeres padecerán de cáncer para cuando tengan 70 años.
El PALB2, como el BRCA1 y el BRCA2, es un gen supresor de tumores. El gen PALB2 produce una proteína que interactúa con las proteínas producidas por los genes BRCA1 y BRCA2 para ayudar a reparar daños al ADN. Las mutaciones dañinas del PALB2 (también conocido como FANCN) están asociadas con mayores riesgos de cánceres de ovario, de páncreas y de próstata, además del riesgo mayor de cáncer de seno (13, 33, 34). Las mutaciones del PALB2, cuando se heredan del padre y de la madre, pueden causar FA-N, un subtipo de anemia de Fanconi asociada con tumores sólidos en los niños (13, 33, 35).
Aunque existen pruebas genéticas para detectar las mutaciones en el PALB2, los grupos de expertos todavía no han creado pautas específicas para determinar quién debe hacerse la prueba o el control de los riesgos de cáncer de seno en personas con mutaciones en el PALB2.
BRCA1 and BRCA2: Cancer Risk and Genetic Testing Fact Sheet - National Cancer Institute
BRCA1 and BRCA2: Cancer Risk and Genetic Testing
What are BRCA1 and BRCA2?
BRCA1 and BRCA2 are human genes that produce tumor suppressor proteins. These proteins help repair damaged DNA and, therefore, play a role in ensuring the stability of the cell’s genetic material. When either of these genes is mutated, or altered, such that its protein product either is not made or does not function correctly, DNA damage may not be repaired properly. As a result, cells are more likely to develop additional genetic alterations that can lead to cancer.
Specific inherited mutations in BRCA1 and BRCA2 increase the risk of female breast and ovarian cancers, and they have been associated with increased risks of several additional types of cancer. Together, BRCA1 and BRCA2 mutations account for about 20 to 25 percent of hereditary breast cancers (1) and about 5 to 10 percent of all breast cancers (2). In addition, mutations in BRCA1 and BRCA2 account for around 15 percent of ovarian cancers overall (3). Breast and ovarian cancers associated with BRCA1 and BRCA2 mutations tend to develop at younger ages than their nonhereditary counterparts.
A harmful BRCA1 or BRCA2 mutation can be inherited from a person’s mother or father. Each child of a parent who carries a mutation in one of these genes has a 50 percent chance (or 1 chance in 2) of inheriting the mutation. The effects of mutations in BRCA1 and BRCA2 are seen even when a person’s second copy of the gene is normal.
How much does having a BRCA1 or BRCA2 gene mutation increase a woman’s risk of breast and ovarian cancer?
A woman’s lifetime risk of developing breast and/or ovarian cancer is greatly increased if she inherits a harmful mutation in BRCA1 or BRCA2.
Breast cancer: About 12 percent of women in the general population will develop breast cancer sometime during their lives (4). By contrast, according to the most recent estimates, 55 to 65 percent of women who inherit a harmful BRCA1 mutation and around 45 percent of women who inherit a harmful BRCA2 mutation will develop breast cancer by age 70 years (5, 6).
Ovarian cancer: About 1.3 percent of women in the general population will develop ovarian cancer sometime during their lives (4). By contrast, according to the most recent estimates, 39 percent of women who inherit a harmful BRCA1 mutation (5, 6) and 11 to 17 percent of women who inherit a harmful BRCA2 mutation will develop ovarian cancer by age 70 years (5, 6).
It is important to note that these estimated percentages of lifetime risk are different from those available previously; the estimates have changed as more information has become available, and they may change again with additional research. No long-term general population studies have directly compared cancer risk in women who have and do not have a harmful BRCA1 or BRCA2 mutation.
It is also important to note that other characteristics of a particular woman can make her cancer risk higher or lower than the average risks. These characteristics include her family history of breast, ovarian, and, possibly, other cancers; the specific mutation(s) she has inherited; and other risk factors, such as her reproductive history. However, at this time, based on current data, none of these other factors seems to be as strong as the effect of carrying a harmful BRCA1 or BRCA2 mutation.
What other cancers have been linked to mutations in BRCA1 and BRCA2?
Harmful mutations in BRCA1 and BRCA2 increase the risk of several cancers in addition to breast and ovarian cancer. BRCA1 mutations may increase a woman’s risk of developing fallopian tube cancer and peritoneal cancer (7, 8). Men with BRCA2 mutations, and to a lesser extent BRCA1 mutations, are also at increased risk of breast cancer (9). Men with harmful BRCA1 or BRCA2 mutations have a higher risk of prostate cancer (10). Men and women with BRCA1 or BRCA2 mutations may be at increased risk of pancreatic cancer (11). Mutations in BRCA2 (also known as FANCD1), if they are inherited from both parents, can cause a Fanconi anemia subtype (FA-D1), a syndrome that is associated with childhood solid tumors and development of acute myeloid leukemia (12, 13). Likewise, mutations in BRCA1 (also known as FANCS), if they are inherited from both parents, can cause another Fanconi anemia subtype (14).
Are mutations in BRCA1 and BRCA2 more common in certain racial/ethnic populations than others?
Yes. For example, people of Ashkenazi Jewish descent have a higher prevalence of harmful BRCA1 and BRCA2 mutations than people in the general U.S. population. Other ethnic and geographic populations around the world, such as the Norwegian, Dutch, and Icelandic peoples, also have a higher prevalence of specific harmful BRCA1 and BRCA2 mutations.
Are genetic tests available to detect BRCA1 and BRCA2 mutations?
Yes. Several different tests are available, including tests that look for a known mutation in one of the genes (i.e., a mutation that has already been identified in another family member) and tests that check for all possible mutations in both genes. DNA (from a bloodor saliva sample) is needed for mutation testing. The sample is sent to a laboratory for analysis. It usually takes about a month to get the test results.
Who should consider genetic testing for BRCA1 and BRCA2 mutations?
Because harmful BRCA1 and BRCA2 gene mutations are relatively rare in the general population, most experts agree that mutation testing of individuals who do not have cancer should be performed only when the person’s individual or family history suggests the possible presence of a harmful mutation in BRCA1 or BRCA2.
In December 2013, the United States Preventive Services Task Force recommended that women who have family members with breast, ovarian, fallopian tube, or peritoneal cancer be evaluated to see if they have a family history that is associated with an increased risk of a harmful mutation in one of these genes (17).
Several screening tools are now available to help health care providers with this evaluation (17). These tools assess family history factors that are associated with an increased likelihood of having a harmful mutation in BRCA1 or BRCA2, including:
- Breast cancer diagnosed before age 50 years
- Cancer in both breasts in the same woman
- Both breast and ovarian cancers in either the same woman or the same family
- Multiple breast cancers
- Two or more primary types of BRCA1- or BRCA2-related cancers in a single family member
- Cases of male breast cancer
- Ashkenazi Jewish ethnicity
When an individual has a family history that is suggestive of the presence of a BRCA1 or BRCA2 mutation, it may be most informative to first test a family member who has cancer if that person is still alive and willing to be tested. If that person is found to have a harmful BRCA1 or BRCA2 mutation, then other family members may want to consider genetic counseling to learn more about their potential risks and whether genetic testing for mutations in BRCA1 and BRCA2 might be appropriate for them.
If it is not possible to confirm the presence of a harmful BRCA1 or BRCA2 mutation in a family member who has cancer, it is appropriate for both men and women who do not have cancer but have a family medical history that suggests the presence of such a mutation to have genetic counseling for possible testing.
Some individuals—for example, those who were adopted at birth—may not know their family history. In cases where a woman with an unknown family history has an early-onset breast cancer or ovarian cancer or a man with an unknown family history is diagnosed with breast cancer, it may be reasonable for that individual to consider genetic testing for a BRCA1 or BRCA2 mutation. Individuals with an unknown family history who do not have an early-onset cancer or male breast cancer are at very low risk of having a harmful BRCA1 or BRCA2 mutation and are unlikely to benefit from routine genetic testing.
Professional societies do not recommend that children, even those with a family history suggestive of a harmful BRCA1 or BRCA2 mutation, undergo genetic testing for BRCA1 or BRCA2. This is because no risk-reduction strategies exist for children, and children's risks of developing a cancer type associated with a BRCA1 or BRCA2 mutation are extremely low. After children with a family history suggestive of a harmful BRCA1 or BRCA2 mutation become adults, however, they may want to obtain genetic counseling about whether or not to undergoing genetic testing.
Should people considering genetic testing for BRCA1 and BRCA2 mutations talk with a genetic counselor?
Genetic counseling is generally recommended before and after any genetic test for an inherited cancer syndrome. This counseling should be performed by a health care professional who is experienced in cancer genetics. Genetic counseling usually covers many aspects of the testing process, including:
- A hereditary cancer risk assessment based on an individual’s personal and family medical history
- Discussion of:
- The appropriateness of genetic testing
- The medical implications of a positive or a negative test result
- The possibility that a test result might not be informative
- The psychological risks and benefits of genetic test results
- The risk of passing a mutation to children
- Explanation of the specific test(s) that might be used and the technical accuracy of the test(s)
How much does BRCA1 and BRCA2 mutation testing cost?
The Affordable Care Act considers genetic counseling and BRCA1 and BRCA2 mutation testing for individuals at high risk a covered preventive service. People considering BRCA1and BRCA2 mutation testing may want to confirm their insurance coverage for genetic testsbefore having the test.
Some of the genetic testing companies that offer testing for BRCA1 and BRCA2 mutations may offer testing at no charge to patients who lack insurance and meet specific financial and medical criteria.
What does a positive BRCA1 or BRCA2 genetic test result mean?
BRCA1 and BRCA2 gene mutation testing can give several possible results: a positive result, a negative result, or an ambiguous or uncertain result.
A positive test result indicates that a person has inherited a known harmful mutation in BRCA1 or BRCA2 and, therefore, has an increased risk of developing certain cancers. However, a positive test result cannot tell whether or when an individual will actually develop cancer. For example, some women who inherit a harmful BRCA1 or BRCA2mutation will never develop breast or ovarian cancer.
A positive genetic test result may also have important health and social implications for family members, including future generations. Unlike most other medical tests, genetic tests can reveal information not only about the person being tested but also about that person’s relatives:
- Both men and women who inherit a harmful BRCA1 or BRCA2 mutation, whether or not they develop cancer themselves, may pass the mutation on to their sons and daughters. Each child has a 50 percent chance of inheriting a parent’s mutation.
- If a person learns that he or she has inherited a harmful BRCA1 or BRCA2 mutation, this will mean that each of his or her full siblings has a 50 percent chance of having inherited the mutation as well.
What does a negative BRCA1 or BRCA2 test result mean?
A negative test result can be more difficult to understand than a positive result because what the result means depends in part on an individual’s family history of cancer and whether a BRCA1 or BRCA2 mutation has been identified in a blood relative.
If a close (first- or second-degree) relative of the tested person is known to carry a harmful BRCA1 or BRCA2 mutation, a negative test result is clear: it means that person does not carry the harmful mutation that is responsible for the familial cancer, and thus cannot pass it on to their children. Such a test result is called a true negative. A person with such a test result is currently thought to have the same risk of cancer as someone in the general population.
If the tested person has a family history that suggests the possibility of having a harmful mutation in BRCA1 or BRCA2 but complete gene testing identifies no such mutation in the family, a negative result is less clear. The likelihood that genetic testing will miss a known harmful BRCA1 or BRCA2 mutation is very low, but it could happen. Moreover, scientists continue to discover new BRCA1 and BRCA2 mutations and have not yet identified all potentially harmful ones. Therefore, it is possible that a person in this scenario with a "negative" test result actually has an as-yet unknown harmful BRCA1 or BRCA2 mutation that has not been identified.
It is also possible for people to have a mutation in a gene other than BRCA1 or BRCA2 that increases their cancer risk but is not detectable by the test used. People considering genetic testing for BRCA1 and BRCA2 mutations may want to discuss these potential uncertainties with a genetic counselor before undergoing testing.
What does an ambiguous or uncertain BRCA1 or BRCA2 test result mean?
Sometimes, a genetic test finds a change in BRCA1 or BRCA2 that has not been previously associated with cancer. This type of test result may be described as “ambiguous” (often referred to as “a genetic variant of uncertain significance”) because it isn’t known whether this specific gene change affects a person’s risk of developing cancer. One study found that 10 percent of women who underwent BRCA1 and BRCA2 mutation testing had this type of ambiguous result (18).
As more research is conducted and more people are tested for BRCA1 and BRCA2mutations, scientists will learn more about these changes and cancer risk. Genetic counseling can help a person understand what an ambiguous change in BRCA1 or BRCA2may mean in terms of cancer risk. Over time, additional studies of variants of uncertain significance may result in a specific mutation being re-classified as either harmful or clearly not harmful.
How can a person who has a positive test result manage their risk of cancer?
Several options are available for managing cancer risk in individuals who have a known harmful BRCA1 or BRCA2 mutation. These include enhanced screening, prophylactic (risk-reducing) surgery, and chemoprevention.
Enhanced Screening. Some women who test positive for BRCA1 and BRCA2 mutations may choose to start cancer screening at younger ages than the general population or to have more frequent screening. For example, some experts recommend that women who carry a harmful BRCA1 or BRCA2 mutation undergo clinical breast examinations beginning at age 25 to 35 years (19). And some expert groups recommend that women who carry such a mutation have a mammogram every year, beginning at age 25 to 35 years.
Enhanced screening may increase the chance of detecting breast cancer at an early stage, when it may have a better chance of being treated successfully. Women who have a positive test result should ask their health care provider about the possible harms of diagnostic tests that involve radiation (mammograms or x-rays).
Recent studies have shown that MRI may be more sensitive than mammography for women at high risk of breast cancer (20, 21). However, mammography can also identify some breast cancers that are not identified by MRI (22), and MRI may be less specific (i.e., lead to more false-positive results) than mammography. Several organizations, such as the American Cancer Society and the National Comprehensive Cancer Network, now recommend annual screening with mammography and MRI for women who have a high risk of breast cancer.
No effective ovarian cancer screening methods currently exist. Some groups recommend transvaginal ultrasound, blood tests for the antigen CA-125, and clinical examinations for ovarian cancer screening in women with harmful BRCA1 or BRCA2 mutations, but none of these methods appears to detect ovarian tumors at an early enough stage to reduce the risk of dying from ovarian cancer (23). For a screening method to be considered effective, it must have demonstrated reduced mortality from the disease of interest. This standard has not yet been met for ovarian cancer screening.
The benefits of screening for breast and other cancers in men who carry harmful mutations in BRCA1 or BRCA2 is also not known, but some expert groups recommend that men who are known to carry a harmful mutation undergo regular mammography as well as testing for prostate cancer. The value of these screening strategies remains unproven at present.
Prophylactic (Risk-reducing) Surgery. Prophylactic surgery involves removing as much of the "at-risk" tissue as possible. Women may choose to have both breasts removed (bilateral prophylactic mastectomy) to reduce their risk of breast cancer. Surgery to remove a woman's ovaries and fallopian tubes (bilateral prophylactic salpingo-oophorectomy) can help reduce her risk of ovarian cancer. Removing the ovaries also reduces the risk of breast cancer in premenopausal women by eliminating a source of hormones that can fuel the growth of some types of breast cancer.
No evidence is available regarding the effectiveness of bilateral prophylactic mastectomy in reducing breast cancer risk in men with a harmful BRCA1 or BRCA2 mutation or a family history of breast cancer. Therefore, bilateral prophylactic mastectomy for men at high risk of breast cancer is considered an experimental procedure, and insurance companies will not normally cover it.
Prophylactic surgery does not completely guarantee that cancer will not develop because not all at-risk tissue can be removed by these procedures. Some women have developed breast cancer, ovarian cancer, or primary peritoneal carcinomatosis (a type of cancer similar to ovarian cancer) even after prophylactic surgery. Nevertheless, the mortality reduction associated with this surgery is substantial: Research demonstrates that women who underwent bilateral prophylactic salpingo-oophorectomy had a nearly 80 percent reduction in risk of dying from ovarian cancer, a 56 percent reduction in risk of dying from breast cancer (24), and a 77 percent reduction in risk of dying from any cause (25).
Emerging evidence (25) suggests that the amount of protection that removing the ovaries and fallopian tubes provides against the development of breast and ovarian cancer may be similar for carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations, in contrast to earlier studies (26).
Chemoprevention. Chemoprevention is the use of drugs, vitamins, or other agents to try to reduce the risk of, or delay the recurrence of, cancer. Although two chemopreventive drugs (tamoxifen and raloxifene) have been approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) to reduce the risk of breast cancer in women at increased risk, the role of these drugs in women with harmful BRCA1 or BRCA2 mutations is not yet clear.
Data from three studies suggest that tamoxifen may be able to help lower the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers (27), including the risk of cancer in the opposite breast among women previously diagnosed with breast cancer (28, 29). Studies have not examined the effectiveness of raloxifene in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers specifically.
Oral contraceptives (birth control pills) are thought to reduce the risk of ovarian cancer by about 50 percent both in the general population and in women with harmful BRCA1 or BRCA2 mutations (30).
What are some of the benefits of genetic testing for breast and ovarian cancer risk?
There can be benefits to genetic testing, regardless of whether a person receives a positive or a negative result.
The potential benefits of a true negative result include a sense of relief regarding the future risk of cancer, learning that one's children are not at risk of inheriting the family's cancer susceptibility, and the possibility that special checkups, tests, or preventive surgeries may not be needed.
A positive test result may bring relief by resolving uncertainty regarding future cancer risk and may allow people to make informed decisions about their future, including taking steps to reduce their cancer risk. In addition, people who have a positive test result may choose to participate in medical research that could, in the long run, help reduce deaths from hereditary breast and ovarian cancer.
What are some of the possible harms of genetic testing for breast and ovarian cancer risk?
The direct medical harms of genetic testing are minimal, but knowledge of test results may have harmful effects on a person’s emotions, social relationships, finances, and medical choices.
People who receive a positive test result may feel anxious, depressed, or angry. They may have difficulty making choices about whether to have preventive surgery or about which surgery to have.
People who receive a negative test result may experience “survivor guilt,” caused by the knowledge that they likely do not have an increased risk of developing a disease that affects one or more loved ones.
Because genetic testing can reveal information about more than one family member, the emotions caused by test results can create tension within families. Test results can also affect personal life choices, such as decisions about career, marriage, and childbearing.
Violations of privacy and of the confidentiality of genetic test results are additional potential risks. However, the federal Health Insurance Portability and Accountability Actand various state laws protect the privacy of a person’s genetic information. Moreover, the federal Genetic Information Nondiscrimination Act, along with many state laws, prohibits discrimination based on genetic information in relation to health insurance and employment, although it does not cover life insurance, disability insurance, or long-term care insurance.
Finally, there is a small chance that test results may not be accurate, leading people to make decisions based on incorrect information. Although inaccurate results are unlikely, people with these concerns should address them during genetic counseling.
What are the implications of having a harmful BRCA1 or BRCA2 mutation for breast and ovarian cancer prognosis and treatment?
A number of studies have investigated possible clinical differences between breast and ovarian cancers that are associated with harmful BRCA1 or BRCA2 mutations and cancers that are not associated with these mutations.
There is some evidence that, over the long term, women who carry these mutations are more likely to develop a second cancer in either the same (ipsilateral) breast or the opposite (contralateral) breast than women who do not carry these mutations. Thus, some women with a harmful BRCA1 or BRCA2 mutation who develop breast cancer in one breast opt for a bilateral mastectomy, even if they would otherwise be candidates for breast-conserving surgery. In fact, because of the increased risk of a second breast cancer among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers, some doctors recommend that women with early-onset breast cancer and those whose family history is consistent with a mutation in one of these genes have genetic testing when breast cancer is diagnosed.
Breast cancers in women with a harmful BRCA1 mutation are also more likely to be "triple-negative cancers" (i.e., the breast cancer cells do not have estrogen receptors, progesterone receptors, or large amounts of HER2/neu protein), which generally have poorer prognosis than other breast cancers.
Because the products of the BRCA1 and BRCA2 genes are involved in DNA repair, some investigators have suggested that cancer cells with a harmful mutation in either of these genes may be more sensitive to anticancer agents that act by damaging DNA, such as cisplatin. In preclinical studies, drugs called PARP inhibitors, which block the repair of DNA damage, have been found to arrest the growth of cancer cells that have BRCA1 or BRCA2mutations. These drugs have also shown some activity in cancer patients who carry BRCA1or BRCA2 mutations, and researchers are continuing to develop and test these drugs.
What research is currently being done to help individuals with harmful BRCA1 or BRCA2 mutations?
Research studies are being conducted to find new and better ways of detecting, treating, and preventing cancer in people who carry mutations in BRCA1 and BRCA2. Additional studies are focused on improving genetic counseling methods and outcomes. Our knowledge in these areas is evolving rapidly.
Information about active clinical trials (research studies with people) for individuals with BRCA1 or BRCA2 mutations is available on NCI’s website. The following links will retrieve lists of clinical trials open to individuals with BRCA1 or BRCA2 mutations.
NCI’s Cancer Information Service (CIS) can also provide information about clinical trials and help with clinical trial searches.
Do inherited mutations in other genes increase the risk of breast and/or ovarian tumors?
Yes. Although harmful mutations in BRCA1 and BRCA2 are responsible for the disease in nearly half of families with multiple cases of breast cancer and up to 90 percent of families with both breast and ovarian cancer, mutations in a number of other genes have been associated with increased risks of breast and/or ovarian cancers (2, 31). These other genes include several that are associated with the inherited disorders Cowden syndrome, Peutz-Jeghers syndrome, Li-Fraumeni syndrome, and Fanconi anemia, which increase the risk of many cancer types.
Most mutations in these other genes are associated with smaller increases in breast cancer risk than are seen with mutations in BRCA1 and BRCA2. However, researchers recently reported that inherited mutations in the PALB2 gene are associated with a risk of breast cancer nearly as high as that associated with inherited BRCA1 and BRCA2 mutations (32). They estimated that 33 percent of women who inherit a harmful mutation in PALB2 will develop breast cancer by age 70 years. The estimated risk of breast cancer associated with a harmful PALB2 mutation is even higher for women who have a family history of breast cancer: 58 percent of those women will develop breast cancer by age 70 years.
PALB2, like BRCA1 and BRCA2, is a tumor suppressor gene. The PALB2 gene produces a protein that interacts with the proteins produced by the BRCA1 and BRCA2 genes to help repair breaks in DNA. Harmful mutations in PALB2 (also known as FANCN) are associated with increased risks of ovarian, pancreatic, and prostate cancers in addition to an increased risk of breast cancer (13, 33, 34). Mutations in PALB2, when inherited from each parent, can cause a Fanconi anemia subtype, FA-N, that is associated with childhood solid tumors (13, 33, 35).
Although genetic testing for PALB2 mutations is available, expert groups have not yet developed specific guidelines for who should be tested for, or the management of breast cancer risk in individuals with, PALB2 mutations.
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