El microbioma intestinal produce malformaciones cavernosas cerebrales

Los investigadores han descubierto el mecanismo molecular en las células endoteliales que subyace a la formación de este tipo de malformaciones

E.P. | 26 - Mayo - 2017 15:00 h.

Las bacterias en el microbioma intestinal llevan a la formación de malformaciones cavernosas cerebrales (CCMs, por sus siglas en inglés), grupos de vasos sanguíneos dilatados de pared delgada que pueden causar accidentes cerebrovasculares y convulsiones, según una nueva investigación publicada en 'Nature' por investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania, en Estados Unidos.

Dirigido por Mark Kahn, profesor de Medicina Cardiovascular, la investigación del equipo sugiere que la alteración del microbioma en pacientes con CCM puede ser una terapia eficaz para esta patología cerebrovascular. La enfermedad de MCC, que ocurre en aproximadamente una de cada entre 100 y 200 personas, puede presentarse en dos formas: esporádica, que se produce en el 80 por ciento de los casos y es más frecuente en personas mayores; o hereditaria, que sucede en el 20 por ciento restante de los casos.

En 2016, el laboratorio de Kahn descubrió el mecanismo molecular en las células endoteliales que subyace a la formación de CCMs. En el estudio actual, el equipo detectó que esta vía molecular es activada por TLR4, un receptor de la molécula bacteriana lipopolisacárido (LPS). La activación de TLR4 en células endoteliales cerebrales por LPS aceleró enormemente la formación de CCM, mientras que si se eliminó genéticamente TLR4 de las células endoteliales o si se trató a los ratones fueron con fármacos que bloquean la función de TLR4, se evitó la formación de CCM.

Como TLR4 responde principalmente a LPS de bacterias Gram-negativas, Alan Tang, estudiante de doctorado en el laboratorio de Kahn, propuso que las bacterias de la microbiota del intestino del animal pueden impulsar la formación de CCM. Para probar esta teoría, examinó la formación de CCM en roedores que se vivieron bajo condiciones libres de gérmenes (en colaboración con el Hospital Infantil de Filadelfia a través de PennCHOP Microbiome Program Core Facility) o tratados con antibióticos para reducir el número de bacterias que viven en el intestino; reduciéndose drásticamente en ambos casos la formación de CCM, lo que demuestra un papel clave de las bacterias en CCM.

El equipo buscó luego pruebas de que la señalización bacteriana LPS-TLR4 también podría apoyar la formación de CCM en pacientes humanos. Trabajaron con investigadores de la Universidad de Nuevo México (UNM) y la Universidad de California, San Francisco (UCSF), ambas en Estados Unidos, que han analizado varios cientos de pacientes que llevan una mutación idéntica en un gen CCM, pero muestran un curso de enfermedad ampliamente variable.

"Algunos de estos pacientes experimentan accidente cerebrovascular severo a la edad de 2 años y otros no tienen síntomas durante su vida --detalla Kahn--. ¿Qué hace que el resultado de la enfermedad sea tan variable?". Trabajando con el equipo de UNM y UCSF, descubrieron que las variaciones genéticas que aumentan la cantidad de TLR4 que se produce están asociadas con un mayor número de lesiones CCM, lo que sugiere que el papel clave de la señalización LPS-TLR4 identificado en ratones está presente en los seres humanos.

Estos estudios identifican un vínculo inesperado y directo entre el microbioma y una enfermedad cerebrovascular común. "Esto sugiere que se pueden emplear los tratamientos diseñados para bloquear la señalización TLR4 o alterar el microbioma con la finalidad de tratar esta enfermedad", afirma Kahn.