Osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el osteosarcoma y el histiocitoma fibroso maligno óseo

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] Con respecto al osteosarcoma, la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de 40 a 76 % en niños menores de 15 años y de 56 % a cerca de 66 % en adolescentes de 15 a 19 años; sin embargo, no se ha observado una mejora importante desde la década de 1980.[2]

Aspectos generales de la enfermedad

El osteosarcoma se presenta de forma predominante en adolescentes y adultos jóvenes. En una revisión de los datos del programa Surveillance, Epidemiology, and End Results del Instituto Nacional del Cáncer, se calculó una tasa de incidencia anual de osteosarcoma de 4,4 casos nuevos por millón en personas de 0 a 24 años.[3] La Oficina del Censo de los Estados Unidos calculó que hubo 110 millones de personas entre estas edades en el año 2010, lo que resultó en una incidencia de más o menos 450 casos anuales en niños y adultos jóvenes menores de 25 años.

El osteosarcoma representa aproximadamente 5 % de los tumores infantiles. En los niños y adolescentes, más de 50 % de estos tumores aparecen en los huesos largos alrededor de la rodilla. Raras veces se observa osteosarcoma en el tejido blando o los órganos viscerales. Parece no haber diferencia en los síntomas de presentación inicial, la ubicación del tumor y el desenlace en los pacientes más jóvenes (<12 años) en comparación con los adolescentes.[4,5]

En la década de 1980, se realizaron dos ensayos clínicos diseñados para determinar si la quimioterapia alteraba la evolución natural del osteosarcoma después de una resección quirúrgica del tumor primario. El desenlace en los pacientes de estos ensayos, que se trataron con resección quirúrgica del tumor primario, permitió recapitular la experiencia histórica anterior a 1970: más de la mitad de estos pacientes presentaron metástasis dentro de los 6 meses posteriores al diagnóstico y, en general, alrededor de 90 % sufrió recidiva de la enfermedad dentro de los 2 años posteriores al diagnóstico.[6] La supervivencia general (SG) de los pacientes tratados con cirugía sola fue estadísticamente inferior.[7] La evolución natural del osteosarcoma no ha cambiado con el tiempo; se espera que menos de 20 % de los pacientes con tumores primarios localizados y resecables tratados con cirugía sola sobrevivan sin recaída.[6,8]; [9][Grado de comprobación: 1iiA]

Evaluación diagnóstica

El osteosarcoma se diagnostica mediante una biopsia con aguja gruesa o una biopsia quirúrgica abierta. Es preferible que la biopsia la realice un cirujano experto en técnicas de preservación del miembro (extracción del tumor óseo maligno sin amputación ni reemplazo de huesos o articulaciones con aloinjertos o prótesis). En estos casos, la ubicación de la incisión de la biopsia original es crucial. Una alineación inapropiada de la biopsia o una contaminación inadvertida de los tejidos blandos podría imposibilitar la cirugía reconstructiva posterior para preservar el miembro.

Factores pronósticos

En general, los factores pronósticos del osteosarcoma no han sido útiles para identificar a los pacientes que se podrían beneficiar de la intensificación del tratamiento o necesitar menos tratamiento al mismo tiempo que se mantiene un resultado excelente.

Los factores anteriores al tratamiento que inciden en el resultado son los siguientes:[10]

Luego de la administración de quimioterapia preoperatoria, los factores que influyen en el desenlace son los siguientes:

Sitio del tumor primario y tratamiento inicial

El sitio del tumor primario es un factor pronóstico importante para los pacientes con enfermedad localizada. Entre los tumores de las extremidades, los sitios distales tienen un pronóstico más favorable que los sitios proximales. Los tumores primarios del esqueleto axial se relacionan con un mayor riesgo de progresión y muerte, sobre todo debido a que no es posible lograr una resección quirúrgica completa.

Las consideraciones pronósticas para los sitios en el esqueleto axial y los extraesqueléticos son las siguientes:

Pelvis: los osteosarcomas de la pelvis representan entre 7 y 9 % de todos los osteosarcomas; las tasas de supervivencia para pacientes con tumores primarios en la pelvis oscilan entre 20 y 47 %.[11-13] La resección quirúrgica completa se relaciona con un desenlace positivo para el osteosarcoma de la pelvis en algunas cohortes de pacientes.[11,14]
Craneofacial, o de cabeza y cuello: en los pacientes de osteosarcoma craneofacial, aquellos con sitios primarios en la mandíbula y el maxilar superior tienen mejor pronóstico que los pacientes con otros sitios primarios en la cabeza y el cuello.[15-17] Para los pacientes con osteosarcoma en los huesos craneofaciales, la resección completa del tumor primario con márgenes negativos es esencial para la cura.[18-20] Cuando se tratan con cirugía sola, los pacientes de osteosarcoma en la cabeza y el cuello tienen mejor pronóstico que aquellos con lesiones en las extremidades.
A pesar de la tasa relativamente alta de necrosis inferior después de la quimioterapia neoadyuvante, los pacientes con tumores primarios craneofaciales presentan menos metástasis sistémicas que los pacientes de osteosarcoma que se origina en las extremidades.[21-23]
En un metanálisis, se concluyó que la quimioterapia sistémica adyuvante mejora el pronóstico de pacientes con osteosarcoma en la cabeza y el cuello; en contraste, en series pequeñas no se observó un beneficio de la administración de quimioterapia adyuvante para estos pacientes.[21-23] En otro metanálisis grande, aunque no se detectó un beneficio de la quimioterapia para los pacientes de osteosarcoma en la cabeza y el cuello, se indicó que la incorporación de la quimioterapia al tratamiento de pacientes con tumores de grado alto a veces mejora la supervivencia.[20] En un análisis retrospectivo, se identificó una tendencia hacia una mejor supervivencia en pacientes de osteosarcoma de la mandíbula y el maxilar superior de grado alto que recibieron quimioterapia adyuvante.[20,24]
En un estudio retrospectivo de osteosarcoma en los huesos craneofaciales, se encontró que la radioterapia mejora el control local, la supervivencia específica para la enfermedad y la supervivencia general (SG) para pacientes con márgenes positivos o inciertos después de la resección quirúrgica.[25][Grado de comprobación: 3iiA] Los osteosarcomas craneofaciales relacionados con la radiación por lo general son lesiones de grado alto, por lo habitual fibroblásticas, que tienden a recidivar localmente con una tasa alta de metástasis.[26]
Extraesquelético: el osteosarcoma en sitios extraesqueléticos es poco frecuente en niños y adultos jóvenes. Con la modalidad de quimioterapia combinada vigente, el desenlace para los pacientes de osteosarcoma extraesquelético se asemeja al de los pacientes con tumores óseos primarios.[27]

Tamaño del tumor primario

En algunas series, los pacientes con tumores grandes parecían tener un pronóstico más precario que aquellos con tumores más pequeños.[10,28] El tamaño del tumor se evaluó según su dimensión mayor, el área transversal o un cálculo del volumen tumoral; todas las evaluaciones se relacionaron con el desenlace.

Es posible que la lactato-deshidrogenasa (LDH) sérica, que también se relaciona con el desenlace, esté supeditada al volumen tumoral.

Presencia de enfermedad metastásica clínicamente detectable

Los pacientes con enfermedad localizada tienen un pronóstico mucho mejor que aquellos con enfermedad metastásica manifiesta. Hasta 20 % de los pacientes tendrán metástasis detectables mediante radiografía en el momento del diagnóstico, siendo el pulmón el sitio más común.[29] El pronóstico para los pacientes con enfermedad metastásica parece estar determinado en gran medida por el sitio o los sitios de presentación, el número de metástasis y el grado de resecabilidad de la enfermedad metastásica.[30,31]

Sitio de las metástasis: el pronóstico parece ser más favorable para pacientes con menos nódulos pulmonares y para aquellos con metástasis pulmonares unilaterales en lugar de bilaterales;[30] no todos los pacientes con sospecha de metástasis pulmonares en el momento del diagnóstico tienen un osteosarcoma confirmado en el momento de la resección pulmonar. En una serie numerosa, alrededor de 25 % de los pacientes presentaron exclusivamente lesiones benignas extirpadas en el momento de la cirugía.[31]
Número de metástasis: se notificó que los pacientes con metástasis discontinuas (por lo menos dos lesiones segmentarias en el mismo hueso) tienen un pronóstico inferior.[32] Sin embargo, en un análisis de la experiencia del German Cooperative Osteosarcoma Study se indica que las lesiones segmentarias en el mismo hueso no confieren un pronóstico inferior si se incluyen en la resección quirúrgica planificada. Las metástasis segmentarias en un hueso distinto que no es el hueso primario se deben considerar metástasis sistémicas.[33]
Tradicionalmente, una metástasis a través de una articulación se definió como una lesión segmentaria. Las lesiones discontinuas en una articulación se podrían considerar de diseminación hematógena y tienen un pronóstico más adverso.[33]
Los pacientes de osteosarcoma multifocal (lesiones óseas múltiples sin un tumor primario evidente) tienen un pronóstico muy precario.[34,35]
Resecabilidad quirúrgica de las metástasis: los pacientes sometidos a una ablación quirúrgica completa del tumor primario y del tumor metastásico (cuando se limita al pulmón) tras la quimioterapia a veces logran una supervivencia a largo plazo, pero la supervivencia general sin complicaciones (SSC) permanece cerca de 20 a 30 % para los pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico.[30,31,36,37]

Resecabilidad quirúrgica del tumor primario

La resecabilidad del tumor es una característica pronóstica de mucha importancia porque el osteosarcoma es relativamente resistente a la radioterapia. Por lo general, la resección completa del tumor primario y cualquier lesión segmentaria, con márgenes adecuados, se considera esencial para la cura. En una revisión retrospectiva de pacientes de osteosarcoma craneofacial realizada por un grupo de estudio cooperativo sobre osteosarcoma de Alemania, Austria y Suiza, se informó que la resección quirúrgica incompleta se relacionó con una probabilidad inferior de supervivencia.[15][Grado de comprobación: 3iiB] En un estudio cooperativo realizado en Europa, el tamaño del margen no fue importante. Sin embargo, el pronóstico fue mejor cuando la biopsia y la resección se llevaron a cabo en un centro con experiencia en oncología ortopédica.[12]

Para los pacientes con tumores primarios del esqueleto axial que no se someten a cirugía para el tumor primario o que se someten a una cirugía en la que se obtienen márgenes positivos, es posible que la radioterapia mejore la supervivencia.[14,38]

Grado de necrosis tumoral

En la mayoría de los protocolos de tratamiento del osteosarcoma, se utiliza un período inicial de quimioterapia sistémica antes de la resección definitiva del tumor primario (o la resección de los sitios con metástasis). El patólogo evalúa la necrosis en el tumor resecado. Los pacientes con un mínimo de 90 % de necrosis en el tumor primario después de la quimioterapia de inducción tienen un mejor pronóstico que quienes presentan menos necrosis.[28] Los pacientes con menos necrosis (<90 %) en el tumor primario después de la quimioterapia inicial, tienen una tasa más alta de recidiva durante los primeros 2 años en comparación con los pacientes con una cantidad de necrosis más favorable (≥90 %).[39]

Una necrosis menor no se debe interpretar como ineficacia quimioterapéutica; las tasas de curación en los pacientes con poca o ninguna necrosis luego de la quimioterapia de inducción son mucho más altas que las tasas de curación en los pacientes que no reciben quimioterapia. En una revisión de dos ensayos prospectivos consecutivos realizados por el Children’s Oncology Group, se observó que la necrosis histológica en el tumor primario después de la quimioterapia inicial se vio afectada por la duración e intensidad del período inicial de quimioterapia. Cuanto mayor fue la necrosis, mejor fue el desenlace en ambos ensayos; sin embargo, la diferencia de magnitud entre pacientes con más o menos necrosis disminuyó al prolongar e intensificar la quimioterapia inicial.[40][Grado de comprobación: 1iiD]

Otros factores pronósticos

Los siguientes son otros factores pronósticos:

Neoplasias subsiguientes. Los pacientes de osteosarcoma que surge como neoplasia subsiguiente, incluso los tumores causados por la radiación recibida, comparten el mismo pronóstico que aquellos con osteosarcoma de novo si se tratan de modo intensivo con resección quirúrgica completa y quimioterapia multifarmacológica.[41-44]
En una serie alemana, aproximadamente 25 % de los pacientes de osteosarcoma craneofacial tenían un osteosarcoma como segundo tumor y, en 8 de estos 13 pacientes, el osteosarcoma apareció después del tratamiento de retinoblastoma. En esta serie, no hubo diferencia en el desenlace para el osteosarcoma craneofacial primario o secundario.[15]
Edad. Los pacientes del grupo de edad de adolescentes mayores y adultos jóvenes, que por lo general tienen entre 18 y 40 años, tienden a presentar un pronóstico más precario.[45,46]
Anomalías observadas en el laboratorio. Los posibles factores pronósticos que se identifican en los pacientes con osteosarcoma convencional, localizado y de grado alto son las concentraciones de LDH y de fosfatasa alcalina, y el subtipo histológico.[28,45,47-51]
Índice de masa corporal. Un mayor índice de masa corporal en la presentación inicial se relaciona con una SG más precaria.[52]

En algunos estudios, se indicó que una fractura patológica en el momento del diagnóstico o durante la quimioterapia preoperatoria no tiene importancia pronóstica adversa.[8]; [53,54][Grado de comprobación: 3iiiA]; [55][Grado de comprobación: 3iiD] Sin embargo, en una revisión sistemática de nueve estudios de cohorte, se examinó el efecto de la fractura patológica en el desenlace del osteosarcoma. En la revisión, se incluyó a 2187 pacientes, 311 de los cuales presentaban fractura patológica. La presencia de fractura patológica se relacionó con disminuciones en la SSC y la SG.[56] En dos series adicionales, una fractura patológica en el momento del diagnóstico se relacionó con un desenlace general más precario.[57]; [58][Grado de comprobación: 3iiA]

Se identificaron los siguientes posibles factores pronósticos, pero no se han puesto a prueba en un número grande de pacientes:

Expresión de HER-2/neu (c-erbB-2). Hay datos contradictorios sobre la importancia pronóstica de este factor de crecimiento epidérmico humano.[59-61]
Ploidía de células tumorales.[62]
Pérdidas y ganancias cromosómicas específicas.[63]
Pérdida de heterocigosidad del gen RB.[64,65]
Pérdida de heterocigosidad del locus p53.[66]
Aumento de la expresión de la glicoproteína p.[67,68] En un análisis prospectivo de la expresión de la glicoproteína p determinada por inmunohistoquímica, no se logró identificar su importancia pronóstica para pacientes recién diagnosticados con osteosarcoma; sin embargo, en estudios previos se indicó que la sobrexpresión de la glicoproteína p predijo un desenlace precario.[69]
Tiempo transcurrido hasta la cirugía definitiva. En una serie numerosa, se encontró que una demora de 21 días o más desde el momento de la cirugía definitiva hasta la reanudación de la quimioterapia fue un factor pronóstico adverso.[70]

Características genómicas del osteosarcoma

El panorama genómico del osteosarcoma se distingue del de otros cánceres infantiles. Se caracteriza por un número excepcionalmente alto de variantes estructurales y un número relativamente pequeño de variantes de un solo nucleótido en comparación con muchos cánceres en adultos.[71,72]

Las observaciones clave relacionadas con el panorama genómico del osteosarcoma se resumen a continuación:

El número de variantes estructurales observadas en el osteosarcoma es muy alto: más de 200 variantes estructurales por genoma;[71,72] así, el osteosarcoma tiene el genoma más caótico de los cánceres infantiles. Los diagramas Circos presentados en la Figura 1 ilustran el número sumamente alto de translocaciones intra e intercromosómicas que tipifican los genomas del osteosarcoma.
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Figura 1. Se muestran diagramas Circos de casos de osteosarcoma del proyecto del Instituto Nacional del Cáncer: Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET). Las líneas rojas en el interior del círculo conectan las regiones cromosómicas implicadas en translocaciones intra o intercromosómicas. El osteosarcoma se diferencia de otros cánceres infantiles porque tiene una cantidad grande de translocaciones intra e intercromosómicas. Crédito: Instituto Nacional del Cáncer.
El número de mutaciones por genoma de osteosarcoma que afecta la secuencia de una proteína (cerca de 25 por genoma) es más alto que en otros cánceres infantiles (por ejemplo, sarcoma de Ewing y tumores rabdoides), pero es mucho más bajo que el número de mutaciones de los cánceres en adultos, como el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.[71,72]
La mayoría de casos de osteosarcoma exhiben alteraciones genómicas en TP53, con una forma distintiva de inactivación de TP53 que aparece por variaciones estructurales en el primer intrón de TP53; esto produce la inactivación del gen TP53.[71] También se observaron otros mecanismos de inactivación de TP53, como mutaciones de aminoácidos y mutaciones terminadoras, así como deleciones del gen TP53.[71,72] La combinación de estos diversos mecanismos que producen la pérdida de la función de TP53 conduce a una inactivación bialélica en la mayoría de los casos de osteosarcoma.
En una minoría de casos de osteosarcoma (cerca de 5 %), se observa una amplificación de MDM2, lo que proporciona otro mecanismo para la pérdida de la función de TP53.[71,72]
Por lo común, RB1 está inactivado en un osteosarcoma; algunas veces debido a una mutación, pero generalmente por deleción.[71,72]
Otros genes con alteraciones que se repiten en los osteosarcomas son ATRX y DLG2.[71] Además, en un análisis de vías se observó una alteración de la vía de PI3K/blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) por mutaciones, pérdida o amplificación en casi la cuarta parte de los pacientes; la alteración más frecuente es la mutación o pérdida de PTEN.[72]
La diversidad de mutaciones notificadas en tumores de osteosarcoma en el momento del diagnóstico no proporciona dianas terapéuticas evidentes, ya que refleja principalmente la pérdida de genes supresores de tumores (por ejemplo, TP53, RB1 y PTEN) en lugar de la activación de oncogenes propuestos como dianas terapéuticas.

Hay varias mutaciones de línea germinal relacionadas con susceptibilidad al osteosarcoma; en el Cuadro 1 se resumen los síndromes y los genes vinculados a estas afecciones.

Las mutaciones en TP53 son las alteraciones de la línea germinal relacionadas con más frecuencia con el osteosarcoma. Las mutaciones en este gen se encuentran en cerca de 70 % de los pacientes de síndrome de Li-Fraumeni (SLF), lo que se vincula con un aumento de riesgo de osteosarcoma, cáncer de mama, distintos cánceres de encéfalo, sarcomas de tejido blando y otros cánceres. Aunque el rabdomiosarcoma es el sarcoma más común en niños de 5 años y menos con SLF relacionado con TP53, el osteosarcoma es el sarcoma más común en niños y adolescentes de 6 a 19 años.[73] En un estudio, se observó una frecuencia alta de casos de osteosarcoma en jóvenes (edad <30 años) que exhibían una mutación en TP53 relacionada con SLF o que probablemente se relacionaba con SLF (3,8 %), o una variante exónica poco frecuente de TP53 (5,7 %), con una frecuencia general de mutación en TP53 de 9,5 %.[74] En otro estudio se observaron mutaciones de la línea germinal en TP53 en 7 de 59 (12 %) casos de osteosarcoma sometidos a secuenciación de exoma completo.[72] Otros grupos notificaron tasas más bajas (3–7 %) de mutaciones de la línea germinal en TP53 en pacientes de osteosarcoma.[75,76]

Cuadro 1. Enfermedades genéticas que predisponen al osteosarcomaa

Síndrome	Descripción	Localización	Gen	Función
IL-1 = interleucina-1; FNT = factor de necrosis tumoral; LMA = leucemia mieloide aguda; SMD = síndrome mielodisplásico; RANKL = receptor activador del factor nuclear ligando κβ.
a Adaptado de Kansara et al.[77]
Síndrome de Bloom [78]	Es un trastorno hereditario infrecuente caracterizado por estatura baja y cambios de fotosensibilidad cutánea. A menudo se manifiesta con cara alargada y angosta, mandíbula pequeña, nariz grande y orejas prominentes.	15q26.1	BLM(RecQL3)	Helicasa de ADN
Anemia de Diamond-Blackfan [79]	Aplasia pura de glóbulos rojos hereditaria. Pacientes en riesgo de SMD y LMA. Se relaciona con anomalías esqueléticas, como rasgos faciales anormales (dorso nasal plano, hipertelorismo ocular).		Proteínas ribosómicas	Producción ribosómica [79,80]
Síndrome de Li-Fraumeni [81]	Mutación hereditaria en el gen TP53. Los miembros de la familia afectados tienen un aumento de riesgo de tumores óseos, cáncer de mama, leucemia, tumores de encéfalo y sarcomas.	17p13.1	P53	Reacción al daño del ADN
Enfermedad de Paget [82]	Osteolisis excesiva con formación y remodelación anormal de hueso, que produce dolor debido a deformidad y debilidad ósea.	18q21-qa22	LOH18CR1	Señalización IL-1/FNT; vía de señalización de RANKL
		5q31
		5q35-qter
Retinoblastoma [83]	Tumor maligno de la retina. Aproximadamente el 66 % de los pacientes recibe el diagnóstico a los 2 años de edad y el 95 % lo recibe a los 3 años. Los pacientes con mutaciones hereditarias en las células germinativas presentan mayor riesgo de neoplasias secundarias.	13q14.2	RB1	Sitio de control del ciclo celular
Síndrome de Rothmund-Thomson (también se llama poiquilodermia congénita) [84,85]	Afección autosómica recesiva. Se relaciona con manifestaciones cutáneas (atrofia, telangiectasias y pigmentación), vello escaso, cataratas, estatura baja y anormalidades esqueléticas. Aumento de la incidencia de osteosarcoma a menor edad.	8q24.3	RTS(RecQL4)	Helicasa de ADN
Síndrome de Werner [86]	A menudo los pacientes tienen estatura baja, y poco después de cumplir los 20 años, empiezan a presentar signos de envejecimiento como encanecimiento y esclerosis cutánea. Más adelante se pueden presentar otros problemas propios del envejecimiento como cataratas, úlceras cutáneas y aterosclerosis.	8p12-p11.2	WRN(RecQL2)	Helicasa de ADN; actividad de exonucleasa

Para obtener más información en inglés sobre estos síndromes genéticos, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

Evaluación de la respuesta al tratamiento inicial

Las modalidades en las que se utilizan imágenes, como la imaginología por resonancia magnética dinámica o la tomografía con emisión de positrones se encuentran en investigación como métodos no invasivos para evaluar la respuesta.[87-95]

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