Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®) 2/2 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil

En esta sección

• Tratamiento de la enfermedad de riesgo bajo monosistémica o multisistémica
  • Compromiso solo en la piel
  • Compromiso óseo
  • Enfermedad en el sistema nervioso central
• Tratamiento de la enfermedad multisistémica de riesgo alto
• Opciones de tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil que ya no se consideran eficaces
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica
  • Ensayos clínicos en curso
• Evaluación de la respuesta al tratamiento

A lo largo de muchos años, los grupos de estudio nacionales e internacionales han establecido definiciones de grupos de riesgo para asignar a los pacientes de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) a los tratamientos según el grado de riesgo y de acuerdo con el riesgo de mortalidad y el riesgo de efectos tardíos de la enfermedad.

Según el sitio y el grado de la enfermedad, el tratamiento de la HCL incluye cirugía, radioterapia o administración oral, tópica o intravenosa de medicamentos. La duración recomendada para el tratamiento es de 12 meses para los pacientes que necesitan quimioterapia en el caso de enfermedad monosistémica con compromiso de los huesos, la piel o los ganglios linfáticos.

En los pacientes con enfermedad multisistémica, tanto de riesgo alto como de riesgo bajo, la tasa de reactivación después de 6 meses de tratamiento alcanzó a 50 % en los ensayos HISTSOC-LCH-I e HISTSOC-LCH-II.[1,2] A partir de los datos de los ensayos del grupo alemán-austríaco-holandés Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und-therapie im Kindesalter (DAL), en los que se trató a los pacientes por 1 año y tuvieron menos recaídas (29 %),[1,3] el ensayo HISTSOC-LCH-III se diseñó para administrar 12 meses de quimioterapia a todos los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto y para asignar al azar a pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo a 6 o 12 meses de tratamiento. En los pacientes con enfermedad de riesgo bajo o de riesgo alto que recibieron 12 meses de tratamiento, se observó una reducción significativa de alrededor de 30 %.[4]

El tratamiento estándar para la HCL se elige según los datos de ensayos internacionales con un gran número de pacientes. Sin embargo, algunos pacientes tienen HCL solo en la piel, la boca, la hipófisis u otros sitios que no se estudian en estos ensayos internacionales. En tales casos, las recomendaciones terapéuticas dependen de series de casos que no cuentan con el respaldo de las pruebas científicas sólidas de los ensayos.

En los ensayos clínicos que organiza la Histiocyte Society, se inscribe a pacientes en estudios de tratamientos infantiles desde la década de 1980. La información sobre los centros que inscriben a pacientes en estos ensayos se encuentra disponible en inglés en el portal de Internet de ClinicalTrials.gov.

Tratamiento de la enfermedad de riesgo bajo monosistémica o multisistémica

Las opciones de tratamiento para la enfermedad de riesgo bajo monosistémica o multisistémica varían según el sitio afectado y dependen de los siguientes aspectos:

• Compromiso solo en la piel.
• Compromiso óseo.
• Enfermedad en el SNC.

Compromiso solo en la piel

Las opciones de tratamiento para los pacientes con compromiso aislado de la piel asintomático son las siguientes:

1. Observación. Se recomienda la observación para todos los pacientes pediátricos de HCL solo en la piel. Estos pacientes necesitan una evaluación completa para la estadificación debido a que 41 % de los pacientes con HCL solo en la piel que se derivaron a un centro tenían enfermedad multisistémica que exigía tratamiento.[5]

Solo se recomienda el tratamiento para los pacientes con enfermedad sintomática que incluye sarpullido extenso, dolor, ulceraciones o hemorragia. Se sugiere el seguimiento clínico minucioso (pero no radiológico) de los lactantes con HCL solo en la piel debido a la posibilidad de progresión a la enfermedad multisistémica de riesgo alto. Los niños con HCL solo en la piel se deben someter a un seguimiento periódico durante muchos años debido a que en dos series de casos, 1 de cada 19 niños y 1 de cada 25 niños presentaron diabetes insípida en forma tardía.[6,7]

Para los pacientes que necesitan tratamiento, las opciones para las lesiones solo en la piel son las siguientes:

1. Corticoesteroides tópicos. Los corticoesteroides de potencia media a alta son eficaces, pero es común la recidiva al interrumpir su aplicación.[8]
2. Metotrexato oral. Metotrexato oral (20 mg/m2) semanales durante 6 a 12 meses.[9]
3. Hidroxiurea oral. Hidroxiurea oral diaria (20 mg/kg) durante un mínimo de 12 meses.[10]
4. Talidomida oral. Talidomida oral (50 a 200 mg) cada noche.[11] Es posible que la talidomida oral sea eficaz, tanto para niños como para adultos.
5. Tópico de mostaza de nitrógeno. La aplicación tópica de mostaza de nitrógeno puede ser eficaz para la HCL cutánea resistente a los tratamientos orales, pero no para la enfermedad que afecta áreas extensas de piel.[12,13]
6. Psoraleno y fotoquimioterapia con psoralenos y rayos ultravioleta A (PUVA) o radiación ultravioleta B (UVB). El psoraleno y la PUVA o UVB pueden ser eficaces para la HCL de la piel, pero su uso se encuentra limitado por la posibilidad de cánceres de piel tardíos, en particular, en el caso de pacientes con piel de tono claro.[14,15]
7. Quimioterapia. Es posible tratar los casos graves y sintomáticos con quimioterapia sistémica.

Compromiso óseo

Lesiones craneales simples en las regiones frontal, parietal u occipital, o lesiones simples en cualquier otro hueso

Las opciones de tratamientos para pacientes con lesiones craneales simples en las regiones frontal, parietal u occipital, o lesiones simples en cualquier otro hueso, son las siguientes:

1. Curetaje. El curetaje solo es el tratamiento recomendado, en la medida de lo posible, para las lesiones óseas aisladas; también es posible usar curetaje con inyección de metilprednisolona. Tal vez no se indique una escisión completa para las lesiones óseas por la HCL porque esta puede aumentar el tiempo de cicatrización y el riesgo de complicaciones a largo plazo. La escisión completa de las lesiones craneales, que quizás requieran injertos, no es necesaria.
   La radioterapia de dosis baja es eficaz, pero su uso en pacientes pediátricos se limita a las lesiones que ponen en peligro el funcionamiento orgánico.[16,17]; [18][Grado de comprobación: 3iiiA]

Lesiones craneales en los huesos mastoideo, temporal y orbitario

Los huesos con riesgo para el SNC son el mastoideo, temporal y orbitario. El riesgo se refiere a que hay un aumento de riesgo de progresión a la diabetes insípida, seguido por el compromiso del encéfalo.

La finalidad de tratar a los pacientes con lesiones craneales aisladas en los huesos mastoideo, temporal u orbitario es disminuir las probabilidades de que se enfermen de diabetes insípida y presenten otros problemas a largo plazo.[19]

Las opciones de tratamiento para los pacientes con lesiones craneales en los huesos mastoideo, temporal u orbitario son las siguientes:

1. Quimioterapia. El tratamiento vigente para las lesiones óseas con riesgo para el SNCes el tratamiento con vinblastina y prednisona durante 12 meses, según el estudio HISTSOC-LCH-III (NCT00276757):[4,19]
   • Vinblastina semanal (6 mg/m2) durante 7 semanas para obtener una respuesta favorable.
   • Prednisona diaria (40 mg/m2) durante 4 semanas, con disminución gradual durante 2 semanas.
   • Después, la prednisona se administra durante 5 días en dosis de 40 mg/m2cada 3 semanas con las inyecciones de vinblastina.
   Hay polémica sobre si es necesaria la terapia sistémica para la primera presentación con HCL ósea unifocal, aún en los huesos de riesgo para el SNC. Los cirujanos otorrinolaringólogos notificaron sobre una serie de pacientes con lesiones orbitarias o mastoideas a los que se les realizó solo curetaje quirúrgico.[20] Ninguno de estos pacientes presentó diabetes insípida. Sin embargo, al comparar las tasas de incidencia de diabetes insípida entre pacientes que recibieron poca o ninguna quimioterapia (incidencia de 20 a 50 % de diabetes insípida) con sus tasas de incidencia notificadas en el ensayo del German-Austrian-Dutch (DAL) Group HX-83 (incidencia de 10 % de diabetes insípida en pacientes tratados por HCL), pareciera que el peso de las pruebas del ensayo DAL HX-83 respalda el tratamiento quimioterapéutico para prevenir la diabetes insípida en pacientes de HCL con compromiso de los huesos mastoideos, temporales u orbitarios.[3,21] No obstante, cabe destacar que en los estudios DAL HX se usaron más fármacos y se trató a los pacientes durante 12 meses.

Lesiones óseas vertebrales o femorales en riesgo de colapso

Las opciones de tratamiento para pacientes con lesiones óseas vertebrales o femorales en riesgo de colapso son las siguientes:

1. Observación. Solo es posible la observación cuando hay una lesión única del cuerpo vertebral sin extensión del tejido blando al espacio extradural.
2. Dosis bajas de radioterapia. Es posible usar dosis bajas de radioterapia para promover la resolución en una lesión aislada del cuerpo vertebral o en una lesión grande del cuello del fémur con riesgo de fractura, para las que no se suele indicar quimioterapia (lesión en un solo hueso). A pesar de la dosis baja que se necesita (7–10 Gy), la radioterapia se debe usar con cuidado en el área de la glándula tiroidea, el encéfalo o cualquier placa de crecimiento[22]
3. Quimioterapia. Los pacientes con extensión al tejido blando de las lesiones vertebrales se suelen tratar con éxito mediante quimioterapia,[23][Grado de comprobación: 3iiDiii pero no parece ser necesario el tratamiento prolongado más allá del tiempo necesario para reducir la masa y cualquier riesgo para la médula espinal. El riesgo de reactivación de una sola lesión ósea fue de solo 9 % en una serie retrospectiva numerosa.[24]
4. Soportes o fusión vertebral. Cuando hay inestabilidad de las vértebras cervicales o síntomas neurológicos, tal vez se necesiten soportes o, en escasas ocasiones, fusión vertebral.[25] Los pacientes con extensión al tejido blando de las lesiones vertebrales se suelen tratar con éxito mediante quimioterapia.[23][Grado de comprobación: 3iiDiii]

Lesiones óseas múltiples (lesiones óseas multifocales monosistémicas)

Las opciones de tratamiento para pacientes con lesiones óseas múltiples (lesiones óseas multifocales monosistémicas) son las siguientes:

1. Quimioterapia. El régimen de quimioterapia sistémica más común es la combinación de vinblastina y prednisona. A partir de los resultados del ensayo HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), se trata a los pacientes que responden de forma favorable durante 12 meses con vinblastina semanal (6 mg/m2) durante 7 semanas y, luego, cada 3 semanas.[4] Prednisona diaria (40 mg/m2) durante 4 semanas, con disminución gradual durante 2 semanas. Después, la prednisona se administra durante 5 días en dosis de 40 mg/m2 cada 3 semanas con las inyecciones de vinblastina. Un ciclo corto (<6 meses) de tratamiento con un fármaco único (por ejemplo, prednisona) no es suficiente y el número de recaídas es más alto. Se informó de una tasa de reactivación de 18 % con un régimen multifarmacológico por 6 meses versus una tasa de reactivación tradicional de 50 a 80 % con cirugía sola o con un régimen de tratamiento con un fármaco único.[26]

(Para obtener más información sobre otras sustancias que se usan para el tratamiento de la HCL ósea multifocal, consultar la sección sobre Lesiones óseas multifocales en combinación con compromiso de la piel, los ganglios linfáticos, o con diabetes insípida [HCL ósea multisistémica de riesgo bajo] de este sumario).

Lesiones óseas multifocales en combinación con compromiso de la piel, los ganglios linfáticos o con diabetes insípida (HCL ósea multisistémica de riesgo bajo)

Las opciones de tratamientos para las lesiones óseas multifocales en combinación con compromiso en la piel, los ganglios linfáticos o con diabetes insípida (HCL ósea multisistémica de riesgo bajo) son las siguientes:

1. Quimioterapia (vinblastina y prednisona). Combinación de vinblastina y prednisona. A partir de los resultados del ensayo aleatorizado HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), se administra por 12 meses el mismo régimen quimioterapéutico de vinblastina y prednisona, como se describe más arriba. Los pacientes sin compromiso de órganos en riesgo que se asignaron al azar a 12 meses de vinblastina/prednisona tuvieron una tasa más baja de reactivación a 5 años (37 %) que los pacientes que recibieron solo 6 meses de tratamiento (54 %; P = 0,03) y los pacientes tratados con planes tradicionales de 6 meses (52 % [HISTSOC-LCH-I] y 48 % [HISTSOC-LCH-II]; P < 0,001). La mayoría de las reactivaciones de la enfermedad se presentaron en los huesos, la piel u otros sitios sin riesgo.[4]
   Los pacientes con HCL multisistémica de riesgo bajo tuvieron una tasa de supervivencia de casi 100 %; no obstante, en los ensayos de DAL y la Histiocyte Society, las reactivaciones fueron uno de los factores de riesgo principales de efectos tardíos.[3,4]
2. Quimioterapia (otros regímenes). Otros regímenes de quimioterapia que también han resultado eficaces son los siguientes:
   • Combinación de vincristina, citarabina y prednisona.[27] Se ha comprobado que esta combinación es eficaz como tratamiento de primera línea o de último recurso. Sin embargo, ahora se administra prednisona durante un período mucho más corto de tiempo que el que se publicó en un principio (52 semanas): 4 semanas en dosis de 40 mg/m2 con disminución gradual a una dosis de 20 mg/m2 en la semana 6 durante la fase de inducción, y durante 5 días cada 3 semanas a una dosis de 20 mg/m2, con una sola dosis de vincristina y 5 días de citarabina durante la fase de mantenimiento.
   • Cladribina. La administración de cladribina en dosis de 5 mg/m2 por día durante 5 días cada 3 semanas en 2 a 6 ciclos puede ser eficaz como tratamiento de último recurso para la enfermedad multisistémica ósea recidivante o de riesgo bajo.[28] No se recomienda administrar más de 6 ciclos debido al riesgo acumulado de citopenias.
3. Terapia con bisfosfonatos. La terapia con bisfosfonatos también es eficaz para tratar las lesiones óseas de HCL.[29,30] En una encuesta nacional japonesa, se describió el tratamiento con bisfosfonatos de 16 niños que tenían HCL ósea. Todos los niños tenían enfermedad ósea; ninguno tenía enfermedad de órganos en riesgo. La mayoría de los pacientes recibió 6 ciclos de 1 mg/kg de pamidronato administrado en intervalos de 4 semanas. En 12 de 16 pacientes, todas las lesiones activas se resolvieron, incluso las de piel (n = 3) y las de tejido blando (n = 3). Después de una mediana de 3,3 años, 8 pacientes permanecieron sin enfermedad.[31] Otros bisfosfonatos, como el zoledronato, también resultaron eficaces para tratar la HCL ósea.[32]
   Aunque los bisfosfonatos se usan para la HCL ósea, en algunas publicaciones se informa una respuesta favorable para el tratamiento de otros órganos, como la piel.[30,31]

Enfermedad en el sistema nervioso central

Lesiones en el sistema nervioso central

Hay tres tipos de lesiones de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) en el sistema nervioso central (SNC):

• Masas o tumores en el cerebro, el cerebelo o el plexo coroideo.
• Masas en el eje hipotalámico-hipofisario que siempre se relacionan con la diabetes insípida y, a menudo, con otras endocrinopatías.
• Síndrome neurodegenerativo. Se presentan señales hiperintensas de recuperación de la inversión atenuada por líquido (FLAIR) en T2, con mayor frecuencia, en la materia blanca cerebelosa, la protuberancia, los núcleos basales y, algunas veces, la corteza cerebral.

Para las lesiones activas de HCL en el SNC, se usan medicamentos que cruzan la barrera hematoencefálica, como la cladribina, u otros análogos nucleosídicos, como la citarabina.

Las opciones de tratamiento para los pacientes con lesiones de HCL son las siguientes:

1. Quimioterapia (cladribina). El tratamiento con cladribina de las masas lesionadas surtió efecto en 13 casos notificados.[33,34]; [35][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Las lesiones expansivas incluyen el agrandamiento del eje hipotalámico-hipofisario, las masas parenquimatosas y el compromiso leptomeníngeo. Las dosis de cladribina oscilaron entre 5 mg/m2 y 13 mg/m2, y se administraron con distintas frecuencias.[35][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
2. Quimioterapia (otros regímenes). Los pacientes de HCL con lesiones expansivas en la región del eje hipotálamo-hipofisario, el plexo coroideo, la materia gris o la materia blanca tal vez respondan a la quimioterapia estándar para la HCL.[36,37] Durante el tratamiento con vinblastina, con o sin corticoesteroides, de pacientes con masas en el SNC (20 pacientes; sobre todo con afectación hipofisaria), se demostró una respuesta objetiva en 15 pacientes; 5 de 20 pacientes obtuvieron una respuesta completa, y 10 de 20 pacientes tuvieron una respuesta parcial.

Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central

No hay un tratamiento óptimo establecido para la HCL neurodegenerativa del sistema nervioso central (SNC) y la evaluación de la respuesta es dificultosa.[38]

No queda en claro si se deben tratar los cambios de la HCL en el cerebelo, la protuberancia y los núcleos basales diagnosticados mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) y sin hallazgos neurológicos clínicos. En los estudios iniciales, se observó que no todos los cambios radiológicos relacionados con HCL progresaron a la enfermedad clínica neurodegenerativa. Sin embargo, parece importante el tratamiento en los estadios tempranos de la enfermedad clínica antes de que se produzca el daño permanente. La recomendación vigente es la evaluación neurológica continua, tanto clínica como mediante IRM; se destaca la importancia de iniciar el tratamiento en cuanto se detecten síntomas de progresión neurodegenerativa. No queda en claro si se indica tratamiento al observar cambios radiológicos progresivos.[39] Con respecto a esto, están en curso estudios sobre líquido cefalorraquídeo (LCR) y biomarcadores séricos a fin de predecir y prevenir enfermedades neurodegenerativas.[38]

Los fármacos que se usan para la HCL activa, como dexametasona y cladribina, junto con otras sustancias, como el ácido transretinoico (ATRA), la inmunoglobulina intravenosa (IGIV), infliximab y citarabina, con vincristina o sin esta, se han usado en grupos pequeños de pacientes con resultados mixtos. Muchos de estos fármacos pueden resolver de forma completa o parcial los hallazgos radiológicos, pero no se han definido con rigor las tasas de respuesta clínica definitiva.[39-43]; [35][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

• ATRA. Se administró ATRA en una dosis diaria de 45 mg/m2 durante 6 semanas y, luego, cada 2 semanas al mes durante 1 año.[40] Se notificó que el estado clínico de los pacientes al año fue estable.
• IGIV. Se administró la IGIV (400 mg/m2sola mensual o en combinación con quimioterapia; se notificó que la enfermedad se estabilizó e incluso, en algunos pacientes, hubo mejoras transitorias. La duración de la terapia es indefinida y se puede prolongar e incluso continuar de por vida.[38,44]
• Quimioterapia. En un estudio en el que se administró citarabina con vincristina o sin esta hasta por 24 meses, se informó sobre una mejora en los hallazgos clínicos y las IRM de algunos pacientes y la estabilización de la enfermedad en otros.[39][Grado de comprobación: 3iiiC] Se realizó un seguimiento a 7 de 8 pacientes durante más de 8 años después de la interrupción del tratamiento, y se observaron hallazgos neurológicos y radiográficos estables.
  En el estudio Japan LCH Study Group-96 Protocol, la citarabina no logró prevenir el inicio del síndrome neurodegenerativo. Los pacientes recibieron citarabina en dosis diarias de 100 mg/m2 durante los días 1 al 5 en la fase de inducción y 150 mg/m2diarios el día 1 de cada ciclo de mantenimiento (cada 2 semanas durante 6 meses). De los 91 pacientes, 3 presentaron enfermedad neurodegenerativa, similar a la tasa que se observó en los pacientes de los estudios de la Histiocyte Society.[45]
• Terapia con inhibidores de BRAF V600E. Los resultados preliminares de los estudios confirman la actividad de la terapia con inhibidores de BRAF V600E para los pacientes de HCL que exhiben BRAF V600E. En los primeros resultados publicados, se incluyeron datos sobre 8 adultos con enfermedad de Erdheim-Chester con mutación en BRAF que se trataron con vemurafenib; 4 pacientes también tenían HCL y 2 de estos pacientes presentaban compromiso del cerebelo y de la protuberancia. Los pacientes respondieron bien al vemurafenib. Un paciente presentó un carcinoma de células escamosas cutáneo que se trató con escisión quirúrgica.[46]

Al parecer, el reconocimiento precoz de la neurodegeneración clínica y el establecimiento temprano del tratamiento son vitales para el éxito del mismo. En varios países se encuentran en curso estudios que combinan los hallazgos de IRM y los marcadores de la desmielinización del LCR, para identificar a pacientes que necesitan tratamiento, incluso antes de la aparición de los síntomas clínicos.

Tratamiento de la enfermedad multisistémica de riesgo alto

Las opciones de tratamiento para los pacientes de enfermedad multisistémica de riesgo alto (cuando hay compromiso de bazo, hígado y médula ósea en uno o más sitios son las siguientes:

1. Quimioterapia.

Datos probatorios (quimioterapia):

1. En los estudios HISTSOC-LCH-II e HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), el grupo estándar recibió vinblastina y prednisona, como se describió más arriba, pero se agregó mercaptopurina a la fase de continuación del protocolo.[3,19]
   • La duración estándar del tratamiento para la HCL que compromete el bazo, el hígado o la médula ósea (órganos de riesgo alto) es en la actualidad de 12 meses, a partir de los estudios DAL-HX 83 e HISTSOC-LCH-III.
2. El estudio HISTSOC-LCH-II fue un ensayo aleatorizado para comparar el tratamiento de pacientes con vinblastina, prednisona y mercaptopurina; o vinblastina, prednisona, mercaptopurina y etopósido.[2][Grado de comprobación: 1iiA]
   • Los resultados no fueron estadísticamente significativos (respuesta a las 6 semanas, probabilidad de supervivencia a 5 años, recaídas y consecuencias permanentes) entre los dos grupos de tratamiento. En consecuencia, no se usó el etopósido en los ensayos posteriores de la Histiocyte Society.
   • Sin embargo, en una revisión posterior de los resultados, se notificó una reducción de la mortalidad de los pacientes del grupo de etopósido con compromiso de un órgano en riesgo.[2]
3. Aunque polémica, en una comparación entre los pacientes de los ensayos HISTSOC-LCH-I y HISTSOC-LCH-II, se indicó que un aumento de la intensidad del tratamiento favoreció más respuestas tempranas y redujo la mortalidad. Cabe destacar que en esos estudios se incluyeron los pulmones como órganos en riesgo. Sin embargo, en análisis posteriores, se observó que el compromiso pulmonar carece de importancia pronóstica.[47]
4. En el estudio HISTSOC-LCH-III (NCT00276757) se asignó al azar a pacientes afectados por órganos en riesgo a recibir vinblastina/prednisona/6-mercaptopurina o vinblastina/prednisona/6-mercaptopurina con metotrexato (por vía intravenosa en la fase de inducción y por vía oral en la fase de continuación).[4]
   1. Las tasas de respuesta a las 6 y 12 semanas, y la supervivencia general (SG) no mejoraron; sin embargo, hubo un aumento significativo de toxicidades de grado 3 y 4 en los pacientes que recibieron metotrexato.
   2. Una conclusión importante del estudio HISTSOC-LCH-III fue que la mortalidad de los pacientes con HCL de grado alto en ambos grupos del estudio se redujo significativamente en comparación con el estudio anterior, HISTSOC-LCH-II, aunque se utilizaron los mismos medicamentos en el grupo estándar. Las siguientes son las posibles explicaciones para la reducción de la mortalidad:
      • Una segunda fase de inducción de 6 semanas de vinblastina semanal con prednisona administrada 3 días por semana. Esta fase de reinducción se administró a todos los pacientes que no alcanzaron el estado de enfermedad inactiva hacia el final de las 6 semanas de la fase de inducción, antes de pasar a los ciclos de mantenimiento de cada 3 semanas. La tasa de la enfermedad inactiva aumentó después de la segunda fase de inducción y este ciclo pudo haber desempeñado una función importante en la reducción de la tasa de mortalidad.
      • Mejores cuidados de apoyo.
      • Cambio más temprano a una estrategia de rescate eficaz para las lesiones que no responden al tratamiento.
   3. Cabe destacar que, aunque en el estudio HISTSOC-LCH-III se mejoró la supervivencia, solo 60 % de los pacientes presentó enfermedad inactiva en los órganos de riesgo después de 1 año de tratamiento y 25 a 29 % de los pacientes recayeron.
5. En el Japan LCH Study Group (JLSG), se notificó que los pacientes con tratados en el ensayo JLSG-96 tuvieron los siguientes resultados. El tratamiento incluyó un régimen de inducción de 6 semanas con citarabina, vincristina y prednisolona, seguido de 6 meses de terapia de mantenimiento con citarabina, vincristina, prednisolona y dosis bajas de metotrexato intravenoso. Si los pacientes tenían una respuesta precaria al régimen inicial, se los cambiaba a un régimen intensivo de rescate con una combinación de doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina y prednisolona.[45]
   • La tasa de respuesta a 5 años fue de 78 % y la tasa de SG fue de 95 % en los pacientes con enfermedad multisistémica.
   • La diabetes insípida se presentó en 8,9 % de los pacientes con enfermedad multisistémica.
   • De forma similar al estudio HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), un hallazgo importante en este estudio fue la disminución de la mortalidad en comparación con estudios anteriores del JLSG y el estudio HISTSOC-LCH-II. Esto se atribuyó al cambio temprano a una terapia de rescate más eficaz para los pacientes sin respuesta al tratamiento y a mejores cuidados médicos de apoyo.[45]
   • Hubo una tasa de reactivación alta en este estudio, que motivó varios cambios, incluso un aumento de la duración del ensayo a 12 meses y la adición de vinblastina, prednisona, mercaptopurina y metotrexato.[48]
6. El protocolo de JLSG-02 fue similar al del estudio JLSG-96, salvo por la adición de ciclosporina al tratamiento de reinducción para los pacientes que no respondieron de forma favorable y un aumento de la duración del tratamiento a 54 semanas en caso de respuesta favorable y a 60 semanas en caso de respuesta desfavorable.[49]
   • A pesar del aumento considerable en la intensidad del tratamiento, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue de solo 46 % en los pacientes de riesgo alto y de 70 % en los pacientes de riesgo bajo, mientras que en el estudio HISTSOC-LCH-III las tasas fueron de 70 y 63 %.

Algunos pacientes presentan una activación macrofágica en la médula. Esto puede resultar confuso para los médicos, que tal vez piensen que el paciente tiene linfohistiocitosis hemofagocítica e HCL. No resulta claro cuál es el mejor tratamiento de esta manifestación potencialmente mortal porque no suele responder bien al tratamiento estándar de la linfohistiocitosis hemofagocítica. Es posible contemplar el uso de clofarabina, el anticuerpo anti-CD52 (alemtuzumab), o un trasplante alogénico de células madre de intensidad reducida.[50]

Opciones de tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil que ya no se consideran eficaces

Los tratamientos que se usaron en el pasado, pero que ya no se recomiendan para los niños con HCL en cualquier sitio, son la ciclosporina [51] y el interferón-α.[52] Tampoco se indica la cirugía extensa. Es posible que el curetaje de una lesión circunscrita al cráneo sea suficiente si la lesión no se encuentra en las áreas temporales, mastoides u orbitarias (riesgo para el SNC). Se recomienda que los pacientes con enfermedades en estos sitios particulares se sometan a 6 meses de terapia sistémica con vinblastina y prednisona. Para las lesiones de la mandíbula, la cirugía extensa puede destruir cualquier posibilidad de dentición secundaria o permanente. La resección quirúrgica de lesiones en la ingle o los genitales está contraindicada porque la quimioterapia puede curar estas lesiones.

El uso de la radioterapia para la HCL se redujo de forma significativa para los pacientes pediátricos; incluso el uso de una dosis baja de radioterapia se debe limitar a lesiones de un cuerpo vertebral único o a lesiones en un solo hueso que comprimen la médula espinal o el nervio óptico, y que no responden a la quimioterapia.[53]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso.

• HISTSOC-LCH-IV (NCT02205762) (LCH-IV, International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents With LCH): A partir de la manifestación clínica y la respuesta al tratamiento, en el estudio LCH-IV, el tratamiento se administra según los siete estratos que se describen a continuación.
  • Estrato I: Terapia de primera línea para pacientes de HCL multisistémica (grupo 1) y los pacientes de HCL monosistémica con lesiones óseas multifocales o con riesgo para el SNC (grupo 2).
  • Estrato II: Terapia de segunda línea para pacientes sin riesgo (pacientes sin compromiso de riesgo orgánico que no responden a la terapia de primera línea o tienen una reactivación después de completar la terapia de primera línea).
  • Estrato III: Terapia de rescate para pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden a la terapia de primera línea).
  • Estrato IV: Terapia de trasplante de células madre para pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden a la terapia de primera línea).
  • Estrato V: Seguimiento y tratamiento de tumores aislados y HCL neurodegenerativa en el SNC.
  • Estrato VI: Evolución natural y tratamiento de otras HCL monosistémicas (pacientes que no necesitan terapia sistémica en el momento del diagnóstico).
  • Estrato VII (seguimiento a largo plazo): Se hará un seguimiento de todos los pacientes, sin considerar el tratamiento previo, para vigilar la reactivación o las consecuencias permanentes una vez que se resuelve la enfermedad por completo y se finaliza el tratamiento del protocolo respectivo.
• NCT02670707 (Vinblastine/Prednisone Versus Single Therapy With Cytarabine for LCH):El propósito de este ensayo es comparar la terapia con vinblastina y prednisona con la monoterapia con citarabina para tratar la HCL.

En lo posible, es preferible que los pacientes de HCL se inscriban en un ensayo clínico para lograr avances terapéuticos más pronto, aplicar recomendaciones que se basan en pruebas científicas y asegurar un tratamiento óptimo. La información en inglés sobre los ensayos clínicos para niños con HCL se encuentra disponible en portal de Internet del NCI, el portal de Internet de la Histiocyte SocietyNotificación de salida y el portal de Internet del North American Consortium for Histiocytosis (NACHO)Notificación de salida.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Evaluación de la respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento continúa siendo uno de los aspectos más difíciles del tratamiento de la HCL, a menos que haya un área determinada que se pueda vigilar mediante revisión clínica, ecografía, tomografía computarizada (TC) o IRM, como en el caso de las lesiones en la piel, hepatomegalia o esplenomegalia, y otras masas. A pesar de esto, sigue siendo importante el criterio clínico profesional que incluya la evaluación del dolor y otros síntomas.

Es posible que las lesiones en los huesos tarden muchos meses en sanar y es difícil evaluarlas con radiografías simples, aunque la esclerosis en la periferia de una lesión ósea indica curación. Las TC o IRM sirven para evaluar la respuesta de una masa de tejido blando que se relaciona con una lesión ósea, pero no es muy útil para evaluar la respuesta de las lesiones líticas de los huesos. Aunque el hueso sane, el resultado de las exploraciones óseas con tecnecio Tc 99m seguirá dando positivo. Las tomografías por emisión de positrones (TEP) tal vez sirvan en el seguimiento de la respuesta al tratamiento debido a que la intensidad de la imagen de una TEP disminuye a medida que las lesiones responden y el hueso se cura.[54]

Para los niños y adultos con HCL en el pulmón, la prueba de funcionamiento pulmonar y las TC del tórax de alta resolución son métodos sensibles que detectan la progresión de la enfermedad.[55] Los cambios residuales intersticiales que reflejan una fibrosis residual o quistes inactivos residuales se deben diferenciar de la enfermedad activa. En este sentido, la centellografía con un análogo de la somatostatina puede ser útil.[56]

Bibliografía

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Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil recidivante, resistente o progresiva

En esta sección

• Reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica y multisistémica
• Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans de riesgo bajo monosistémica o multisistémica
• Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans multisistémica de riesgo alto
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica y multisistémica

Es común que se produzca la reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) después de una respuesta completa.[1] En un estudio numeroso, el porcentaje de pacientes con reactivaciones fue de 9 a 17,4 % para la enfermedad en un solo sitio; 37 % para la enfermedad multifocal monosistémica; 46 % para la enfermedad multisistémica (sin órganos en riesgo), y 54 % en pacientes con compromiso en órganos de riesgo. Las reactivaciones de los pacientes fueron de 43 % en los huesos, 11 % en los oídos, 9 % en la piel y 7 % de diabetes insípida; un porcentaje más bajo en pacientes con recaídas en los ganglios linfáticos, la médula ósea o en órganos de riesgo.[1] La mediana de reactivación fue de 12 a 15 meses en los pacientes sin riesgo y de 9 meses en los pacientes con riesgo. Un tercio de los pacientes presentaron más de una reactivación que osciló entre 9 y 14 meses después de la reactivación inicial. Los pacientes con reactivaciones tuvieron más probabilidades de presentar secuelas en los huesos, diabetes insípida u otros problemas endocrinos, de oído o de pulmón.[1]

En una revisión amplia de los ensayos clínicos de la Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und -therapie im Kindesalter (DAL) y la Histiocyte Society, se observó una tasa de reactivación de 46 % a 5 años en pacientes con HCL multisistémica, en quienes la mayoría de las reactivaciones se produjeron dentro de los 2 años de la primera remisión. Una segunda reactivación se presentó en 44 % de los pacientes, de nuevo, dentro de los 2 años de la segunda remisión. El compromiso de órganos en riesgo en estas reactivaciones solo se presentó en aquellos que estaban al comienzo en el grupo de riesgo alto (es decir, tenían compromiso del hígado, el bazo o la médula ósea en el momento del diagnóstico inicial).[2][Grado de comprobación: 3iiiDiii] La mayoría de las reactivaciones, incluso en pacientes con enfermedad de riesgo alto que en un principio respondieron al tratamiento, se presentaron en el hueso, la piel u otros sitios sin riesgo.

En concordancia con estos hallazgos, el porcentaje de reactivaciones fue de 45 % en el ensayo japonés [3][Grado de comprobación: 1iiA] y de 46 % en el ensayo HISTSOC-LCH-II.[4] No hubo una diferencia estadísticamente significativa en las reactivaciones de los grupos de riesgo alto y riesgo bajo. En ambos estudios, el DAL-HX y el estudio japonés, se llegó a la conclusión de que el tratamiento intensificado aumentó la respuesta rápida, en especial en los lactantes y los niños menores de 2 años y, junto con el cambio rápido a la terapia de rescate para los que no tuvieron respuestas favorables, redujo la mortalidad para los pacientes de HCL multisistémica de riesgo alto. A partir del ensayo aleatorizado HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), el tratamiento prolongado también produjo una reducción significativa de la tasa de reactivación, aunque la duración exacta del tratamiento (12 vs. 24 meses) se estudia en el ensayo HISTSOC-LCH-IV (NCT02205762) en curso.

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans de riesgo bajo monosistémica o multisistémica

Aún no se ha determinado el tratamiento óptimo para los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) recidivante, resistente o progresiva.

Las opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad monosistémica o multisistémica de riesgo bajo recidivante, resistente o progresiva son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Terapia con bisfosfonatos.

Hay varios regímenes de quimioterapia para tratar la enfermedad de riesgo bajo recidivante, resistente o progresiva.

Datos probatorios (quimioterapia):

1. Los pacientes con enfermedad ósea recidivante que vuelve meses después de interrumpir la vinblastina y la prednisona tal vez se beneficien del tratamiento de reinducción con vinblastina semanal y prednisona diaria durante 6 semanas. Si no hay enfermedad activa o muy pocos indicios de esta, se puede cambiar a cada 3 semanas, con la adición de mercaptopurina oral cada noche.[5]
2. Otra alternativa de régimen de tratamiento para los pacientes con cualquier combinación de sitios de riesgo bajo incluye vincristina, prednisona y citarabina.[6] La dosis de prednisona se reduce con respecto a la dosis utilizada en la publicación original.
3. La administración de cladribina en dosis de 5 mg/m2 /día durante 5 días por ciclo también ha mostrado ser una terapia eficaz para la HCL de riesgo bajo recidivante (HCL ósea multifocal y multisistémica de riesgo bajo) con toxicidad muy baja.[7] En lo posible, la terapia con cladribina se debe limitar a un máximo de 6 ciclos para evitar las citopenias acumuladas, que podrían ser prolongadas.
4. La terapia con clofarabina es de eficacia comprobada para los pacientes con recaídas múltiples de HCL de riesgo bajo o de riesgo alto.[8]
5. Se obtuvieron respuestas en 12 de 15 pacientes con HCL recidivante de riesgo bajo mediante la terapia con hidroxiurea, sola o en combinación con metotrexato oral.[9]
6. En un ensayo de fase II de talidomida en pacientes con HCL (10 pacientes de riesgo bajo, 6 pacientes de riesgo alto) que presentaron fracaso del régimen primario y, al menos, de un régimen secundario, se comprobaron repuestas completas (4 de 10) y parciales (3 de 10) en los pacientes de riesgo bajo. La remisión completa se definió como la curación de las lesiones óseas según se observe en radiografías simples (n = 3) o la resolución completa del sarpullido en la piel (n = 4, incluso 3 pacientes con lesiones óseas que presentaron resolución completa). La respuesta parcial se definió como la curación de la lesión ósea, pero seguida por un empeoramiento del sarpullido en la piel que se había resuelto de forma parcial. Sin embargo, las toxicidades que limitan la dosis, como la neuropatía y la neutropenia, tal vez reduzcan la utilidad general de la talidomida.[10] Este fármaco no se administra en un grado significativo a los niños.

La terapia con bisfosfonatos también es eficaz para tratar las lesiones óseas de la HCL recidivante.[11]

Datos probatorios (terapia con bisfosfonatos):

1. En una encuesta realizada en Japón, la terapia con bisfosfonatos trató con eficacia las lesiones óseas en 12 de 16 pacientes. Las lesiones de HCL en la piel y el tejido blando se resolvieron en los pacientes que tuvieron respuesta favorable. Ninguno tenía enfermedad en órganos de riesgo. La mayoría de los pacientes recibió 6 ciclos de 1 mg/kg de pamidronato administrado en intervalos de 4 semanas. En el momento de una mediana de 3,3 años, 8 de 12 pacientes permanecían sin enfermedad.[12]
2. Otros bisfosfonatos, como el zoledronato y el alendronato oral, también resultaron eficaces para tratar la HCL ósea.[13-15]

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans multisistémica de riesgo alto

En los datos de los estudios del grupo DAL, se observó que los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) multisistémica de riesgo alto que presentaron enfermedad evolutiva en la semana 6 del tratamiento de inducción estándar o que no obtuvieron por lo menos una respuesta parcial en la semana 12 solo tuvieron una probabilidad de supervivencia de 10 %.[16] Estos resultados son congruentes con los del ensayo menos intensivo HISTSOC-LCH-II en el que los pacientes que se trataron con vinblastina y prednisona que no presentaron respuesta favorable en la semana 6 tuvieron una probabilidad de supervivencia de 27 %, en comparación con 52 % para los pacientes que tuvieron una respuesta favorable.[4][Grado de comprobación: 1iiA] Para mejorar estos resultados, se indicó que es necesario pasar a estrategias de rescate a los pacientes con respuesta precaria a las 6 semanas si tienen enfermedad progresiva, y antes de las 12 semanas si no obtuvieron al menos una respuesta favorable.

Las opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto recidivante, resistente o progresiva son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Datos probatorios (quimioterapia):

1. Cladribina y citarabina.
   • Se administró un tratamiento intensivo, con un protocolo similar al de la leucemia mieloide aguda con cladribina y citarabina, a 10 pacientes que tenían compromiso de órgano de riesgo alto resistente al tratamiento (hígado, bazo o médula ósea) y compromiso multisistémico de órgano de riesgo bajo resistente al tratamiento.[17][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En el ensayo clínico de seguimiento HISTSOC-LCH-S-2005 se incluyó a 27 pacientes y se observó una tasa de supervivencia sin progresión de 63 % y una supervivencia general (SG) a 5 años de 85 % en este grupo de pacientes con resistencia al tratamiento y de riesgo alto. No obstante, todos los pacientes presentaron efectos de toxicidad hemática de grado 4; además, 5 de estos pacientes sufrieron de septicemia grave.[18]
   • Para los centros que no ofrezcan los cuidados intensivos de apoyo necesarios para este protocolo, se publicó un protocolo alternativo con administración de dosis bajas de cladribina (5 mg/m2/día durante 5 días) y citarabina (100 mg/m2/día durante 5 días).[19] No hubo enfermedad activa en 6 de 9 pacientes, y se observó mejora en 1 paciente tras 6 ciclos. Algunos pacientes recibieron terapia de mantenimiento; al final, 7 de 9 pacientes se mantuvieron en remisión completa tras una mediana de seguimiento de 6,5 años.
2. Clofarabina. Se notificó que los pacientes que no respondieron a la terapia con cladribina responden al tratamiento con clofarabina.[20]; [21][Grado de comprobación: 3iiiDii]
   • En cuanto a la terapia con clofarabina, 11 pacientes con enfermedad multisistémica recidivante de riesgo algo y riesgo bajo tuvieron una SG de 90 %.[8] Si se confirman en los ensayos prospectivos, los efectos tóxicos reducidos de este régimen, en comparación con la combinación de cladribina y citarabina, ofrecería ventajas a pesar del costo del medicamento.

El TCMH se ha utilizado en pacientes con compromiso multisistémico en un órgano de riesgo alto resistente a la quimioterapia.[11,22-24] Tras observar una mortalidad muy alta relacionada con el tratamiento de estos niños pequeños que estaban muy enfermos, se estableció el acondicionamiento de intensidad reducida.

Datos probatorios (trasplante de células madre hematopoyéticas):

1. En una revisión de Gran Bretaña, se indica que, en los centros de trasplantes con experiencia en trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH) para la HCL, no se observaron ventajas del acondicionamiento de intensidad reducida en ese entorno. El acondicionamiento de intensidad reducida no ofreció ventaja para la SG en comparación con el acondicionamiento mielosupresor para los pacientes de HCL;[25] la tasa de recaída después del acondicionamiento de intensidad reducida fue significativamente más alta (28 %) que la tasa de recaída después del acondicionamiento mielosupresor (8 %). Muchos de los pacientes sometidos al acondicionamiento de intensidad reducida que recayeron se volvieron a tratar con éxito con quimioterapia sola.[25]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• HISTSOC-LCH-IV (NCT02205762) (LCH-IV, International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents With LCH): a partir de la manifestación clínica y la respuesta al tratamiento, en el estudio LCH-IV se administra el tratamiento según uno de los siete estratos que se describen a continuación.
  • Estrato I: terapia de primera línea para pacientes de HCL multisistémica (grupo 1) y los pacientes de HCL monosistémica con lesiones óseas multifocales o con riesgo para el SNC (grupo 2).
  • Estrato II: terapia de segunda línea para pacientes sin riesgo (pacientes sin compromiso de riesgo orgánico que no responden a la terapia de primera línea o tienen una reactivación después de completar la terapia de primera línea).
  • Estrato III: terapia de rescate para pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden a la terapia de primera línea).
  • Estrato IV: terapia de trasplante de células madre para pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden a la terapia de primera línea).
  • Estrato V: seguimiento y tratamiento de tumores aislados y HCL neurodegenerativa en el SNC.
  • Estrato VI: evolución natural y tratamiento de otras HCL monosistémicas (pacientes que no necesitan terapia sistémica en el momento del diagnóstico).
  • Estrato VII (seguimiento a largo plazo): seguimiento de todos los pacientes, sin considerar el tratamiento previo, para vigilar la reactivación o las consecuencias permanentes una vez que se resuelve la enfermedad por completo y se finaliza el tratamiento del protocolo respectivo.
• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–COG Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
  El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento en el Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
• Inhibidores de la vía RAS (MAP2K/ERK). El hallazgo de que la mayoría de los pacientes con HCL presentan la mutación BRAF V600E u otras mutaciones que producen la activación de la vía RAS indica que las terapias nuevas que se dirigen a moléculas en esta vía cobran gran importancia en el tratamiento de la HCL. También se observó que el vemurafenib induce respuestas importantes en los pacientes de enfermedad Erdheim-Chester con BRAF V600E y en pacientes de HCL multisistémica con BRAF V600E que sufrieron recaídas múltiples.[26]
• Inhibidores de la tirosina cinasa. Se ha demostrado que el imatinib disminuye la diferenciación entre las células madre que exhiben CD34 y las células dendríticas; se publicaron informes de casos pequeños relacionados con la eficacia del fármaco para tratar a pacientes de HCL.[27,28]

Bibliografía

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24. Caselli D, Aricò M; EBMT Paediatric Working Party: The role of BMT in childhood histiocytoses. Bone Marrow Transplant 41 (Suppl 2): S8-S13, 2008. [PUBMED Abstract]
25. Veys PA, Nanduri V, Baker KS, et al.: Haematopoietic stem cell transplantation for refractory Langerhans cell histiocytosis: outcome by intensity of conditioning. Br J Haematol 169 (5): 711-8, 2015. [PUBMED Abstract]
26. Haroche J, Cohen-Aubart F, Emile JF, et al.: Dramatic efficacy of vemurafenib in both multisystemic and refractory Erdheim-Chester disease and Langerhans cell histiocytosis harboring the BRAF V600E mutation. Blood 121 (9): 1495-500, 2013. [PUBMED Abstract]
27. Janku F, Amin HM, Yang D, et al.: Response of histiocytoses to imatinib mesylate: fire to ashes. J Clin Oncol 28 (31): e633-6, 2010. [PUBMED Abstract]
28. Wagner C, Mohme H, Krömer-Olbrisch T, et al.: Langerhans cell histiocytosis: treatment failure with imatinib. Arch Dermatol 145 (8): 949-50, 2009. [PUBMED Abstract]

Enfermedad tardía y efectos del tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil

La frecuencia general que hasta ahora se informa sobre las consecuencias a largo plazo de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) oscila entre 20 y 70 %. La razón de esta amplia variación se debe a la definición de casos, el tamaño de la muestra, el tratamiento administrado, el método de recopilación de datos y la duración del seguimiento. En estos estudios de calidad de vida se informó lo siguiente:

• En un estudio de la calidad de vida de los sobrevivientes a largo plazo de HCL esquelética, no hubo una diferencia significativa en los puntajes de calidad de vida en comparación con la calidad de vida de los niños y adultos sanos de control.[1] Además, los puntajes de calidad de vida fueron muy similares entre aquellos con secuelas permanentes y sin estas.
• En otro estudio de 40 pacientes a quienes se examinó de forma minuciosa para identificar efectos tardíos, se encontraron puntajes adversos de la calidad de vida en más de 50 % de los pacientes.[2] Se detectaron secuelas a largo plazo en 75 % de los pacientes; las más comunes fueron la disfunción hipotalámica o hipofisaria (50 %), la disfunción cognitiva (20 %) y el compromiso del cerebelo (17,5 %).

Los niños que presentan compromiso de órganos de riesgo bajo (piel, huesos, ganglios linfáticos o glándula hipofisaria) tienen una probabilidad de alrededor de 20 % de sufrir secuelas crónicas.[3,4] Para los pacientes con compromiso multisistémico, la incidencia de complicaciones a largo plazo es de alrededor de 70 %.[3,5-7]

Los efectos tardíos de la HCL se presentan en los siguientes sistemas del cuerpo:

• Sistema endocrino. Los pacientes con diabetes insípida tienen riesgo de panhipopituitarismo y necesitan vigilancia minuciosa para lograr un crecimiento y desarrollo adecuados. En un examen retrospectivo de 141 pacientes de HCL y diabetes insípida, 43 % presentaron deficiencia de la hormona del crecimiento (HC).[5-7] El riesgo de deficiencia de HC a 5 años en los niños con HCL y diabetes insípida fue de 35 %, y el riesgo a 10 años fue de 54 %. No se observó diferencia en las mediciones de supervivencia o calidad de vida en los pacientes que recibieron la HC en comparación con quienes no la recibieron.[5] Los problemas de crecimiento y desarrollo son más frecuentes debido a la edad temprana en el momento de la presentación de estos, y los efectos del tratamiento a largo plazo con prednisona que son más tóxicos en los niños de muy corta edad.
• Órganos de los sentidos. Se encontró pérdida de audición en 38 % de los niños tratados por HCL.[7] En 70 % de los pacientes de HCL de este estudio se encontró compromiso del oído con otorrea, tumefacción de la apófisis mastoides e hipoacusia. De aquellos en los que se observaron anomalías en la apófisis mastoides en la tomografía computarizada o las imágenes por resonancia magnética (IRM), 59 % tuvieron pérdida de audición.[8][Grado de comprobación: 3iiiC]
• Sistema neurológico. Se informó sobre síntomas neurológicos secundarios a la compresión vertebral por lesiones cervicales en 3 de 26 pacientes que tienen HCL y lesiones vertebrales.[7] La HCL en el sistema nervioso central (SNC) se presenta con mayor frecuencia en niños con HCL en la hipófisis o en los huesos del cráneo (mastoides, orbitarios o temporales) con lesiones de riesgo para el SNC. Es posible que algunos sobrevivientes a largo plazo de lesiones craneales con riesgo para el SNCpresenten defectos cognitivos importantes y anomalías en las IRM.[9] Algunos pacientes tienen anomalías marcadas de las funciones cerebelosas y de comportamiento, mientras que otros tienen pérdidas sutiles de la memoria a corto plazo y potenciales evocados por el pedúnculo cerebral.[10]
• Sistema óseo. Es posible que se observen problemas ortopédicos en 20 % de los pacientes debido a lesiones en la columna vertebral, el fémur, la tibia o el húmero. Estos problemas incluyen el colapso vertebral o la inestabilidad de la columna vertebral que puede causar escoliosis y asimetría facial o de los miembros.
• Sistema respiratorio. La enfermedad pulmonar difusa puede dar lugar a una función pulmonar precaria con un mayor riesgo de infecciones y menos tolerancia al ejercicio. Estos pacientes se deben controlar con pruebas del funcionamiento pulmonar, incluso de la capacidad de difusión del monóxido de carbono y el cociente del volumen residual para la capacidad pulmonar total.[11]
• Sistema digestivo. La hepatopatía puede conducir a una colangitis esclerosante, que suele no responder a ningún tratamiento a menos que sea un trasplante de hígado.[12] Los problemas dentales caracterizados por la pérdida de dientes han sido considerables para algunos pacientes; por lo general, se relacionan con una cirugía dental demasiado intensiva.[13]
• Neoplasias subsiguientes. La insuficiencia de médula ósea secundaria a la HCL o al tratamiento es poco frecuente y se relaciona con un riesgo mayor de padecer una neoplasia maligna. Los pacientes con HCL tienen un riesgo más alto que el normal de padecer de cánceres secundarios.[14,15]
  Se indicó que la leucemia (en general, la leucemia mieloide aguda), al igual que el linfoma linfoblástico, se presenta después del tratamiento. Se informó acerca de HCL con neoplasia maligna simultánea en pocos pacientes; algunos pacientes padecieron primero de una neoplasia maligna, seguida de la presentación de una HCL. Se informó sobre tres pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) y HCL dinámico y, como con todos los trastornos histiocíticos relacionados con las neoplasias malignas o que se presentan después de estas, se encontraron los mismos cambios genéticos en ambas enfermedades, lo que indica un origen clonal compartido.[16-18] En un estudio se notificaron dos casos en los que se encontró clonalidad con el mismo receptor de células T con genotipo γ.[17] Los autores de este estudio recalcaron la plasticidad de los linfocitos para convertirse en células de Langerhans. En el segundo estudio, se describió el caso de un paciente de HCL posterior a una LLA-T que presentó los mismos reordenamientos de genes receptores de células T y activación de las mutaciones en el gen NOTCH1.[18]
  También se indicó una relación entre tumores sólidos y la HCL. Los tumores sólidos relacionados con la HCL incluyen retinoblastoma, tumores encefálicos, carcinoma hepatocelular y sarcoma de Ewing.

Bibliografía

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Histiocitosis de células de Langerhans en adultos

En esta sección

• Incidencia
• Cuadro clínico inicial
  • Piel y cavidad oral
  • Huesos
  • Pulmones
  • Hígado
  • Enfermedad multisistémica

A excepción de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) pulmonar, se desconoce la evolución natural de la histiocitosis de células de Langerhans en los adultos. Aunque no queda claro si hay diferencias significativas con la HCL infantil, parece que la HCL multisistémica de riesgo alto es menos maligna que la enfermedad infantil de riesgo alto. Se desconoce el riesgo de reactivaciones, pero tal vez sea más alto que el de la HCL infantil. Se ha notificado una tasa de reactivación de 62,5 % en los pacientes adultos, en comparación con 36,8 % en los pacientes pediátricos.[1]. Tras una mediana de seguimiento de 6 años, 64 % de los adultos con diabetes insípida presentaron trastornos endocrinos.[2,3]

Un grupo de consenso informó sobre la evaluación y el tratamiento de los pacientes adultos con HCL.[4] Sin embargo, el debate continúa, en particular, en lo que se refiere al tratamiento óptimo de primera línea.

Incidencia

Se calcula que se presentan entre 1 y 2 casos de HCL en adultos por millón de habitantes.[5] Sin embargo, se desconoce la verdadera incidencia de esta enfermedad porque los estudios publicados, en su mayoría, no son poblacionales y es probable que el trastorno esté subdiagnosticado. En una encuesta de Alemania, se informó que 66 % de todos los pacientes de HCL eran mujeres con una edad promedio de 43,5 años.[6]

Más de 90 % de los casos de HCL pulmonar en adultos se presentan en jóvenes adultos que fuman, con frecuencia más de 20 cigarrillos por día.[7,8]

Cuadro clínico inicial

Los pacientes adultos tal vez presenten signos y síntomas de HCL durante muchos meses antes de recibir un diagnóstico definitivo y tratamiento. La HCL en adultos suele ser similar a la enfermedad en los niños y parece afectar los mismos órganos, aunque la incidencia en determinado órgano tal vez sea distinta. En los adultos, predomina la enfermedad de pulmón y, por lo general, se presenta como enfermedad monosistémica, muy vinculada al tabaquismo, y con algunas características biológicas peculiares. La mayoría de los casos de HCL pulmonar aislada en adultos son policlonales y posiblemente reactivos, mientras que algunos pocos casos son monoclonales.[9,10]

En un registro alemán con 121 personas inscritas, se registró que 62 % tenían compromiso en un solo órgano y 38 % tenían compromiso multisistémico, mientras que 34 % del total de personas tenían compromiso pulmonar. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 44 años ± 12,8 años. El órgano más afectado fue el pulmón, seguido de los huesos y la piel. Se observó compromiso en todos los sistemas orgánicos como en la HCL infantil, incluso el sistema endocrino y el sistema nervioso central, el hígado, el bazo, la médula ósea y el tubo gastrointestinal. La diferencia principal es la incidencia mucho más alta de HCL pulmonar aislada en adultos, en especial, en adultos jóvenes fumadores. Otras diferencias están en la frecuencia mayor del compromiso genital y de la mucosa oral. Es posible que haya una diferencia en la distribución de las lesiones óseas, pero ambos grupos padecieron reactivaciones de lesiones óseas y progresión a la diabetes insípida, aunque se desconoce la incidencia exacta en los adultos.[5]

Los síntomas de presentación en los estudios publicados son (en orden de frecuencia descendente) disnea o taquipnea, polidipsia y poliuria, dolor óseo, linfadenopatía, pérdida de peso, fiebre, hipertrofia gingival, ataxia y problemas de memoria. Los signos de HCL son erupción de la piel, nódulos en el cuero cabelludo, tumefacción del tejido blando cerca de las lesiones óseas, linfadenopatía, hipertrofia gingival y hepatoesplenomegalia. Los pacientes que presentan diabetes insípida aislada se deben observar minuciosamente por si aparecen otros síntomas o signos característicos de la HCL. Al menos 80 % de los pacientes con diabetes insípida presentaban compromiso de otros órganos, incluso en huesos (68 %), piel (57 %), pulmón (39 %) y ganglios linfáticos (18 %).[11] No obstante, la diabetes insípida aislada en adultos es similar a la de los pacientes pediátricos, con progresión desde la hipófisis posterior a la anterior o el hipotálamo al compromiso cerebeloso. (Para obtener más información, consultar la subsección Sistema endocrino en la subsección Histiocitosis de células de Langerhans infantil de este sumario).

Piel y cavidad oral

De los adultos con HCL, 37 % tiene compromiso de la piel que, por lo habitual, se presenta como parte de la enfermedad multisistémica. Aunque se presenta la HCL solo en la piel, es menos común en los adultos que en los niños. El pronóstico de los adultos con HCL solo en la piel es excelente, con 100 % de probabilidad de supervivencia a los 5 años. El compromiso cutáneo es similar desde el punto de vista clínico al que se observa en los niños y puede adoptar muchas formas.[12] A veces se observa compromiso inframamario y vulvar en mujeres adultas con HCL en la piel.

Muchos pacientes presentan un exantema papular con áreas marrones, rojas o con costra que tiene desde el tamaño de la cabeza de un alfiler hasta el de una moneda de diez centavos. En el cuero cabelludo, el exantema es similar al de la seborrea. La piel de la región inguinal, los genitales o alrededor del ano puede presentar úlceras abiertas que no se curan después del tratamiento antibacteriano o antifúngico. En general, las lesiones son asintomáticas, pero pueden ser pruriginosas o dolorosas. En la boca, las encías inflamadas o las úlceras a lo largo de las mejillas, el paladar o la lengua quizás sean signos de HCL.

Para las lesiones persistentes de la piel, el diagnóstico de la HCL se suele hacer mediante una biopsia de la piel.[12]

Huesos

La frecuencia relativa de compromiso óseo en los adultos es diferente a la de los niños; la frecuencia del compromiso de la mandíbula es de 30 % en los adultos y 7 % en los niños; la frecuencia de compromiso del cráneo es de 21 % en los adultos y de 40 % en los niños.[5,6,11,13] La frecuencia de lesiones en las vértebras (13 %), pelvis (13 %), extremidades (17 %) y lesiones de las costillas (6 %) en los adultos es similar a la que se encuentra en los niños.[5]

Pulmones

La HCL pulmonar en adultos suele ser una enfermedad monosistémica pero, en algunos pacientes, tal vez haya compromiso de otros órganos incluso hueso (18 %), piel (13 %) y diabetes insípida (5 %).[14]

La HCL pulmonar es más prevalente en fumadores que en no fumadores y la proporción entre hombres y mujeres es de casi 1:1 según la incidencia de tabaquismo en la población que se estudie.[14,15] En general, la enfermedad en los pacientes de HCL pulmonar se inicia con tos seca, disnea o dolor de pecho, aunque casi 20 % de adultos con compromiso del pulmón no presenta síntomas.[16,17] El dolor de tórax tal vez indique un neumotórax espontáneo (10 a 20 % de los casos de HCL pulmonar en adultos).

Es posible diagnosticar la HCL pulmonar mediante broncoscopia en alrededor de 50 % de los pacientes adultos, por la inmunotinción de un número igual o mayor a 5 % de las células CD1 observadas.[18] Una tomografía computarizada (TC) de alta resolución revela cambios que caracterizan la HCL, con quistes y nódulos, y es más prevalente en las zonas medias y altas. Estos cambios se definen como patognomónicos de la HCL pulmonar.[16]

Las células de HCL en las lesiones pulmonares en adultos se observan en forma de células dendríticas maduras que expresan índices altos de las moléculas accesorias CD80 y CD86, a diferencia de las células de Langerhans (CL) que se encuentran en otros trastornos del pulmón.[17] La HCL pulmonar en los adultos se ha considerado sobre todo un proceso reactivo, a diferencia de la proliferación clonal que se observa en la HCL infantil.[9] Sin embargo, se comprobaron mutaciones en la vía ERK en casi dos tercios de las lesiones pulmonares de HCL en adultos; esto indica un proceso clonal en una proporción importante de pacientes.[10,19]

El curso de la HCL pulmonar en los adultos es variable e impredecible.[14]

Los factores pronósticos favorables en la HCL pulmonar en adultos son los siguientes:

• Síntomas mínimos. Los adultos con HCL pulmonar que presentan síntomas mínimos tienen un pronóstico favorable, aunque algunos tienen un deterioro constante durante muchos años.[8]
• Cese del tabaquismo o tratamiento. Al abandonar el tabaquismo o iniciar algún tipo de tratamiento, 59 % de los pacientes responden de forma favorable, con remisión espontánea.[8] En un estudio, se notificó que el cese del tabaquismo no aumenta la longevidad de los adultos con HCL pulmonar, al parecer, debido a que el ritmo de avance de la enfermedad es muy variable.[20]
• Trasplante de pulmón. Los pacientes que reciben un trasplante de pulmón para el tratamiento de HCL pulmonar tienen una tasa de supervivencia de 77 % en 1 año y una tasa de supervivencia de 54 % a 10 años, con una probabilidad de 20 % de recidiva de la HCL.[21]

Los factores pronósticos desfavorables de la HCL pulmonar en adultos son los siguientes:

• Alteración del funcionamiento pulmonar. Proporción más baja de volumen espiratorio forzado/capacidad vital forzada (VEF1/CVF) y una proporción más alta de volumen residual/capacidad pulmonar total (VR/CPT); ambas son variables pronósticas adversas.[20] Cerca de 10 a 20 % de los pacientes sufren una progresión temprana grave, así como insuficiencia respiratoria, hipertensión pulmonar grave y cardiopatía pulmonar. Los adultos que presentan progresión de la enfermedad con formación difusa de ampollas, neumotórax múltiples y fibrosis tienen un pronóstico precario.[22,23]
• Edad. Edad mayor a 26 años (variable de pronóstico precario).[20]

El resto de los pacientes tiene una evolución variable con enfermedad estable en algunos casos, y recaídas y empeoramiento de la disfunción respiratoria en otros, incluso después de muchos años.[24] En un estudio sobre la evolución natural de la HCL en 58 pacientes con compromiso pulmonar, se encontró que 38 % de los pacientes presentaron deterioro del funcionamiento pulmonar después de 2 años.[25] Las variables pronósticas adversas más importantes fueron el tabaquismo y las concentraciones bajas de PaO2 en el momento de la inclusión.

Se destacarán los resultados de las pruebas diagnósticas siguientes:

• Pruebas de funcionamiento pulmonar. El hallazgo más frecuente de anomalía funcional pulmonar en los pacientes de HCL pulmonar es una reducción de la capacidad de difusión del monóxido de carbono en 70 a 90 % de los casos.[20,26]
• Tomografía computarizada (TC). Una TC de alta resolución que revela un patrón retículonodular con quistes y nódulos, por lo habitual en los lóbulos superiores y que pasa por alto el ángulo costofrénico, es característico de la HCL. [27] Al parecer, la presencia de anomalías quísticas en las TC de alta resolución es un factor pronóstico deficiente para determinar cuáles pacientes tendrán enfermedad progresiva.[28]
• Biopsia. A pesar de los hallazgos característicos de la TC, la mayoría de los neumólogos concuerdan en que se necesita una biopsia de pulmón para confirmar el diagnóstico. En un estudio donde se correlacionaron los hallazgos de TC y los resultados de biopsias de pulmón en 27 pacientes con HCL pulmonar, se observó que los quistes anormales y de paredes delgadas contenían CL activas y eosinófilos.[29]

Hígado

Se notificó compromiso hepático en 27 % de los pacientes adultos con HCL y con enfermedad multisistémica.[30] Se presentaron hepatomegalia (48 %) y anomalías enzimáticas del hígado (61 %). Con frecuencia, se encuentran anomalías en las imágenes por TC y las ecografías.

El estadio histopatológico inicial de la HCL del hígado incluye la infiltración de células CD1a+ y la fibrosis periductal con inflamación por infiltrado, con esteatosis o sin esta. En el estadio avanzado se presenta esclerosis del árbol biliar y se indica un tratamiento con ácido ursodeoxicólico.[30]

Enfermedad multisistémica

En una serie grande de pacientes de la Mayo Clinic, 31 % tenían HCL multisistémica en comparación con 69 % de los inscritos en el registro de adultos de la Histiocyte Society; esto probablemente refleja un sesgo debido al sistema de derivación de pacientes.[12,31] En los adultos con enfermedad multisistémica, los sitios de enfermedad fueron los siguientes:

• Piel (50 %).
• Mucosa de la piel (40 %).
• Diabetes insípida (29,6 %).
• Hepatoesplenomegalia (16 %).
• Hipotiroidismo (6,6 %).
• Linfadenopatía (6 %).

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23. Lin MW, Chang YL, Lee YC, et al.: Pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Lung 187 (4): 261-2, 2009. [PUBMED Abstract]
24. Tazi A, Hiltermann J, Vassallo R: Adult lung histiocytosis. In: Weitzman S, Egeler R M, eds.: Histiocytic Disorders of Children and Adults. Cambridge, United Kingdom: Cambridge University Press, 2005, pp 187-207.
25. Tazi A, de Margerie C, Naccache JM, et al.: The natural history of adult pulmonary Langerhans cell histiocytosis: a prospective multicentre study. Orphanet J Rare Dis 10: 30, 2015. [PUBMED Abstract]
26. Crausman RS, Jennings CA, Tuder RM, et al.: Pulmonary histiocytosis X: pulmonary function and exercise pathophysiology. Am J Respir Crit Care Med 153 (1): 426-35, 1996. [PUBMED Abstract]
27. Diette GB, Scatarige JC, Haponik EF, et al.: Do high-resolution CT findings of usual interstitial pneumonitis obviate lung biopsy? Views of pulmonologists. Respiration 72 (2): 134-41, 2005 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
28. Soler P, Bergeron A, Kambouchner M, et al.: Is high-resolution computed tomography a reliable tool to predict the histopathological activity of pulmonary Langerhans cell histiocytosis? Am J Respir Crit Care Med 162 (1): 264-70, 2000. [PUBMED Abstract]
29. Kim HJ, Lee KS, Johkoh T, et al.: Pulmonary Langerhans cell histiocytosis in adults: high-resolution CT-pathology comparisons and evolutional changes at CT. Eur Radiol 21 (7): 1406-15, 2011. [PUBMED Abstract]
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31. Howarth DM, Gilchrist GS, Mullan BP, et al.: Langerhans cell histiocytosis: diagnosis, natural history, management, and outcome. Cancer 85 (10): 2278-90, 1999. [PUBMED Abstract]

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en adultos

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar
  • Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans pulmonar
  • Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans ósea
  • Tratamiento de la enfermedad cutánea monosistémica
  • Quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad monosistémica o multisistémica
  • Terapias dirigidas para el tratamiento de la enfermedad monosistémica y multisistémica
• Ensayos clínicos en curso

Opciones de tratamiento estándar

La falta de ensayos clínicos limita la capacidad de formular recomendaciones a partir de datos probatorios para los pacientes adultos de histiocitosis de células de Langerhans (HCL).

La mayoría de los investigadores recomendaron previamente el tratamiento según las directrices indicadas más arriba en Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil. Sin embargo, no resulta claro si la HCL en adultos responde tan bien como la forma infantil de la enfermedad. Además, los fármacos usados en el tratamiento de niños no son tan bien tolerados cuando se administran a los adultos. Por ejemplo, la toxicidad neurológica excesiva de la vinblastina impulsó el cierre del ensayo LCH-A1.

Un grupo de consenso informó sobre la evaluación y el tratamiento de pacientes adultos con HCL.[1] El debate continúa, en especial, con respecto al tratamiento óptimo de primera línea; algunos médicos con experiencia prefieren el tratamiento inicial con vinblastina y prednisona, mientras que otros emplean tratamientos alternativos, como la monoterapia con citarabina o cladribina.[2][Grado de comprobación: 3iiiC]

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans pulmonar

Es difícil determinar la eficacia de los distintos tratamientos que se utilizan para la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) pulmonar porque los pacientes pueden tener una resolución espontánea de la enfermedad o una enfermedad estable sin tratamiento.

Las opciones de tratamiento para los pacientes adultos con HCL pulmonar son las siguientes:

1. Cese del tabaquismo. Dejar de fumar es obligatorio ya que el tabaquismo tiene un efecto causal manifiesto en la HCL pulmonar.[3] La mayoría de los pacientes adultos con HCL tienen una progresión gradual de la enfermedad si continúan fumando. Es posible que la enfermedad mejore o progrese al dejar de fumar.[4] En un estudio de 27 pacientes con HCL pulmonar se observó que 52 % de los pacientes mejoraron después de una media del período de seguimiento de 14 meses; la mayoría de los pacientes mejoraron al dejar de fumar, y algunos pacientes mejoraron por el tratamiento con corticoesteroides. Al cabo de una media de seguimiento de 26 meses, 4 pacientes (15 %) presentaron enfermedad estable, y al cabo de una media de seguimiento de 22 meses, 9 pacientes (33 %) presentaron progresión de la enfermedad.[5]
2. Terapia con corticoesteroides. Se desconoce la eficacia de la terapia con corticoesteroides para tratar la HCL pulmonar en adultos debido a que en las series de casos no se incluyó un grupo de control para el cese del tabaquismo.[3]
3. Quimioterapia. Algunos pacientes notificaron una respuesta favorable a la terapia con cladribina.[3,6]
4. Trasplante de pulmón. Tal vez sea necesario el trasplante de pulmón para los pacientes con deterioro pulmonar extenso por la HCL.[7] En un estudio multicéntrico, se notificó 54 % de supervivencia a 10 años después de un trasplante, con 20 % de los pacientes con HCL recidivante que no influyó en la supervivencia; se necesita un seguimiento más prolongado de estos pacientes.[7] En otro estudio se confirmó una supervivencia de alrededor de 50 % a 10 años y una mejora en los cambios hemodinámicos relacionados con la hipertensión pulmonar arterial, pero no hubo cambios en las pruebas de funcionamiento pulmonar ni en la incidencia de edema pulmonar.[8]

La mejor estrategia de seguimiento de la HCL pulmonar incluye el examen físico, las radiografías del tórax, las pruebas del funcionamiento pulmonar y las tomografías computarizadas (TC) de alta resolución.[9]

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans ósea

Las opciones de tratamiento para los pacientes adultos con HCL ósea son las siguientes:

1. Curetaje seguido de observación, con corticoesteroides intralesionales o sin ellos. Al igual que en los niños, los adultos con lesiones en un solo hueso se deben someter a curetaje de la lesión seguida de observación, con corticoesteroides intralesionales o sin ellos. La cirugía extensa o radical que conduce a la pérdida de función y desfiguración está contraindicada para cualquier sitio, incluso los dientes o los huesos de la mandíbula.
2. Quimioterapia sistémica. La quimioterapia sistémica hará que las lesiones óseas retrocedan. Hay publicaciones sobre el uso de una variedad de regímenes quimioterapéuticos, incluso con cladribina, para tratar un número bastante limitado de pacientes. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Quimioterapia para el tratamiento de otras enfermedades monosistémicas y multisistémicas).
3. Dosis bajas de radioterapia. En quienes fracasa la quimioterapia, tal vez se indique dosis bajas de radioterapia, que se debe intentar antes de someter al paciente a cualquier cirugía radical que cause pérdida de funcionamiento y desfiguración masivas. La radioterapia también se indica para los déficits neurológicos por lesiones de los cuerpos vertebrales o problemas visuales de las lesiones orbitarias. En dos series se informó lo siguiente:
   • Un grupo cooperativo alemán de radioterapia notificó sobre una serie de 98 pacientes adultos con HCL tratados con radioterapia, la mayoría de los cuales (60 de 98) tenían solo lesiones óseas y otros 24 tenían enfermedad multisistémica con compromiso óseo.[10][Grado de comprobación: 3iiiDiv] De los 89 pacientes evaluables, 77 % alcanzaron una remisión completa, 9 % presentaron una recidiva dentro del campo y 15,7 % (14 de 89) tuvieron una progresión fuera del campo o los campos de radiación.
   • En un análisis retrospectivo de 80 pacientes tratados solo con radioterapia, se informó que 77 % presentó una tasa de remisión completa y 12,5 % una tasa de remisión parcial; se observó un control de largo plazo en 80 % de los adultos. No se informó sobre efectos tardíos adversos.[11]
4. Terapia con bisfosfonatos. En informes de casos y series de casos se describió el uso exitoso de bisfosfonatos (pamidronato intravenoso y zoledronato oral) para controlar el dolor óseo agudo en pacientes con múltiples lesiones osteolíticas.[12-14] En una revisión en varias instituciones de la terapia con bisfosfonatos para niños y adultos con HCL, se encontró que la mayoría de los pacientes adultos recibieron ácido zoledrónico y la mayoría de los pacientes pediátricos recibieron pamidronato.[15] Dado el aumento de la toxicidad de la quimioterapia en los adultos, la terapia con bisfosfonato se podría emplear antes de la quimioterapia para tratar la enfermedad ósea multifocal. Se ha informado que hubo respuesta a la terapia con bisfosfonatos en otros órganos como la piel y el tejido blando.[16]
5. Antiinflamatorios con trofosfamida. Otro abordaje con antinflamatorios (pioglitazona y rofecoxib) combinados con trofosfamida en una secuencia temporal específica resultó exitoso en dos pacientes con enfermedad resistente al tratamiento con quimioterapia estándar.[17]

Tratamiento de la enfermedad cutánea monosistémica

Las opciones de tratamiento para los pacientes adultos con enfermedad cutánea monosistémica son las siguientes:

1. Escisión quirúrgica. Es posible tratar las lesiones localizadas con escisión quirúrgica pero, igual que con el hueso, se debe evitar la cirugía mutiladora, incluso la hemivulvectomía, a menos que la enfermedad sea resistente a todos los tratamientos disponibles.
2. Terapias tópicas. Las terapias tópicas se describen en más detalle en la sección sobre Compromiso solo en la piel de este sumario y son las siguientes:
   • Terapia tópica o intralesional con corticoesteroides.
   • Terapia con tacrolimús.
   • Terapia tópica con imiquimod.[18,19]
   • Psoraleno y fotoquimioterapia con psoralenos y rayos ultravioleta (PUVA) y radiación ultravioleta B (UVB). Las terapias con PUVA y UVB tal vez sean más útiles en los adultos ya que se reduce la toxicidad a largo plazo.[20,21]
3. Terapia sistémica. La terapia sistémica para HCL de la piel grave incluye metotrexato oral, talidomida oral, interferón α oral o combinaciones de interferón y talidomida.[22,23] El interferón y la talidomida también se usan para tratar la HCL crónica en la piel en adultos.[24] Es posible que se presenten recidivas después de interrumpir el tratamiento, pero estas tal vez respondan a un nuevo tratamiento.
   La isotretinoína oral logró la remisión en algunos casos de HCL cutánea en adultos que eran resistentes al tratamiento.[25]

Por lo general, la quimioterapia se usa para la HCL cutánea relacionada con la enfermedad multisistémica en adultos.

Quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad monosistémica o multisistémica

Datos probatorios (quimioterapia para el tratamiento de otra enfermedad monosistémica [no mencionada antes] y de enfermedad multisistémica):

1. En un análisis retrospectivo de una sola institución, con 58 pacientes adultos con histiocitosis de células de Langerhans (HCL), se informó sobre la eficacia y los efectos tóxicos del tratamiento con vinblastina y prednisona, cladribina, y citarabina.[26]
   • Los pacientes tratados con vinblastina y prednisona presentaron el peor desenlace: 84 % no respondieron en un plazo de 6 semanas o recayeron en un plazo de 1 año.
   • La tasa entre los que no respondieron o recayeron fue de 59 % para la cladribina y 21 % para la citarabina.
   • En 75 % de los pacientes tratados con vinblastina se presentaron efectos neurotóxicos de grado 3 o 4.
   • En 37 % de los pacientes tratados con cladribina se presentó neutropenia de grado 3 o 4 así como en 20 % de los pacientes tratados con citarabina.
2. En un informe sobre el tratamiento de pacientes adultos con vindesina y prednisona, o ciclofosfamida, etopósido, vindesina y prednisona, se observó que más de 70 % de los pacientes tuvieron recaídas con alguno de los dos regímenes.[27][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
3. El etopósido se ha utilizado con algún éxito para la HCL monosistémica y multisistémica.
   • En adultos con HCL cutánea, se notificó un mínimo de efectos tóxicos del uso prolongado de etopósido oral, mientras que con ciclos de 3 días (100 mg/m2/día) de etopósido intravenoso se logró una remisión completa en un pequeño número de pacientes con enfermedad monosistémica y multisistémica resistente al tratamiento.[28]
   • En otro estudio realizado en el mismo centro, se encontró que la azatioprina fue el fármaco más exitoso para la enfermedad localizada en adultos, con el agregado de etopósido para la enfermedad resistente al tratamiento y multisistémica.[29]
4. Para los pacientes que no responden a la terapia de primera línea con etopósido, la cladribina es eficaz para adultos con enfermedad cutánea, ósea, de ganglios linfáticos y, tal vez la enfermedad pulmonar y del sistema nervioso central (SNC).[30,31]
   • En el primer estudio en el que se usó cladribina para tratar la enfermedad de HCL de la piel resistente al tratamiento y recidivante, se informó sobre 3 pacientes (de 33, 51 y 57 años) que recibieron entre 2 y 4 ciclos de cladribina por vía intravenosa en dosis de 0,7 mg/kg 2 horas por día durante 5 días.[30]
   • En una serie con 5 adultos (1 no tratado y 4 con HCL resistente tratados con cladribina con la misma dosis arriba indicada), 3 pacientes lograron remisión completa y 2 pacientes lograron remisión parcial.[31]
5. Entre 1995 y 2007, se utilizó un régimen de tratamiento para el linfoma en adultos, con metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y bleomicina (MACOP-B) en 3 pacientes de HCL multisistémica y 4 pacientes con HCL ósea monosistémica multifocal. La duración total del tratamiento fue de 12 semanas.[32]
   • Se observó una respuesta en todos los pacientes, 2 con respuesta parcial y 5 con respuesta completa.
   • Hubo 3 recidivas después de interrumpir el tratamiento.
   • A pesar del número pequeño de pacientes y la naturaleza retrospectiva del estudio, el régimen MACOP-B tal vez sea útil como terapia de rescate en pacientes adultos de HCL y merece más estudio.[33]
6. Enfermedad neurodegenerativa en el SNC. En un informe de caso se notifican algunos beneficios del tratamiento de la HCL con enfermedad neurodegenerativa en el SNC con infliximab, un inhibidor del factor de necrosis tumoral α (FNT α).[34] Sin embargo, los inhibidores del FNT infliximab y etanercept tienen una capacidad limitada para penetrar la barrera hematoencefálica. La talidomida, que también presenta actividad contra el FNT, demostró eficacia para tratar adultos con HCL cutánea y ósea.[22,35]
7. HCL hipofisaria. En un informe sobre radiocirugía estereotáctica para el tratamiento de la HCL hipofisaria en adultos, se demostró su eficacia para reducir masas.[36] Sin embargo, la radioterapia no se considera para la atención estándar de niños con compromiso hipofisario. El tratamiento de preferencia es la quimioterapia sistémica con citarabina y cladribina.[37,38]

Terapias dirigidas para el tratamiento de la enfermedad monosistémica y multisistémica

En los informes iniciales se notifica sobre las siguientes terapias dirigidas para tratar a pacientes de HCL con sitios de riesgo bajo o riesgo alto:

1. Inhibidores de la tirosina cinasa. El mesilato de imatinib fue eficaz para tratar a cuatro pacientes adultos con HCL y compromiso de la piel, los pulmones, los huesos o el SNC.[39,40] Otros pacientes adultos con HCL no respondieron al mesilato de imatinib.[41]
2. Inhibidores de la vía RAS. Debido al hallazgo de que la mayoría de pacientes de HCL presenta mutaciones en BRAF y otras mutaciones en la vía RAS, se elaboraron varios informes sobre respuestas favorables al vemurafenib, un inhibidor de BRAF V600E, en pacientes de HCL adultos, enfermedad de Erdheim-Chester (EEC) o una mezcla de EEC y HCL, al igual que HCL cutánea grave.[42,43] Están en curso varios ensayos clínicos con BRAF y otros inhibidores de la vía RAS en niños y adultos con HCL.
3. Inhibidores de la vía MAP2K/ERK. Los primeros resultados de la terapia de inhibición dirigida son alentadores, aunque muchas preguntas quedan pendientes; en especial, con respecto a la duración óptima de la terapia y la tasa de reactivación una vez que se interrumpe la misma. Es posible que la combinación de inhibidores como la de un inhibidor de BRAF con un inhibidor de MEK (trametinib) —que demostraron eficacia para el melanoma metastásico— o de un inhibidor con quimioterapia, mejoren la tasa de respuesta y disminuyan la tasa de reactivación tras la interrupción de la terapia.[42]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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27. Duan MH, Han X, Li J, et al.: Comparison of vindesine and prednisone and cyclophosphamide, etoposide, vindesine, and prednisone as first-line treatment for adult Langerhans cell histiocytosis: A single-center retrospective study. Leuk Res 42: 43-6, 2016. [PUBMED Abstract]
28. Tsele E, Thomas DM, Chu AC: Treatment of adult Langerhans cell histiocytosis with etoposide. J Am Acad Dermatol 27 (1): 61-4, 1992. [PUBMED Abstract]
29. Chu T: Langerhans cell histiocytosis. Australas J Dermatol 42 (4): 237-42, 2001. [PUBMED Abstract]
30. Saven A, Foon KA, Piro LD: 2-Chlorodeoxyadenosine-induced complete remissions in Langerhans-cell histiocytosis. Ann Intern Med 121 (6): 430-2, 1994. [PUBMED Abstract]
31. Pardanani A, Phyliky RL, Li CY, et al.: 2-Chlorodeoxyadenosine therapy for disseminated Langerhans cell histiocytosis. Mayo Clin Proc 78 (3): 301-6, 2003. [PUBMED Abstract]
32. Derenzini E, Fina MP, Stefoni V, et al.: MACOP-B regimen in the treatment of adult Langerhans cell histiocytosis: experience on seven patients. Ann Oncol 21 (6): 1173-8, 2010. [PUBMED Abstract]
33. Gadner H: Treatment of adult-onset Langerhans cell histiocytosis--is it different from the pediatric approach? Ann Oncol 21 (6): 1141-2, 2010. [PUBMED Abstract]
34. Chohan G, Barnett Y, Gibson J, et al.: Langerhans cell histiocytosis with refractory central nervous system involvement responsive to infliximab. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83 (5): 573-5, 2012. [PUBMED Abstract]
35. Sander CS, Kaatz M, Elsner P: Successful treatment of cutaneous langerhans cell histiocytosis with thalidomide. Dermatology 208 (2): 149-52, 2004. [PUBMED Abstract]
36. Hong WC, Murovic JA, Gibbs I, et al.: Pituitary stalk Langerhans cell histiocytosis treated with CyberKnife radiosurgery. Clin Neurol Neurosurg 115 (5): 573-7, 2013. [PUBMED Abstract]
37. Dhall G, Finlay JL, Dunkel IJ, et al.: Analysis of outcome for patients with mass lesions of the central nervous system due to Langerhans cell histiocytosis treated with 2-chlorodeoxyadenosine. Pediatr Blood Cancer 50 (1): 72-9, 2008. [PUBMED Abstract]
38. Egeler RM, de Kraker J, Voûte PA: Cytosine-arabinoside, vincristine, and prednisolone in the treatment of children with disseminated Langerhans cell histiocytosis with organ dysfunction: experience at a single institution. Med Pediatr Oncol 21 (4): 265-70, 1993. [PUBMED Abstract]
39. Montella L, Insabato L, Palmieri G: Imatinib mesylate for cerebral Langerhans'-cell histiocytosis. N Engl J Med 351 (10): 1034-5, 2004. [PUBMED Abstract]
40. Janku F, Amin HM, Yang D, et al.: Response of histiocytoses to imatinib mesylate: fire to ashes. J Clin Oncol 28 (31): e633-6, 2010. [PUBMED Abstract]
41. Wagner C, Mohme H, Krömer-Olbrisch T, et al.: Langerhans cell histiocytosis: treatment failure with imatinib. Arch Dermatol 145 (8): 949-50, 2009. [PUBMED Abstract]
42. Haroche J, Cohen-Aubart F, Emile JF, et al.: Dramatic efficacy of vemurafenib in both multisystemic and refractory Erdheim-Chester disease and Langerhans cell histiocytosis harboring the BRAF V600E mutation. Blood 121 (9): 1495-500, 2013. [PUBMED Abstract]
43. Charles J, Beani JC, Fiandrino G, et al.: Major response to vemurafenib in patient with severe cutaneous Langerhans cell histiocytosis harboring BRAF V600E mutation. J Am Acad Dermatol 71 (3): e97-9, 2014. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (12/20/2018)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Características histopatológicas, inmunitarias y citogenéticas de la histiocitosis de células de Langerhans

Se añadió texto para indicar que se han descrito otras mutaciones en BRAF que activan la señalización (se citó a Héritier et al. como referencia 22).

Histiocitosis de células de Langerhans en adultos

Se revisó el texto para indicar que en un estudio donde se correlacionaron los hallazgos de tomografías computadas y los resultados de biopsias de pulmón en 27 pacientes con HCL pulmonar, se observó que los quistes anormales y de paredes delgadas contenían CL activas y eosinófilos.

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en adultos

Se añadió texto para indicar que en un estudio de 27 pacientes con HCL pulmonar se observó que 52 % de los pacientes mejoraron después de una media del período de seguimiento de 14 meses; la mayoría de los pacientes mejoraron al dejar de fumar, y algunos pacientes mejoraron por el tratamiento con corticoesteroides. Al cabo de una media de seguimiento de 26 meses, 4 pacientes presentaron enfermedad estable, y al cabo de una media de seguimiento de 22 meses, 9 pacientes presentaron progresión de la enfermedad (se citó a Kim et al. como referencia 5).

Se añadió a Chu como referencia 29.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en niños y adultos. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

• tratar en una reunión,
• citar textualmente, o
• sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans son:

• Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
• Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
• Kenneth L. McClain, MD, PhD (Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital)
• Carlos Rodriguez-Galindo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/langerhans/pro/tratamiento-langerhans-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

• Actualización: 20 de diciembre de 2018