Microambiente, otro elemento de la medicina personalizada

El estudio del microambiente tumoral se suma a la medicina personalizada: la interacción de la célula cancerígena con su entorno puede condicionar la respuesta a los tratamientos.

Sonia Moreno. Madrid | soniamb@diariomedico.com | 29/05/2017 00:00

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En la pantalla, metastasis cerebral (verde), astrocitos (rojo) y vasos sanguíneos (azul) de un modelo del laboratorio de Valiente. (José Luis Pindado)

El estudio del microambiente, o la interacción entre los tumores y el organismo donde se desarrollan, cobra fuerza en la investigación del cáncer. De hecho, en las metástasis, la ubicación anatómica puede ser tan determinante, o más incluso, que el tumor primario del que parten. Comprender bien ese proceso conduce a una nueva vuelta de tuerca en el concepto de medicina personalizada: tal como ahora se entiende, la medicina personalizada administra el tratamiento específico para alteraciones concretas del tumor en cada paciente. Añadir a esa fórmula la localización del cáncer contribuye a avanzar en una enfermedad de terapias limitadas como es la metástasis cerebral.

La evolución de la célula cancerígena al llegar al cerebro parece seguir patrones diferentes al tumor primario e incluso al de otras metástasis

Sobre esta idea se asienta parte de la investigación del Grupo de Metástasis Cerebrales del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid. Bajo la dirección de Manuel Valiente, este grupo tiene como objetivo central el estudio de las metástasis cerebrales, grandes desconocidas y quizá por ello también las más difíciles de tratar, a pesar de su alta incidencia en el tumor de pulmón, mama y melanoma. "Según los estudios realizados en los últimos tres años, las muestras de metástasis cerebrales humanas presentan diferencias genómicas con respecto al tumor primario. Esto nos sugiere que la forma de evolucionar de la célula cancerígena cuando llega al cerebro sigue unos patrones diferentes con respecto a los del tumor primario, e incluso a los de otras metástasis", explica Manuel Valiente. "Desde el punto de vista biológico resulta muy interesante, pero también desde el clínico, porque los fármacos que actúan en el tumor primario no lo hacen en la metástasis cerebral".

Valiente, que se licenció con premio extraordinario en Medicina Veterinaria en Zaragoza, empezó a investigar en las metástasis cerebrales en el laboratorio de Joan Massagué, del Centro Memorial Sloan Kettering, en Nueva York. Previamente, había trabajado con Óscar Marín en el Instituto de Neurociencias, en Alicante, donde consolidó su interés por el sistema nervioso central. Esa trayectoria, que aúna cerebro y metástasis, ha generado avances significativos. Uno de ellos, publicado en Nature, es la identificación de las denominadas uniones GAP que, mediadas por conexinas, permiten a la célula cancerígena modificar los astrocitos para poder seguir creciendo. "Ahora se están evaluando en un ensayo clínico dos inhibidores de las uniones GAP (meclofenamato y tonabersat) para determinar si podrían aumentar la eficiencia de la quimio en las metástasis cerebrales".

Una vez que han comprobado que esas interacciones entre célula cancerígena y astrocito son importantes, el equipo de Valiente busca caracterizar de una manera sistemática alteraciones que las células cancerígenas induzcan en el ambiente cerebral y evaluar si estos cambios en el microambiente son prometastáticos. Para este proyecto acaba de recibir un impulso económico de la Alianza Americana para el Estudio del Melanoma (MRA). La MRA ha repartido unos 7,8 millones de euros entre 34 investigadores de 28 instituciones académicas en seis países. Valiente es el único científico español distinguido este año.

El equipo de Valiente ha identificado marcadores específicos de los astrocitos que solo se encuentran con las metástasis cerebrales

"Identificamos unos marcadores en los astrocitos que solo vemos cuando aparecen metástasis cerebrales, tanto del melanoma como de pulmón y de mama, y desarrollamos un modelo que nos permite eliminar esa alteración de los astrocitos, para ver si somos capaces de bloquear así componentes del microambiente claves en el desarrollo de la metástasis. De momento, tenemos resultados muy prometedores. El apoyo del MRA nos permitirá seguir indagando por qué y cómo las células cancerígenas alteran los astrocitos". Estos marcadores, que aún no se han presentado oficialmente a la comunidad científica, además de hallarse en modelos murinos se han validado en muestras tumorales de pacientes, aportadas gracias a la colaboración con los hospitales 12 de Octubre, de Madrid; Valle de Hebrón, de Barcelona, y Universitario de Turín, en Italia. "Un 96 por ciento de las muestras de las metástasis cerebrales revelan los marcadores alterados en los astrocitos. Ahora indagamos en la biología que hay detrás, pero a la vez estamos probando unos fármacos que actúan sobre esa modificación para comprobar si ese bloqueo obtiene un impacto significativo en el desarrollo de las metástasis".

Tradicionalmente, la investigación en estas metástasis se ha hecho con células cancerígenas humanas inyectadas en animales inmunodeprimidos. Siempre se ha considerado al cerebro un lugar inmunoprivilegiado; sin embargo, apunta Valiente, "sabemos que existe una comunicación entre el sistema vascular y el linfático en las meninges". Por eso, han desarrollado modelos experimentales con un sistema inmunológico sano, que permite investigar en la inmunoterapia. También han diseñado unos modelos que recapitulan toda la enfermedad, desde la generación del tumor primario en el pulmón a la metástasis en el cerebro.

Y en colaboración con el oncólogo Juan Manuel Sepúlveda, el neurocirujano Ángel Pérez y el patólogo Aurelio Laín, todos del Hospital 12 de Octubre de Madrid, trabajan sobre modelos con xenoinjertos derivados directamente de pacientes. "La idea es probar todas las hipótesis en un abanico más grande de modelos experimentales y centrarnos en aquellos hallazgos ampliamente reproducibles, para seguir avanzando y llegar al paciente con datos sólidos".

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La 'barrera tumor-cerebro'

Un 90 por ciento de las metástasis cerebrales no son permeables a los tratamientos. La dificultad para llegar hasta estos tumores secundarios se achaca a la barrera hematoencefálica, pero en los últimos años empiezan a intuirse otros factores. Como la llamada barrera tumor-cerebro, por ejemplo, de la que casi no se conoce nada y en la que parece que las modificaciones en los pericitos pueden tener un papel importante. Y en su último número, Science Translational Medicine aporta más pistas, con un estudio del Hospital General de Massachusetts que precisamente apunta al microambiente tumoral como causa de la resistencia de las metástasis cerebrales de tumor de mama a la terapia dirigida.

Carrera de obstáculos para la célula metastásica

Por suerte, la célula tumoral tiene todo un camino de obstáculos hasta llegar al cerebro y generar una metástasis. El primero que ha de salvar es la consabida barrera hematoencefálica. Sin embargo, esta es solo la primera prueba para la célula metastática, pues hay otros mecanismos que eliminan a más del 90 por ciento de las células que la cruzan. Uno de ellos, desvelado hace unos años por Valiente y otros investigadores del grupo de Massagué, y publicado en Cell, reside en la interacción de la molécula de adhesión L1CAM con las células endoteliales.

Esta molécula, para la que ya se están buscando inhibidores, permite a la célula cancerígena nutrirse de un abono que preparará a la semilla (la célula tumoral) para iniciar las metástasis. Lo más interesante de este proceso es que no es exclusivo del cerebro, sino que se aplica a muchos otros órganos que se ven afectados por metástasis de diferentes tumores primarios, según ha visto el equipo de Valiente, con datos que espera publicar pronto.