Una quimera alberga tejido humano en un embrión de cerdo

Por primera vez se ha logrado que un embrión porcino crezca con tejido humano, lo que ampliará el conocimiento sobre la organogénesis y puede que en un futuro permita ‘incubar' órganos para el trasplante.

Sonia Moreno | 26/01/2017 18:00

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Jun Wu y Juan Carlos Izpisúa, del Instituto Salk, (J. C. Izpsiúa)

Las quimeras humanas porcinas ya son una realidad: si bien de forma incipiente y con un bajo grado de quimerismo, se ha demostrado por primera vez el éxito en la integración de células humanas en un embrión de cerdo, un mamífero bastante más complejo que el ratón o la rata.

Así se expone en el artículo principal del último número de Cell, donde se presentan los primeros resultados de estas quimeras embrionarias, así como los experimentos anteriores que las han permitido, todos llevados a cabo por el equipo de Juan Carlos Izpisúa Belmonte, profesor en el Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk, en La Jolla. "Creo que es el primer paso para acercarnos a la posibilidad de generar tejidos humanos en animales, aunque todavía es lejano. Mucho más cercanas son las nuevas posibilidades que se abren con este trabajo para entender in vivo la aparición y la progresión de enfermedades humanas, la posibilidad de probar nuevos medicamentos en modelos vivos y de comprender mejor la evolución de las especies y la organogénesis", comenta por email Izpisúa.

Este primer paso tiene detrás años de investigación en los que se buscaba integrar células pluripotentes en el embrión de otra especie y emular así un desarrollo natural. En teoría, esta estrategia se antojaba más fructífera que las tentativas de hacer crecer esas células madre en placas de Petri para obtener tejidos y órganos adultos funcionales.

El primer logro en esa dirección llegó en 2010, cuando un grupo de científicos japoneses consiguió generar un ratón con tejido pancreático de células de rata. Esta semana, esos investigadores han conseguido hacer el camino inverso, según publican en Nature, al obtener una quimera de rata con islotes pancreáticos murinos que posteriormente demostraron ser funcionales.

El equipo de Izpisúa también comenzó con los modelos múridos. El año pasado presentaron en una publicación en Nature la integración de células madre pluripotentes humanas en embriones murinos no viables. En aquel experimento se constató la posibilidad de que las células humanas se desarrollaron ya desde las primeras fases de formación de los tejidos. El experimentó no se quedó ahí. Como explica Jun Wu, uno de los científicos que colabora con Izpisúa, autor también de este último estudio en Cell, recurrieron a la herramienta de edición genómica CRISPR/Cas9 para eliminar uno de los genes clave en el desarrollo del páncreas en el ratón. Después, insertaron células pluripotentes de ratas, que mantenían intacto el gen regulador de la formación del páncreas, en el embrión murino. La quimera embrionaria se implantó en hembras para su gestación. La camada resultante se componía de crías de ratón completamente normales, salvo por el hecho de que tenían un páncreas de rata. Este logro se repitió de nuevo con otros órganos de rata, incluidos los ojos y el corazón.

Pero además, y para sorpresa de los investigadores, las células pluripotentes de rata habían generado en el ratón una vesícula biliar, un órgano del que las ratas prescindieron hace 18 millones de años, cuando evolutivamente se separaron de los ratones. "Este experimento con roedores revela que un ratón en desarrollo es capaz de poner en marcha el programa de desarrollo de la vesícula en las células de rata, donde se encuentra normalmente suprimido. Eso ilumina la importancia del ambiente del hospedador en el control de la organogénesis y la evolución de las especies", matiza Wu.

‘Tour de force'
El siguiente paso era probar el procedimiento con células humanas, pero en animales con un tamaño y tiempos de desarrollo similares, lo que decantó la elección por los cerdos. En esta fase de la investigación, se estudiaron 1.500 embriones de cerdo durante cuatro años, todo "un tour de force", reconoce Izpisúa, quien también destaca la colaboración en el proyecto de la Universidad Católica de Murcia (UCAM).

Tras generar diferentes tipos de células de pluripotencialidad inducida (iPS) humanas, los científicos insertaron las que tenían mayor potencial de éxito en el embrión porcino. En concreto, explican, son un tipo "intermedio" de célula iPS, denominado naive, con una capacidad de diferenciarse en cualquier tipo de célula algo menor de la de las iPS.

Desde el punto de vista evolutivo, los cerdos se encuentran unas cinco veces más distantes del ser humano que los ratones de las ratas. Y además, la gestación en el cerdo supone un tercio de la humana, por lo que el momento de la introducción de las células humanas en el embrión en desarrollo resultaba clave: "Es como si las células humanas entraran en una autopista mucho más rápida de lo normal. Diferentes velocidades implican accidentes", dice Izpisúa.

Finalmente, las células introducidas supieron amoldarse bien al ritmo de la autopista. Las quimeras embrionarias se desarrollaron bien en animales gestantes y los científicos interrumpieron su crecimiento a las cuatro semanas, momento suficiente para evaluar la seguridad y eficacia del proceso, sin comprometer los aspectos bioéticos inherentes a una quimera humana animal adulta.

Bajo quimerismo
En algunos de los embriones, las células humanas empezaban a especializarse en precursores de ciertos tejidos. En concreto, expone Izpisúa, "analizamos las células usando marcadores que identifican tanto músculo esquelético como músculo cardíaco en diversos estadios de diferenciación". No obstante, el nivel de quimerismo no fue tan elevado como el encontrado en los experimentos de rata y ratón. "Es bajo", reconoce Wu. Para Izpisúa eso es un dato positivo: una de las preocupaciones que flota en toda esta investigación es que la quimera resultante sea "demasiado" humana; de hecho, por eso se evita cualquier tipo celular que contribuya a la formación de tejido cerebral.

"Por supuesto, el último objetivo de este trabajo es aprender a usar técnicas de edición génica y de desarrollo de células pluripotentes para generar órganos humanos que puedan emplearse en el trasplante, y continuaremos con optimismo en esta dirección", afirma Izpisúa. "Pero en el camino, estamos ampliando nuestro conocimiento sobre aspectos evolutivos, la embriogénesis humana y sobre el desarrollo de ciertas enfermedades".

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Reconocimiento a Rafael Matesanz

El estudio en Cell se acompaña de una dedicatoria especial de Juan Carlos Izpisúa al médico español, artífice de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT), Rafael Matesanz, y que ha anunciado su retiro en las próximas semanas. "El trabajo de Rafael ha ayudado a salvar miles de pacientes que necesitaba un órgano. Constituye una inspiración constante para aquellos que intentan entender y aliviar la enfermedad humana", escribe Izpisúa.