miércoles, 10 de abril de 2019

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®) 3/5 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Los resultados del tratamiento estándar del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) son precarios, excepto para los cánceres más localizados. Todos los pacientes con diagnóstico reciente de CPCNP se consideran potencialmente aptos para participar en estudios en los que se evalúen nuevas formas de tratamiento.
La cirugía es la opción terapéutica con mayor posibilidad de cura para esta enfermedad. La quimioterapia posoperatoria quizás proporcione un beneficio adicional para los pacientes de CPCNP sometidos a resección tumoral. La radioterapia combinada con quimioterapia cura a un número pequeño de pacientes y sirve de paliativo para la mayoría. Es posible que la irradiación craneal profiláctica reduzca la incidencia de metástasis encefálicas, pero no hay indicios de beneficio para la supervivencia y no se conoce el efecto en la calidad de vida.[1,2] Para los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, la quimioterapia o los inhibidores de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ofrecen mejoras modestas en la mediana de supervivencia, aunque la supervivencia general es precaria.[3,4]
La quimioterapia produce una mejora a corto plazo de los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes de CPCNP avanzado. En varios ensayos clínicos se intentó evaluar el efecto de la quimioterapia en los síntomas relacionados con el tumor y en la calidad de vida. En conjunto, en estos estudios se indica que los síntomas relacionados con el tumor a veces se alivian con quimioterapia, sin afectar de manera adversa la calidad de vida general;[5,6] sin embargo, se necesita estudiar más el efecto de la quimioterapia en la calidad de vida. En general, los pacientes de edad avanzada con buen estado funcional obtienen los mismos beneficios del tratamiento que los pacientes más jóvenes.
La identificación de mutaciones génicas en el cáncer de pulmón llevó a la formulación de terapia dirigida molecular con el fin de mejorar la supervivencia en subgrupos de pacientes con enfermedad metastásica.[7] En particular, las anomalías genéticas en las vías señalización de EGFR, MAPK y PI3K en subtipos de CPCNP quizás permitan definir mecanismos de sensibilidad farmacológica y resistencia primaria o adquirida a los inhibidores de la cinasa. Las mutaciones en EGFR predicen claramente una mejora en la tasa de respuesta y la supervivencia sin progresión de los inhibidores de EGFR. Las fusiones de los genes ALK y EML4, y otros genes, hacen que se elaboren productos de translocaciones en 3 a 7 % de los pacientes con CPCNP no seleccionados que responden a la inhibición farmacológica de ALK con fármacos como el crizotinib. El oncogén METcodifica el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos. La amplificación de este gen se relacionó con resistencia secundaria a los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR.
Las opciones de tratamiento estándar para cada estadio de CPCNP se presentan en el Cuadro 7.
Cuadro 7. Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas
Estadio (criterios de estadificación TNM)Opciones de tratamiento estándar
ALK = cinasa del linfoma anaplásico; BRAF = producto del homólogo B1 del oncogén vírico del sarcoma murino v-raf; CPCNP= cáncer de pulmón de células no pequeñas; EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico; ITC= inhibidores de la tirosina cinasa; MEK1 = cinasa MAPK 1; PD-L1 = ligando 1 de muerte programada; TNM = T, tamaño del tumor y diseminación del cáncer a tejidos cercanos; N, diseminación del cáncer a ganglios linfáticos cercanos; M, metástasis o diseminación del cáncer a otras partes del cuerpo.
CPCNP ocultoCirugía
CPCNP en estadio 0Cirugía
Terapias endobronquiales
CPCNP en estadios IA y IBCirugía
Radioterapia
CPCNP en estadios IIA y IIBCirugía
Quimioterapia adyuvante
Quimioterapia neoadyuvante
Radioterapia
CPCNP en estadio IIIAEnfermedad resecada o resecableCirugía
Terapia neoadyuvante
Terapia adyuvante
Enfermedad irresecableRadioterapia
Quimiorradioterapia
Tumores del surco superiorRadioterapia sola
Cirugía
Quimiorradioterapia seguida de cirugía
Tumores con invasión de la pared torácicaCirugía
Cirugía y radioterapia
Radioterapia sola
Quimioterapia combinada con radioterapia o cirugía
CPCNP en estadios IIIB y IIICQuimioterapia y radioterapia consecutivas o simultáneas
Aumento escalonado de la dosis de radioterapia para la quimiorradioterapia simultánea
Terapia sistémica adicional antes o después de la quimiorradioterapia simultánea
Radioterapia sola
CPCNP en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivanteQuimioterapia citotóxica combinada
Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales
Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responden después de 4 ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino)
Inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR(para pacientes con mutaciones en EGFR)
Inhibidores de ALK (para pacientes con translocaciones de ALK)
Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1)
Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)
Inhibidores de puntos de control inmunitario para CPCNP que expresa PD-L1.
Terapias locales y consideraciones especiales
CPCNP en estadio IV progresivo, en recaída y recidivanteQuimioterapia
Terapia dirigida a EGFR
ITC dirigido a ALK
Terapia dirigida a ROS1
Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)
Inmunoterapia
Además de las opciones de tratamiento estándar del Cuadro 7, a continuación se enumeran las opciones de tratamiento en evaluación clínica:
  • Tratamiento local combinado (cirugía).
  • Tratamiento regional (radioterapia).
  • Tratamientos sistémicos (quimioterapia, inmunoterapia y fármacos dirigidos).
  • Formulación de terapias sistémicas más eficaces.

Seguimiento

En múltiples series pequeñas se notificó que la reducción tumoral que se observa en la tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG) después del tratamiento con quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia se correlaciona con una respuesta patológica completa y un pronóstico favorable.[8-15] En los estudios se han usado varios momentos de evaluación, diferentes parámetros de la TEP con 18F-FDG y diversos valores de corte para definir la respuesta mediante este tipo de imagen. La reducción superior a 80 % del valor de captación estandarizado (SUV) predijo una respuesta patológica completa con 90 % de sensibilidad, 100 % de especificidad y 96 % de exactitud.[16] La mediana de supervivencia después de la resección fue más alta en los pacientes con SUV tumorales de menos de 4 (56 vs. 19 meses).[15] Se informó que los pacientes con respuesta metabólica completa después de la radioterapia presentaron medianas de supervivencia de 31 versus 11 meses.[17]
La TEP con 18F-FDG quizás sea más sensible y específica que la tomografía computarizada (TC) para evaluar la respuesta a la terapia de inducción. Aunque queda por definir el momento óptimo para obtener las imágenes, en un estudio se indicó que se logra la sensibilidad y especificidad más altas cuando la TEP con 18F-FDG se aplaza hasta después de 30 días de la radioterapia.[16]
No hay una función definida para usar de manera habitual la TEP con TC después del tratamiento.[18][Grado de comprobación: 3iiA]
Datos probatorios (imágenes de vigilancia después de la radioterapia con quimioterapia o sin esta):
  1. En un ensayo prospectivo multicéntrico dirigido por el grupo cooperativo formado por la American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) y el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (ACRIN 6668/RTOG 0235 [NCT00083083]), se estudió la función de la TEP con TC realizada al cabo de 14 semanas del tratamiento (intervalo, 12–16 semanas) para predecir la supervivencia general (SG) después de la atención estándar con quimioterapia y radioterapia simultáneas en 173 pacientes con enfermedad en estadio III.
    • El criterio principal de valoración fue determinar la relación entre la SG y el valor SUVmáximo en el momento de alcanzar un valor de corte binario predeterminado de 3,5 para el SUVmáximo.
    • En el estudio no se encontró una relación entre la SG y el SUVmáximo de 3,5 o menor cuando se comparó con un SUVmáximo mayor de 3,5; el cálculo de la SG a 2 años fue de 51 vs. 37 % (P = 0,29).
    • En los análisis exploratorios no se observaron relaciones entre la SG y el SUVmáximo como variable continua, ni con valores de corte binarios de 5,0 y 7,0 para el SUVmáximo.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Lester JF, MacBeth FR, Coles B: Prophylactic cranial irradiation for preventing brain metastases in patients undergoing radical treatment for non-small-cell lung cancer: a Cochrane Review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63 (3): 690-4, 2005. [PUBMED Abstract]
  2. Pöttgen C, Eberhardt W, Grannass A, et al.: Prophylactic cranial irradiation in operable stage IIIA non small-cell lung cancer treated with neoadjuvant chemoradiotherapy: results from a German multicenter randomized trial. J Clin Oncol 25 (31): 4987-92, 2007. [PUBMED Abstract]
  3. Chemotherapy for non-small cell lung cancer. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Cochrane Database Syst Rev (2): CD002139, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 311 (7010): 899-909, 1995. [PUBMED Abstract]
  5. Spiro SG, Rudd RM, Souhami RL, et al.: Chemotherapy versus supportive care in advanced non-small cell lung cancer: improved survival without detriment to quality of life. Thorax 59 (10): 828-36, 2004. [PUBMED Abstract]
  6. Clegg A, Scott DA, Hewitson P, et al.: Clinical and cost effectiveness of paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, and vinorelbine in non-small cell lung cancer: a systematic review. Thorax 57 (1): 20-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  7. Pao W, Girard N: New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 12 (2): 175-80, 2011. [PUBMED Abstract]
  8. Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ, et al.: Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst 103 (19): 1452-60, 2011. [PUBMED Abstract]
  9. Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al.: Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol 23 (25): 5910-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  10. Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M, et al.: Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study. Lung Cancer 46 (1): 87-98, 2004. [PUBMED Abstract]
  11. Rowell NP, O'rourke NP: Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002140, 2004. [PUBMED Abstract]
  12. Cerfolio RJ, Bryant AS, Winokur TS, et al.: Repeat FDG-PET after neoadjuvant therapy is a predictor of pathologic response in patients with non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 78 (6): 1903-9; discussion 1909, 2004. [PUBMED Abstract]
  13. Pöttgen C, Levegrün S, Theegarten D, et al.: Value of 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography/computed tomography in non-small-cell lung cancer for prediction of pathologic response and times to relapse after neoadjuvant chemoradiotherapy. Clin Cancer Res 12 (1): 97-106, 2006. [PUBMED Abstract]
  14. Eschmann SM, Friedel G, Paulsen F, et al.: 18F-FDG PET for assessment of therapy response and preoperative re-evaluation after neoadjuvant radio-chemotherapy in stage III non-small cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 34 (4): 463-71, 2007. [PUBMED Abstract]
  15. Hellwig D, Graeter TP, Ukena D, et al.: Value of F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography after induction therapy of locally advanced bronchogenic carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 128 (6): 892-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  16. Cerfolio RJ, Bryant AS: When is it best to repeat a 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography scan on patients with non-small cell lung cancer who have received neoadjuvant chemoradiotherapy? Ann Thorac Surg 84 (4): 1092-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  17. Mac Manus MP, Hicks RJ, Matthews JP, et al.: Positron emission tomography is superior to computed tomography scanning for response-assessment after radical radiotherapy or chemoradiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 21 (7): 1285-92, 2003. [PUBMED Abstract]
  18. Machtay M, Duan F, Siegel BA, et al.: Prediction of survival by [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer undergoing definitive chemoradiation therapy: results of the ACRIN 6668/RTOG 0235 trial. J Clin Oncol 31 (30): 3823-30, 2013. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto

La evaluación diagnóstica del cáncer de pulmón oculto suele incluir radiografía de tórax y broncoscopia selectiva con un seguimiento minucioso (por ejemplo, con tomografía computarizada) cuando se considera necesario para determinar el sitio y la naturaleza del tumor primario; los tumores que se descubren en esta forma por lo general están en estadio temprano y son curables mediante cirugía.
Después de descubrir el tumor primario, se determina el estadio del tumor para elegir el tratamiento. El tratamiento es idéntico al que se recomienda para otros pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con una enfermedad en estadio similar.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto

La opción de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto es la siguiente:
  1. Cirugía.

Ensayos clínicos en curso

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Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio 0

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio 0 a menudo progresa a cáncer invasivo.[1-3] A veces se plantea a los pacientes la posibilidad de someterse a broncoscopias de vigilancia y cuando se detectan lesiones entonces se recomienda tratamiento con potencial curativo.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio 0

Las opciones de tratamiento estándar para el CPCNP en estadio 0 son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Terapias endobronquiales como la terapia fotodinámica, la electrocauterización, la crioterapia y la terapia láser con granate de itrio y aluminio dopado con neodimio (Nd-YAG).

Cirugía

La segmentectomía o resección en cuña se usan para preservar la mayor cantidad de tejido pulmonar normal porque los pacientes con CPCNP en estadio 0 tienen un riesgo alto de segundos cánceres de pulmón. Debido a que estos tumores por definición no son invasivos ni producen metástasis, deberían curarse mediante resección quirúrgica; no obstante, es frecuente que estas lesiones se encuentren a nivel central y quizás exijan una lobectomía.

Terapias endobronquiales

Los pacientes con lesiones centrales tal vez sean aptos para someterse a terapias endobronquiales curativas. Las terapias endobronquiales que preservan el funcionamiento pulmonar son la terapia fotodinámica, la electrocauterización, la crioterapia y la terapia láser con Nd-YAG.[3-6]
Datos probatorios (terapias endobronquiales):
  1. En series de casos pequeñas se notificaron tasas de respuesta completa altas y supervivencias a largo plazo en determinados pacientes.[7,8][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
La eficacia de estas modalidades de tratamiento para la atención de pacientes de CPCNP en estadio temprano aún no se ha comprobado en ensayos controlados aleatorizados específicos.
La incidencia de segundos cánceres primarios es alta.[1,2]

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
  1. Woolner LB, Fontana RS, Cortese DA, et al.: Roentgenographically occult lung cancer: pathologic findings and frequency of multicentricity during a 10-year period. Mayo Clin Proc 59 (7): 453-66, 1984. [PUBMED Abstract]
  2. Venmans BJ, van Boxem TJ, Smit EF, et al.: Outcome of bronchial carcinoma in situ. Chest 117 (6): 1572-6, 2000. [PUBMED Abstract]
  3. Jeremy George P, Banerjee AK, Read CA, et al.: Surveillance for the detection of early lung cancer in patients with bronchial dysplasia. Thorax 62 (1): 43-50, 2007. [PUBMED Abstract]
  4. Kennedy TC, McWilliams A, Edell E, et al.: Bronchial intraepithelial neoplasia/early central airways lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 132 (3 Suppl): 221S-233S, 2007. [PUBMED Abstract]
  5. Corti L, Toniolo L, Boso C, et al.: Long-term survival of patients treated with photodynamic therapy for carcinoma in situ and early non-small-cell lung carcinoma. Lasers Surg Med 39 (5): 394-402, 2007. [PUBMED Abstract]
  6. Deygas N, Froudarakis M, Ozenne G, et al.: Cryotherapy in early superficial bronchogenic carcinoma. Chest 120 (1): 26-31, 2001. [PUBMED Abstract]
  7. van Boxem TJ, Venmans BJ, Schramel FM, et al.: Radiographically occult lung cancer treated with fibreoptic bronchoscopic electrocautery: a pilot study of a simple and inexpensive technique. Eur Respir J 11 (1): 169-72, 1998. [PUBMED Abstract]
  8. van Boxem AJ, Westerga J, Venmans BJ, et al.: Photodynamic therapy, Nd-YAG laser and electrocautery for treating early-stage intraluminal cancer: which to choose? Lung Cancer 31 (1): 31-6, 2001. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios lA y IB

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios lA y IB

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio lA y el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IB son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Radioterapia (para pacientes que no son aptos para cirugía o deciden evitarla).
La quimioterapia y la radioterapia no mostraron mejorar los resultados para los pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio I sometidos a resección tumoral completa.

Cirugía

La cirugía es el tratamiento preferido para los pacientes de CPCNP en estadio I. Según el caso es posible llevar a cabo una lobectomía, una resección segmentaria, una resección en cuña o una resección en manguito, cuando se considere apropiado. Los pacientes con alteración del funcionamiento pulmonar se consideran aptos para una resección segmentaria o una resección en cuña del tumor primario. La evaluación preoperatoria minuciosa del estado general de salud del paciente, en especial de la capacidad pulmonar de reserva, es muy importante ya que permite analizar los beneficios de la cirugía. La tasa de mortalidad posoperatoria inmediata para la lobectomía se relaciona con la edad; pero se anticipa una tasa de mortalidad de 3 a 5 %.[1]
Datos probatorios (cirugía):
  1. El Lung Cancer Study Group dirigió un estudio aleatorizado (LCSG-821) en el que se comparó la lobectomía y la resección limitada para pacientes con cáncer de pulmón en estadio I. En el estudio se observaron los siguientes resultados:[2]
    • Una reducción de la recidiva local en los pacientes tratados con lobectomía en comparación con escisión limitada.
    • No hubo una diferencia significativa para la supervivencia general (SG).
  2. Se notificaron resultados similares en una comparación no aleatorizada de segmentectomía anatómica y lobectomía.[3]
    • Se observó una ventaja de la supervivencia con la lobectomía en los pacientes con tumores que miden más de 3 cm, pero no para aquellos con tumores que miden menos de 3 cm.
    • La tasa de recidiva locorregional fue significativamente menor luego de la lobectomía, sin importar el tamaño del tumor.
  3. En un estudio de pacientes en estadio I se observaron los siguientes resultados:[4]
    • Aquellos tratados con resecciones en cuña o resecciones segmentarias tuvieron una tasa local de recidiva de 50 % (es decir, 31 recidivas en 62 pacientes) a pesar de haberse sometido a resecciones completas.[4]
  4. En la Colaboración Cochrane se revisaron 11 ensayos aleatorizados con 1910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas para el cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[5] En el análisis conjunto se notificaron los siguientes resultados:
    • La supervivencia a 4 años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I, II o IIIA sometidos a resección con disección completa de ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) a nivel ipsilateral, en comparación con los sometidos a resección con muestreo de ganglios linfáticos; el cociente de riesgos instantáneos (CRI) se calculó en 0,78 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,65–0,93, P = 0,005).[5][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Hubo una reducción significativa de todos los tipos de recidiva del cáncer (local o a distancia) en el grupo de DCGLM (riesgo relativo [RR] = 0,79; IC 95 %, 0,66–0,95; P = 0,01), que se explicó en gran parte por la reducción en el número de recidivas a distancia (RR = 0,78; IC 95 %, 0,61–1,00; P = 0,05).
    • No hubo diferencia en la mortalidad operatoria.
    • La fuga de aire durante más de 5 días fue significativamente más frecuente en los pacientes asignados a DCGLM (RR = 2,94; IC 95 %, 1,01–8,54; P = 0,05).
  5. En un gran ensayo aleatorizado de fase III (ACOSOG-Z0030 [NCT00003831]), se evaluó la DCGLM versus el muestreo ganglionar.[6,7]
    • En los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria se observaron tasas comparables para los procedimientos.[6,7]
    • No hubo diferencias en la SG, la supervivencia sin enfermedad, la recidiva local ni la recidiva regional.[7][Grado de comprobación: 1iiA]
Los datos probatorios actuales indican que para el cáncer de pulmón la resección combinada con DCGLM no se relaciona con una mejoría de la supervivencia, en comparación con la resección combinada con muestreo ganglionar mediastínico sistemático en pacientes de CPCNP en estadios I, II o IIIA.[7][Grado de comprobación: 1iiA]
Limitaciones de los datos probatorios (cirugía):
Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional se ven limitadas por el número bajo de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

Terapia adyuvante

Muchos de los pacientes tratados mediante cirugía más tarde presentan metástasis regionales o a distancia.[8] Estos pacientes son aptos para participar en estudios clínicos en los que se evalúe el tratamiento posoperatorio con quimioterapia y radioterapia. En la actualidad, se considera que ni la quimioterapia ni la radioterapia mejoran el desenlace para los pacientes con CPCNP en estadio I sometidos a resección tumoral completa.
Radioterapia adyuvante
La utilidad de la radioterapia adyuvante o posoperatoria (RTPO) se evaluó y se encontró que no mejora el desenlace en pacientes con CPCNP en estadio I sometidos a resección tumoral completa.[9]
Datos probatorios (radioterapia adyuvante):
  1. En un metanálisis de los resultados de 10 ensayos controlados aleatorizados con 2232 personas, se notificaron los siguientes resultados:[9]
    • Un aumento relativo de 18 % del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron RTPO en comparación con cirugía sola (CRI, 1,18; P = 0,002). Esto equivale a una disminución absoluta de 6 % a los 2 años (IC 95 %, 2–9 %); la SG bajó de 58 a 52 %. En los análisis exploratorios de subgrupos se indicó que este efecto perjudicial fue más pronunciado para los pacientes con enfermedad en estadio I/II, N0–N1, mientras que para los pacientes con enfermedad en estadio III y N2 no hubo signos evidentes de un efecto adverso.
    • En los resultados de supervivencia sin recidiva local (CRI, 1,13; P = 0,02), supervivencia sin recidiva a distancia (CRI, 1,14; P = 0,02) y supervivencia sin recidiva general (CRI, 1,10; P = 0,06) también se observaron los efectos perjudiciales de la RTPO.[9][Grado de comprobación: 1iiA]
Se necesitan más análisis para determinar si es posible modificar esos desenlaces mediante perfeccionamientos técnicos, mejores definiciones de los volúmenes diana y limitaciones del volumen cardíaco en los campos de radiación.
Braquiterapia adyuvante
En pacientes con CPCNP en estadio I sometidos a resecciones sublobulares, se estudió la utilidad de la braquiterapia intraoperatoria (adyuvante) aplicada en la línea de sutura para mejorar el control local y no se encontró que mejorara los desenlaces.
Datos probatorios (braquiterapia adyuvante):
  1. En un ensayo de fase III en el que se asignó al azar a 222 pacientes a resección sublobular con braquiterapia dirigida a la línea de sutura o sin esta, se notificaron los siguientes resultados:[10]
Quimioterapia adyuvante
A partir de un metanálisis, no se recomienda la quimioterapia posoperatoria fuera del entorno de un ensayo clínico para pacientes de CPCNP en estadio l sometidos a resección tumoral completa.[11,12][Grado de comprobación: 1iiA]
Datos probatorios (quimioterapia adyuvante para CPCNP en estadio I):
  1. En un metanálisis, se recopilaron y combinaron datos individualizados de los desenlaces de pacientes de los 5 ensayos más numerosos (4584 pacientes), llevados a cabo después de 1995, acerca de la quimioterapia con derivados del platino en pacientes de CPCNP sometidos a resección tumoral completa.[13]
    1. Al cabo de una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI generalde muerte fue de 0,89 (IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,005), lo que equivale a un beneficio absoluto a 5 años de 5,4 % para la quimioterapia.
    2. El beneficio varió según el estadio (prueba de tendencia, P = 0,04; CRI para el estadio IA = 1,40; IC 95 %, 0,95–2,06; CRI para el estadio IB = 0,93; IC 95 %, 0,78–1,10; CRI para el estadio II = 0,83; IC 95 %, 0,73–0,95, y CRI para el estadio III = 0,83; IC 95 %, 0,72–0,94).
    3. El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba de interacción, P = 0,11) según los medicamentos relacionados, como vinorelbina (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91), etopósido o alcaloides de vinca (CRI, 0,92; 95 % IC, 0,80–1,07), u otros fármacos (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,84–1,13).
    4. El beneficio en apariencia más alto para la vinorelbina se debe interpretar con cautela porque las combinaciones de vinorelbina y cisplatino por lo general exigen la administración de una dosis más alta de cisplatino. El efecto de la quimioterapia fue más alto en los pacientes con mejor estado funcional.
    5. No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y ninguno de los siguientes factores:
      • Sexo.
      • Edad.
      • Características histológicas.
      • Tipo de cirugía.
      • Radioterapia planificada.
      • Dosis total de cisplatino planificada.
  2. En varios ensayos controlados aleatorizados y en metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia posoperatoria para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[13-19]
Aunque hay suficientes datos probatorios sobre la eficacia de la quimioterapia adyuvante en pacientes de CPCNP en estadio II o IIIA, resulta menos clara su utilidad para pacientes con enfermedad en estadio IB.
Datos probatorios (quimioterapia adyuvante para CPCNP en estadio IB):
  1. En el estudio del Cancer and Leukemia Group B (CALGB-9633 [NCT00002852]), se evaluaron los resultados en términos de SG para el carboplatino y el paclitaxel adyuvantes versus la observación en 344 pacientes de CPCNP en estadio IB sometidos a resección tumoral (es decir, CPCNP T2, N0 patológico). Al cabo de 4 a 8 semanas de la resección, los pacientes se asignaron al azar para someterse a quimioterapia posoperatoria u observación.[20]
    • La supervivencia no fue significativamente diferente (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,64–1,08; P = 0,12) en el momento de una mediana de seguimiento de 74 meses.
    • El efecto tóxico predominante fue la neutropenia de grado 3 a 4; no hubo muertes relacionadas con el tratamiento.
    • En un análisis exploratorio posterior, se observó una diferencia significativa para la supervivencia a favor de la quimioterapia posoperatoria en pacientes con tumores de 4 cm o más de diámetro (CRI, 0,69; IC, 0,48–0,99; P = 0,043).
Debido a la magnitud de las diferencias observadas en la supervivencia, es posible que el estudio CALGB-9633 no haya tenido suficiente potencia estadística como para detectar mejoras de supervivencia pequeñas, pero significativas desde el punto de vista clínico. Además, el uso de carboplatino versus una combinación con cisplatino quizás haya afectado los resultados. En este momento, no hay datos probatorios confiables sobre una mejora en la supervivencia de la quimioterapia posoperatoria para los pacientes con CPCNP en estadio IB.[20][Grado de comprobación: 1iiA]

Radioterapia

Los pacientes con tumores potencialmente resecables que tienen contraindicaciones médicas para someterse a cirugía o aquellos con enfermedad inoperable en estadio l y suficiente capacidad pulmonar de reserva quizás sean aptos para recibir radioterapia con intención curativa.
Radioterapia convencional
Es tradicional que la dosis de radioterapia primaria convencional oscile entre 60 a 70 Gy, se administre con un aparato de megavoltaje en fracciones convencionales (1,8–2,0 Gy por día) y se dirija al plano medio del volumen conocido del tumor.
Pronóstico:
En la serie retrospectiva más numerosa de radioterapia convencional, los pacientes con enfermedad inoperable tratados con radioterapia definitiva lograron tasas de supervivencia a 5 años de 10 a 30 %.[21-23] En varias series se demostró que los pacientes con tumores T1, N0 tenían mejores desenlaces; en este subgrupo, se encontraron tasas de supervivencia a 5 años de 30 a 60 %.[21,22,24] Sin embargo, el fracaso solo local se presenta en cerca de 50 % de los pacientes tratados con radioterapia convencional en dosis que oscilan de 60 a 65 Gy.[25,26]
Datos probatorios (radioterapia convencional):
  1. En un solo informe de pacientes mayores de 70 años con lesiones resecables de menos de 4 cm, pero con enfermedad inoperable por contraindicaciones médicas o que se rehusaron a someterse a la cirugía, se notificó lo siguiente:[24]
    • La supervivencia a 5 años después de la radioterapia con intención curativa fue comparable a la de un grupo de control histórico de pacientes de edad similar sometidos a cirugía con intención curativa.
  2. En una serie de casos pequeña en la que se usaron controles emparejados, se notificaron los siguientes resultados:[4]
    • La adición de braquiterapia endobronquial mejoró el control de la enfermedad local en comparación con la radioterapia de haz externo (RHE).[4][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
Hay un número importante de pacientes que no son aptos para la resección quirúrgica estándar debido a que tienen afecciones comórbidas que acarrean un riesgo perioperatorio alto inaceptable. Para estos pacientes se puede considerar la observación y la radioterapia.[27-29] En los estudios observacionales no aleatorizados en los que se compararon los resultados del tratamiento con resección, radioterapia y observación, se describieron tiempos de supervivencia más cortos y una mortalidad más alta para los pacientes tratados solo con observación.[27,30]
Las mejoras en las técnicas de radiación incluyen técnicas de planificación que tienen en cuenta el movimiento tumoral, técnicas de planificación más conformadas (por ejemplo, radioterapia conformada tridimensional y radioterapia de intensidad modulada), así como el uso de imágenes para guiar el tratamiento. Los abordajes modernos para la administración de RHE incluyen radioterapia hipofraccionada y radioterapia corporal estereotáctica (RCE). No obstante, no hay muchos datos confiables derivados de ensayos comparativos para determinar qué abordajes producen desenlaces superiores.[28,29]
Radioterapia hipofraccionada
La radioterapia hipofraccionada supone la administración de una dosis diaria un poco más alta de radioterapia (por ejemplo, 2,4–4,0 Gy) durante un período más breve en comparación con la radioterapia fraccionada convencional. En múltiples ensayos prospectivos de fase I/II, se demostró que la radioterapia hipofraccionada en dosis de 60 a 70 Gy administradas durante 3 a 4 semanas (2,4 a 4,0 Gy diarios) produjo una incidencia baja de efectos tóxicos moderados a graves, SG a 2 años de 50 a 60 %, y control tumoral local a 2 años de 80 a 90 %.[31-33][Grado de comprobación: 3iiiA]
Radioterapia corporal estereotáctica
La radioterapia corporal estereotáctica (RCE) supone la administración de radioterapia muy conformada y en dosis altas durante un ciclo muy hipofraccionado (por ejemplo, 1 a 5 tratamientos) durante 1 a 2 semanas. Por lo general, los regímenes utilizados incluyen 18 Gy × 3, 12 a 12,5 Gy × 4 y 10 a 12 Gy × 5; estos regímenes proporcionan una dosis biológicamente más eficaz que los regímenes tradicionales de radioterapia convencional.
En numerosos ensayos prospectivos de fase I/II, así como en series institucionales, se demostró que la RCE produce una incidencia baja de efectos tóxicos pulmonares (menos de 10 % de riesgo de neumonía sintomática por radiación), una SG a 2 años de 50 a 60 %, y un control tumoral a 2 años de 90 a 95 %.[34-40][Grado de comprobación: 3iiiA]
Datos probatorios (RCE):
  1. En ensayos tempranos de fase I/II conducidos en la Indiana University, se identificó que la dosis máxima tolerada de RCE de 3 fracciones fue de 18 Gy × 3 para tumores T1; este régimen produjo una SG a 2 años de 55 % y control tumoral local a 2 años de 95 %.
    • Se observó una incidencia alta inaceptable (8,6 %) de efectos tóxicos de grado 5 en pacientes con tumores de origen central (definidos como aquellos a 2 cm o menos del árbol traqueobronquial desde la tráquea hasta el nivel de los bronquios lobulares).[35]
  2. En un ensayo multicéntrico posterior (RTOG-0236 [NCT00087438]), se estudió el régimen de 18 Gy × 3 en 55 pacientes con tumores periféricos únicos T1 a T2 y se demostró una SG a 3 años de 56 % y control del tumor primario a 3 años de 98 %.
    • La incidencia de efectos tóxicos moderados a graves fue baja, se presentaron efectos tóxicos de grado 3 en 24 % de los pacientes, efectos tóxicos de grado 4 en 4 % de los pacientes y no se observaron efectos tóxicos de grado 5; la incidencia de neumonía por radiación de grado 3 fue de 4 %.[39]
  3. En la serie más numerosa notificada por el VU University Medical Center Amsterdam, se trató a 676 pacientes con tumores T1 a T2 con 3, 5 y 8 fracciones de RCE y un abordaje adaptado al riesgo (un régimen de fraccionamiento adaptado según la proximidad del tumor a los órganos vitales).
    • Luego de una mediana de seguimiento de 32,9 meses, la mediana de SG fue de 40,7 meses y el control tumoral local a los 2 años fue de 95 %.[40]
  4. Si bien la ubicación central es una contraindicación para la RCE de 3 fracciones de acuerdo con el estudio de fase II de Indiana, en una revisión sistemática posterior de informes publicados sobre 315 pacientes con 563 tumores de origen central, se demostró una incidencia mucho más baja de efectos tóxicos graves, entre estos, 1 a 5 % para el riesgo de efectos de grado 5 con los regímenes más prolongados de RCE (por ejemplo, 4 a 10 fracciones).[41] Está en curso un ensayo multicéntrico de fase I/II (RTOG-0813 [NCT00750269]) para identificar la dosis máxima tolerada de un régimen de RCE de 5 fracciones para tumores de origen central.
También se están haciendo ensayos aleatorizados de radioterapia convencional versus RCE (NCT01014130) y de radioterapia hipofraccionada versus RCE (LUSTRE [NCT01968941]) para determinar el régimen de radioterapia óptimo; sin embargo, ya se generalizó el uso de la radioterapia corporal estereotáctica para pacientes de CPCNP en estadio I con enfermedad inoperable por contraindicaciones médicas.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica son las siguientes:
  1. Participación en ensayos clínicos de quimioprevención posoperatoria (según se comprobó en el ensayo ECOG-5597 [NCT00008385] del Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]).
  2. Terapias endobronquiales, incluso terapia fotodinámica para pacientes muy seleccionados con tumores T1, N0, M0.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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  3. Warren WH, Faber LP: Segmentectomy versus lobectomy in patients with stage I pulmonary carcinoma. Five-year survival and patterns of intrathoracic recurrence. J Thorac Cardiovasc Surg 107 (4): 1087-93; discussion 1093-4, 1994. [PUBMED Abstract]
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